C型肝炎病毒复制的新型抑制剂相关申请
本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,251号、2010年3
月2日提交的第61/309,793号、2010年4月5日提交的第61/321,077号、
2010年5月17日提交的第61/345,222号、2010年5月17日提交的第
61/345,553号、2010年6月14日提交的第61/354,671号、2010年7月
2日提交的第61/361,328号、2010年9月14日提交的第61/382,872号
和2010年10月20日提交的第61/405,138号美国临时申请的权益；所有
上述申请均以其整体形式通过引用并入本文中。
发明背景
发明领域
本文所述的实施方案涉及化合物、其合成方法、组合物和用于所
述化合物的诸如治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的治疗用途的方法。
相关领域描述
C型肝炎病毒(HCV)感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新
的感染数量已经下降，但是慢性感染的负担仍然是大量的，据疾病控制
中心估计，美国存在三百九十万感染者(1.8%)。慢性肝病在美国成人死亡
诱因中排第十位，并且每年引起约25,000人死亡，或为全部死亡的约1%。
研究表明40%的慢性肝病与HCV有关，估计每年导致8,000-10,000人死
亡。HCV-相关的末期肝病是成年人中最常见的肝移植指征。
在过去的十年内，慢性C型肝病的抗病毒治疗已经快速发展，从治
疗效果中已看出有显著的改善。然而，即使使用聚乙二醇修饰的(pegylated)
IFN-α加三唑核苷进行联合治疗，也有40%至50%的患者治疗失败，即，
他们是无应答者或复发者。这些患者目前没有有效的治疗替换方案。特
别地，在肝活组织检查上患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于发展晚期
肝病并发症的巨大危险中，以及处于肝细胞癌的显著增加的危险中，其
中所述并发症包括腹水、黄疸、静脉曲张破裂出血、脑病变和渐进性肝
衰竭。
慢性HCV感染的高度流行对美国慢性肝病的未来负担具有重要的公
共健康影响。来自国家健康与营养调查(NHANES III)的数据表明，从20
世纪60年代末期到20世纪80年代早期，新的HCV感染发生比率大幅
增加，特别是在20至40岁的人群中。估计具有20年或更长的长期HCV
感染的人数从1990到2015会增加四倍以上，即从750,000增加至超过3
百万。感染30或40年的患者的比例增加量甚至将更大。由于HCV相关
的慢性肝病的危险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的患者的肝
硬化危险逐渐增加，因此这将导致在1965-1985年感染的患者中，肝硬化
相关的发病率和死亡率大幅度增加。
HCV是黄病毒科的被膜正链RNA病毒。认为单链HCV RNA基因
组长度为约9500个核苷酸，并且具有单一开放阅读框(ORF)，所述单一
开放阅读框编码具有约3000个氨基酸的单个大多聚蛋白。在感染的细胞
中，认为细胞和病毒蛋白酶在多个位点裂解这种多聚蛋白以产生病毒的
结构和非结构(NS)蛋白。对于HCV，认为两种病毒蛋白酶影响成熟非结
构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。认为
第一病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3连接处裂解。认为第二病毒蛋白
酶是包含在NS3的N-端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3蛋白酶”)。
认为NS3蛋白酶在相对于多聚蛋白的NS3位置下游的位点(即位于NS3
的C-端与多聚蛋白的C-端之间的位点)处介导所有的后续裂解事件。NS3
蛋白酶在NS3-NS4裂解位点表现出顺式活性，并且相反地，在余下的
NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点表现出反式活性。NS4A
蛋白被认为提供多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能促进NS3
和其他病毒复制酶成分的膜定位。显然地，NS3和NS4A之间的复合体
形成可能是NS3-介导的加工事件所必须的，并且提高了在NS3识别的所
有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶也可能表现出核苷酸三磷酸酶和
RNA解旋酶活性。认为NS5B是参与HCV RNA复制的RNA-依赖性RNA
聚合酶。另外，在病毒复制中抑制NS5A作用的化合物可能对治疗HCV
是有用的。
发明概述
某些实施方案包括具有通式I结构的化合物，或其药物可接受的
盐：
其中：
每一R1分别选自氢、R1aS(O2)–、R1aC(=O)–和R1aC(=S)–；
每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)-、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH2)n-、芳基(CH2)nO-、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O-、芳基
烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m-、(环烷基)烷基、
环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m-、杂环基烷氧基、杂环基
烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN-、RcRdN(CH2)n-、
(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)-、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，
所述芳基和杂芳基各自由：氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选
取代；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)–、芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–、杂环基C(=O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)–和(ReRfN)C(=O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、杂
环基烷基和杂环基烷基C(=O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任
选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–和芳基
磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–和杂环基
C(=O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、
芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)
烷基和(RxRyN)C(=O)-；
分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、烷基
OC(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、芳基、芳基烷基、环烷基和
杂环基；
分别选择每一C(R2a)2。其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷基，芳基(CH2)n–和杂芳基(CH2)n–，所述芳基和杂
芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者C(R2a)2
为
每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；
每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、
-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、-(CH2)nC(=O)OR5a和-(CH2)nC(=O)R6a，所述
杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取
代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2，条件是当X1
不存在时，Y1为C(R2)2；
X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2条件是当X2
不存在时，Y2为C(R2)2；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，或者任
意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
分别选择每一Z，其中Z选自O(氧)和CH2，或者Z不存在；
每一A分别选自CR3和N(氮)；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；
每一L1分别选自：
-C(=O)(CH2)mOC(=O)-、-C(CF3)2NR2c-、
每一X3分别选自NH、NC1-6烷基、O(氧)和S(硫)；
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基和被多至9个
卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2-6烯基
和C1-6烷基；
每一m分别为1或2；
每一n分别为0、1或2；
每一p分别为1、2、3或4；
每一q分别为1、2、3、4或5；
每一r分别为0、1、2、3或4；
B为稠合的任选取代的饱和或不饱和三元至七元碳环、稠合的任
选取代的饱和或不饱和三元至七元杂环，或稠合的任选取代的五元或
六元杂芳基环，每一B被一个或多个R4任选取代；以及
每一R4分别选自C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、
RaRbN–、(RaRbN)烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至9个卤素和多至5个
羟基任选取代的C1-6烷基，或者任意两个偕R4一起为氧代。
在通式I的一些实施方案中，每一R1分别选自氢和R1aC(=O)–以
及R1aC(=S)–；
每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH=CH)m–、芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环
烷基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基
(CH=CH)m-、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、
RcRdN-、(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)-、被多
至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至5个卤素任选取代的
C1-6烷基；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)-、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)-、芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-、杂环基C(=O)-、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)-和(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、杂
环基烷基和杂环基烷基C(=O)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团任
选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳基
磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基
C(=O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷
氧基和被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基；
每一R2a分别选自氢、C1-6烷基、芳基(CH2)n–和杂芳基(CH2)n–；
每一R3a分别选自氢和C1-6烷基；
每一R3b分别选自C1-6烷基、-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、
-(CH2)nC(=O)OR5a和-(CH2)nC(=O)R6a；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、C1-6烷
基和芳基(CH2)n–；
每一R5a分别选自C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
X1为C(R2)2，或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，条件是当X1不存
在时，Y1为C(R2)2；
X2为C(R2)2，或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，条件是当X2不存
在时，Y2为C(R2)2；
每一X3分别选自NH、O(氧)和S(硫)；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN-和被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基，或者任
意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
每一L1分别选自
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、-COOH、卤素、羟基、RaRbN-、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基和被多至5个
卤素任选取代的C1-6烷基；以及
每一R4分别选自C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、C1-6卤代烷基、羟基、
RaRbN–、(RaRbN)烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至5个卤素和多至5个
羟基任选取代的C1-6烷基，或者任意两个偕R4一起为氧代。
在通式I的一些实施方案中，选自：
其中，
每一X4分别选自CR4和N(氮)；以及
每一Y4分别选自C(R4)2、NR4、O(氧)和S(硫)。
在通式I的一些实施方案中，每一Z均不存在。
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
Ia的结构：
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
Ib的结构：
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
Ic的结构：
其中：
每一X4分别选自CH、CR4和N(氮)；以及
每一Y4分别选自CH2、CHR4、C(R4)2、NR4、O(氧)和S(硫)。
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
Id的结构：
其中：
每一X4分别选自CH、CR4和N(氮)；以及
每一Y4分别选自CH2、CHR4、C(R4)2、NR4、O(氧)以及S(硫)。
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
Ie的结构：
其中：
R6为被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有通式
If的结构：
其中：
R6为被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式I、通式Ia、通式Ib、通式Ic、通式Id、通式Ie或通式If
的一些实施方案中，每一R1为R1aC(=O)-。
在通式I、通式Ia、通式Ib、通式Ic、通式Id、通式Ie或通式
If的一些实施方案中，每一R1a为-CHR2aNHR3b。
在通式I、通式Ia、通式Ib、通式Ic、通式Id、通式Ie或通式
If的一些实施方案中，每一R2a为C1-6烷基；每一R3b为-C(=O)OR5；
以及每一R5为C1-6烷基。
在一些实施方案中，通式I化合物或其药物可接受的盐具有下列
结构：
在通式I的一些实施方案中，化合物不具有下列结构：
其他实施方案包括具有通式II结构的化合物，或其药物可接受的
盐：
其中：
每一R1分别选自氢和R1aC(=O)–以及R1aC(=S)–；
每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH=CH)m–、芳基烷基O–、芳基
烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m-、(环烷基)烷基、
环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基
烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、RcRdN(CH2)n–、
(RcRdN)(CH=CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)–、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，
所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取
代；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自独立地选自氢、烷氧基
C(=O)-、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)-、芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-、杂环基C(=O)-、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)-和(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、杂
环基烷基和杂环基烷基C(=O)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团任
选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–和芳基
磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–和杂环基
C(=O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、
芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)
烷基以及(RxRyN)C(=O)；
分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、烷基
OC(=O)–、烷基、烷基C(=O)–、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环基；
分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷基，芳基(CH2)n–和杂芳基(CH2)n–，所述芳基和杂
芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者C(R2a)2
为
每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；
每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、
-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、-(CH2)nC(=O)OR5a和-(CH2)nC(=O)R6a，所述
杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取
代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2，条件是当X1
不存在时，Y1为C(R2)2；
X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2和C(R2)2，条件是当X2
不存在时，Y2为C(R2)2；
每一X6分别选自N(氮)和CR8；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，或者任
意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2-6烯基
和C1-6烷基；
分别选择每一Z，其中Z选自O(氧)和CH2，或者Z不存在；
每一A分别选自CR3和N(氮)；
每一L1分别选自–C(=O)(CH2)mOC(=O)–、
-C(CF3)2NR2c-和
每一X3分别选自NH、NC1-6烷基、O(氧)和S(硫)；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；
每一m分别为1或2；
每一n分别为0、1或2；
每一p分别为1、2、3或4；
每一q分别为1、2、3、4或5；
每一r分别为0、1、2、3或4；
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基和被多至9个
卤素任选取代的C1-6烷基；以及
每一R8分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基，或者任意两个偕R8一起为氧代。
在通式II的一些实施方案中，每一R1a分别选自
–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基OC(=O)–、C1-6烷基
OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、芳基(CH=CH)m–、
芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷
基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基
(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷
基、RcRdN–、(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)–、
被多至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至5个卤素任选取代
的C1-6烷基；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自独立地选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、C1-6烷基磺酰基、杂环基烷基、
杂环基烷基C(=O)–、杂环基C(=O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基C(=O)–
和(ReRfN)C(=O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、杂环基烷基和
杂环基烷基C(=O)–的烷基部分各自被一个ReRfN-基团任选取代；并
且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳基磺酰基的芳
基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基C(=O)-的杂
环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选
自氰基、卤素、硝基、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基和被多
至5个卤素任选取代的C1-6烷基；
每一R2a分别选自氢、C1-6烷基、芳基(CH2)n-和杂芳基(CH2)n-；
每一R3a分别选自氢和C1-6烷基；
每一R3b分别选自C1-6烷基、-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、
-(CH2)nC(=O)OR5a和-(CH2)nC(=O)R6a；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、C1-6烷
基和芳基(CH2)n-；
每一R5a分别选自C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自C1-6烷基和芳基(CH2)n-；
X1为C(R2)2，或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，条件是当X1不存
在时，Y1为C(R2)2；
X2为C(R2)2，或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2和C(R2)2，条件是当X2不存
在时，Y2为C(R2)2；
每一X3分别选自NH、O(氧)和S(硫)；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–和被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基，或者任
意两个相邻的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
每一L1分别选自
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基和被多至5个
卤素任选取代的C1-6烷基；以及
每一R8分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、-COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基、或者任意两个偕R8一起为氧代。
在一些实施方案中，通式II化合物或其药物可接受的盐具有通式
IIa的结构：
在通式II或IIa的一些实施方案中，每一Z均不存在。
在一些实施方案中，通式II化合物或其药物可接受的盐具有通式IIb
的结构：
在通式II、IIa或IIb的一些实施方案中，每一R1为R1aC(=O)-。
在通式II、IIa或IIb的一些实施方案中，每一R1a为CHR2aNHR3b。
在通式II、IIa或IIb的一些实施方案中，每一R2a为C1-6烷基；
每一R3b为-C(=O)OR5；以及每一R5为C1-6烷基。
在一些实施方案中，通式II的化合物或其药物可接受的盐具有下
列结构：
在通式II的一些实施方案中，至少一个A为N(氮)或两个X6都
为N(氮)。
在通式II的一些实施方案中，化合物不选自：
其他实施方案包括具有通式III结构的化合物，或其药物可接受
的盐，
其中：
每一R1分别选自氢和R1aC(=O)-以及R1aC(=S)-；
每一R1a分别选自-C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)-、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH2)n-、芳基(CH2)nO-、芳基(CH=CH)m-、芳基烷基O-、芳基
烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m-、(环烷基)烷基、
环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m-、杂环基烷氧基、杂环基
烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN-、RcRdN(CH2)n-、
(RcRdN)(CH=CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)–、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，所述
芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选
取代的C1-6烷氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、烷基磺酰基、芳基烷基OC(=O)–、
芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–、芳基磺酰基、杂环基烷
基、杂环基烷基C(=O)–、杂环基C(=O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基
C(=O)–以及(ReRfN)C(=O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、杂环
基烷基和杂环基烷基C(=O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任选
取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–和芳基磺
酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–和杂环基
C(=O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基和被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、
芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)
烷基和(RxRyN)C(=O)-；
分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、C1-6烷基
OC(=O)-、烷基、烷基C(=O)-、芳基、芳基烷基、环烷基以及杂环基；
分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷基、芳基(CH2)n–以及杂芳基(CH2)n–，所述芳基和
杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的
C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者
C(R2a)2为
每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；
每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、
-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、-(CH2)nC(=O)OR5a以及-(CH2)nC(=O)R6a，所
述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取
代的C1-6烷基和芳基(CH2)n–；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n–；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n–；
X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X1不存在时，Y1为C(R2)2；
X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X2不存在时，Y2为C(R2)2；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2-6烯基
以及C1-6烷基；
分别选择每一Z，其中Z选自O(氧)和CH2，或者Z不存在；
每一A分别选自CR3和N(氮)；
每一L1分别选自-C(=O)(CH2)mOC(=O)-、
-C(CF3)2NR2c-以及
每一X3分别选自NH、NC1-6烷基、O(氧)以及S(硫)；
每一m分别为1或2；
每一n分别为0、1或2；
每一p分别为1、2、3或4；
每一q分别为1、2、3、4或5；
每一r分别为0、1、2、3或4；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、
–COOH、(RaRbN)C(=O)–、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至9
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式III的一些实施方案中，每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、
烷氧基烷基、C1-6烷基OC(=O)–、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基
C(=O)C1-6烷基、芳基、芳基(CH=CH)m–、芳基烷基O–、芳基烷基、
芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O
烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂
环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、(RcRdN)(CH=CH)m–、(RcRdN)烷基、
(RcRdN)C(=O)–、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基以及被多至5
个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)-、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、烷基磺酰基、芳基烷基OC(=O)-、
芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-、芳基磺酰基、杂环基烷
基、杂环基烷基C(=O)-、杂环基C(=O)-、(ReRfN)烷基、(ReRfN)烷基
C(=O)-以及(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、杂环
基烷基以及杂环基烷基C(=O)–的烷基部分各自被一个ReRfN–基团任
选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳基
磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基
C(=O)-的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷
氧基以及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基；
每一R2a分别选自氢、C1-6烷基、芳基(CH2)n-和杂芳基(CH2)n-；
每一R3a分别选自氢和C1-6烷基；
每一R3b分别选自C1-6烷基、-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、
-(CH2)nC(=O)OR5a和-(CH2)nC(=O)R6a；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、C1-6烷
基和芳基(CH2)n–；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n–；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基和芳基(CH2)n–；
X1为C(R2)2，或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X1不
存在时，Y1为C(R2)2；
X2为C(R2)2，或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X2不
存在时，Y2为C(R2)2；
每一X3分别选自NH、O(氧)以及S(硫)；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–以及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
每一L1分别选自
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至5
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，通式III化合物或其药物可接受的盐具有通
式IIIa的结构：
在通式III或IIIa的一些实施方案中，每一Z均不存在。
在一些实施方案中，通式III化合物或其药物可接受的盐具有通
式IIIb的结构：
在通式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，每一R1为R1aC(=O)-。
在通式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，每一R1a为
–CHR2aNHR3b。
在通式III、IIIa或IIIb的一些实施方案中，每一R2a为C1-6烷基；
每一R3b为-C(=O)OR5；以及每一R5为C1-6烷基。
在一些实施方案中，通式III化合物或其药物可接受的盐具有下
列结构：
其他实施方案包括具有通式IV结构的化合物，或其药物可接受
的盐：
其中：
每一R1分别选自氢和R1aC(=O)–和R1aC(=S)–；
每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH=CH)m–、芳基烷基O–、芳基
烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、
环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基
烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN-、RcRdN(CH2)n-、
(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)-、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基，以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，
所述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选
取代；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)-、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)-、芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-、杂环基C(=O)-、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)-以及(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、
杂环基烷基和杂环基烷基C(=O)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团
任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–和芳
基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–和杂环基
C(=O)–的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、
芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)
烷基以及(RxRyN)C(=O)-；
分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、C1-6烷基
OC(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、芳基、芳基烷基、环烷基以
及杂环基；
分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷基、芳基(CH2)n–以及杂芳基(CH2)n–，所述芳基和
杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的
C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者
C(R2a)2为
每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；
每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、
-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、-(CH2)nC(=O)OR5a以及-(CH2)nC(=O)R6a，所
述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取
代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X1不存在时，Y1为C(R2)2；
X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X2不存在时，Y2为C(R2)2；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2-6烯基
以及C1-6烷基；
分别选择每一Z，其中Z选自O(氧)和CH2，或者Z不存在；
每一A分别选自CR3和N(氮)；
每一L1分别选自-C(=O)(CH2)mOC(=O)-、
–C(CF3)2NR2c–以及
每一X3分别选自NH、NC1-6烷基、O(氧)以及S(硫)；
L2选自-C(=O)-、-(CH2CH2)-、-(CH2O)-、-(CH2S)-、-(CH=CH)-、
–(CH=N)–、–NH–、O(氧)、S(硫)以及–CH2–；
L3选自-(NR9)-、O(氧)、S(硫)以及-CH2-；
R9选自氢以及-C(=O)R9a；
R9a选自-NR9bR9c、-OR9d、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷氧
基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的芳基；
R9b选自氢、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的
芳基；
R9c选自被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的芳
基；
R9d选自被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的芳
基；
每一m分别为1或2；
每一n分别为0、1或2；
每一p分别为1、2、3或4；
每一q分别为1、2、3、4或5；
每一r分别为0、1、2、3或4；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、
–COOH、(RaRbN)C(=O)–、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至9
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式III的一些实施方案中，每一R1a分别选自
–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基OC(=O)–、C1-6烷基
OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、芳基(CH=CH)m–、
芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷
基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基
(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷
基、RcRdN-、(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)-、
被多至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基以及被多至5个卤素任选取代的
C1-6烷基；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)-、芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-、杂环基C(=O)-、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)-以及(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、
杂环基烷基和杂环基烷基C(=O)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团
任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳
基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基
C(=O)-的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷
氧基以及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基；
每一R2a分别选自氢、C1-6烷基、芳基(CH2)n–以及杂芳基(CH2)n–；
每一R3a分别选自氢以及C1-6烷基；
每一R3b分别选自C1-6烷基、-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、
-(CH2)nC(=O)OR5a以及-(CH2)nC(=O)R6a；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、C1-6烷
基以及芳基(CH2)n–；
每一R5a分别选自C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
X1为C(R2)2，或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X1不
存在时，Y1为C(R2)2；
X2为C(R2)2，或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X2不
存在时，Y2为C(R2)2；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–以及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
每一L1分别选自
R9a选自-NR9bR9c、-OR9d、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基
以及任选取代的芳基；
R9b选自氢、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的
芳基；
R9c选自被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的芳
基；
R9d选自被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基以及任选取代的芳
基；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)–、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、
–COOH、(RaRbN)C(=O)–、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至5
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式IV的一些实施方案中，每一Z均不存在。
在一些实施方案中，通式IV化合物或其药物可接受的盐具有下
列通式之一的结构，
在通式IV、IVa、IVb或IVc的一些实施方案中，每一R1为
R1aC(=O)-。
在通式IV、IVa、IVb或IVc的一些实施方案中，每一R1a为
-CHR2aNHR3b。
在通式IV、IVa、IVb或IVc的一些实施方案中，每一R2a为C1-6
烷基；每一R3b为-C(=O)OR5；并且每一R5为C1-6烷基。
在某些实施方案中，通式IV化合物或其药物可接受的盐具有下
列结构，
在通式IV的一些实施方案中，化合物不选自：
其他实施方案还包括具有通式V结构的化合物，或其药物可接受
的盐：
其中：
每一R1分别选自氢和R1aC(=O)–以及R1aC(=S)–；
每一R1a分别选自–C(R2a)2NR3aR3b、烷氧基烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、C1-6烷基OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、
芳基(CH2)n–、芳基(CH2)nO–、芳基(CH=CH)m–、芳基烷基O–、芳基
烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、
环烷基O烷基、杂环基、杂环基(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基
烷基、杂环基O烷基、羟基烷基、RcRdN–、RcRdN(CH2)n–、
(RcRdN)(CH=CH)m–、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)–、被多至9个卤素
任选取代的C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，所
述芳基和杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任
选取代的C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取
代；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)–、芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–、杂环基C(=O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)-以及(ReRfN)C(=O)-，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、
杂环基烷基和杂环基烷基C(=O)-的烷基部分各自被一个ReRfN-基团
任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳
基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基
C(=O)-的杂环基部分各自被多至三个取代基任选取代，所述取代基各
自独立地选自氰基、卤素、硝基、被多至9个卤素任选取代的C1-6烷
氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基；
分别选择每一ReRfN，其中Re和Rf各自分别选自氢、C1-6烷基、
芳基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环基、杂环基烷基、(RxRyN)
烷基以及(RxRyN)C(=O)-；
分别选择每一RxRyN，其中Rx和Ry各自分别选自氢、C1-6烷基
OC(=O)-、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)-、芳基、芳基烷基、环烷基以
及杂环基；
分别选择每一C(R2a)2，其中每一R2a分别选自氢、被多至9个卤
素任选取代的C1-6烷基、芳基(CH2)n–以及杂芳基(CH2)n–，所述芳基和
杂芳基各自被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的
C1-6烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代，或者
C(R2a)2为
每一R3a分别选自氢和任选取代的C1-6烷基；
每一R3b分别选自任选取代的C1-6烷基、杂芳基、
-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、-(CH2)nC(=O)OR5a以及-(CH2)nC(=O)R6a，所
述杂芳基被氰基、卤素、硝基、羟基、被多至9个卤素任选取代的C1-6
烷氧基以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基任选取代；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、任选取
代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n–；
每一R5a分别选自任选取代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n–；
每一R6a分别选自任选取代的C1-6烷基以及芳基(CH2)n–；
X1为(C(R2)2)q、或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X1不存在时，Y1为C(R2)2；
X2为(C(R2)2)q、或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2，条件是当
X2不存在时，Y2为C(R2)2；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN-以及被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
分别选择每一RaRbN，其中Ra和Rb各自分别选自氢、C2-6烯基
以及C1-6烷基；
每一A分别选自CR3和N(氮)；
每一L1分别选自
-C(=O)(CH2)mOC(=O)-、-C(CF3)2NR2c–以及
每一X3分别选自NH、NC1-6烷基、O(氧)以及S(硫)；
L4选自
L5选自以及-(CH=CH)–；
每一X5分别选自NH-、O(氧)、S(硫)以及-CH2-,
每一Y5分别选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2、NR2以及C(R2)2；
每一m分别为1或2；
每一n分别为0、1或2；
每一p分别为1、2、3或4；
每一q分别为1、2、3、4或5；
每一r分别为0、1、2、3或4；
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、-COOH、卤素、羟基、RaRbN-、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至9个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、
–COOH、(RaRbN)C(=O)–、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至9
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式III的一些实施方案中，每一R1a分别选自
–C(R2a)2NR3aR3b、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC(=O)–、C1-6烷基
OC(=O)C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)C1-6烷基、芳基、芳基(CH=CH)m–、
芳基烷基O–、芳基烷基、芳基O烷基、环烷基、(环烷
基)(CH=CH)m–、(环烷基)烷基、环烷基O烷基、杂环基、杂环基
(CH=CH)m–、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基O烷基、羟基烷
基、RcRdN–、(RcRdN)(CH=CH)m-、(RcRdN)烷基、(RcRdN)C(=O)–、
被多至5个卤素任选取代的C1-6烷氧基以及被多至5个卤素任选取代的
C1-6烷基；
分别选择每一RcRdN，其中Rc和Rd各自分别选自氢、烷氧基
C(=O)–、C1-6烷基、C1-6烷基C(=O)–、C1-6烷基磺酰基、芳基烷基
OC(=O)–、芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、芳基C(=O)–、芳基磺酰基、
杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)–、杂环基C(=O)–、(ReRfN)烷基、(ReRfN)
烷基C(=O)–以及(ReRfN)C(=O)–，其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)–、
杂环基烷基和杂环基烷基C(=O)–的烷基部分各自被一个ReRfN-基团
任选取代；并且其中芳基烷基、芳基烷基C(=O)-、芳基C(=O)-和芳
基磺酰基的芳基部分，以及杂环基烷基、杂环基烷基C(=O)-和杂环基
C(=O)-的杂环基部分被多至三个取代基任选取代，所述取代基各自独
立地选自氰基、卤素、硝基、被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基以
及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基；
每一R2a分别选自氢、C1-6烷基、芳基(CH2)n-以及杂芳基(CH2)n-；
每一R3a分别选自氢和C1-6烷基；
每一R3b分别选自C1-6烷基、-(CH2)nC(=O)NR4aR4b、
-(CH2)nC(=O)OR5a以及-(CH2)nC(=O)R6a；
分别选择每一R4aR4bN，其中R4a和R4b各自分别选自氢、C1-6烷
基以及芳基(CH2)n-；
每一R5a分别选自C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
每一R6a分别选自C1-6烷基以及芳基(CH2)n-；
X1为C(R2)2，或者X1不存在；
Y1选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X1不
存在时，Y1为C(R2)2；
X2为C(R2)2，或者X2不存在；
Y2选自O(氧)、S(硫)、S(O)、SO2以及C(R2)2，条件是当X2不
存在时，Y2为C(R2)2；
每一X3分别选自NH、O(氧)以及S(硫)；
分别选择每一R2，其中R2选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基、芳基、
卤素、羟基、RaRbN–以及被多至5个卤素任选取代的C1-6烷基，或者
任意两个邻近的R2和与它们连接的碳一起形成稠合的被多至两个C1-6
烷基任选取代的三元至六元碳环；
每一L1分别选自
L4选自
每一R3分别选自氢、C1-6烷氧基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基
OC(=O)–、芳基烷基OC(=O)–、–COOH、卤素、羟基、RaRbN–、(RaRbN)
烷基、(RaRbN)C(=O)-、被多至5个卤素和多至5个羟基任选取代的
C1-6烷基；以及
每一R7分别选自氢、C1-6烷基OC(=O)-、芳基烷基OC(=O)-、
-COOH、(RaRbN)C(=O)-、三烷基甲硅烷基烷基O烷基以及被多至5
个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式V的一些实施方案中，每一L1为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L4为
在通式V的一些实施方案中，L5为
在通式V的一些实施方案中，L5为
在通式V的一些实施方案中，L5为-(CH=CH)-。
在一些实施方案中，通式V化合物或其药物可接受的盐具有下列
通式之一的结构：
在一些实施方案中，通式V化合物或其药物可接受的盐具有通式
Vd的结构：
在一些实施方案中，通式V化合物或其药物可接受的盐具有通式
Vf的结构：
其中：
R6为被多至9个卤素任选取代的C1-6烷基。
在通式V、Va、Vb、Vc、Vd或Vf的一些实施方案中，每一R1
为R1aC(=O)-。
在通式V、Va、Vb、Vc、Vd或Vf的一些实施方案中，每一R1a
为-CHR2aNHR3b。
在通式V、Va、Vb、Vc、Vd或Vf的一些实施方案中，每一R2a
为C1-6烷基；每一R3b为-C(=O)OR5；以及每一R5为C1-6烷基。
在通式Vd的一些实施方案中，L4is
在通式Vd的一些实施方案中，每一L1为
在通式Vd的一些实施方案中，每一L1为
在通式Vd的一些实施方案中，一个L1为并且
另一L1为
在通式Vd的一些实施方案中，L5为
在一些实施方案中，通式V化合物或其药物可接受的盐具有下列
结构：
在通式V的一些实施方案中，L4不为
在通式V的一些实施方案中，化合物不选自：
一些实施方案提供了药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和
通式I、II、III、IV或V的化合物。
一些实施方案提供了治疗个体HCV感染的方法，所述方法包括向
个体给予有效量的通式I、II、III、IV或V的化合物或包含药物可接
受的赋形剂和通式I、II、III、IV或V的化合物的药物组合物。
一些实施方案提供了治疗个体HCV感染的方法，所述方法包括对
个体给予有效量的通式I、II、III、IV或V 的化合物或包含药物可接
受的赋形剂和通式I、II、III、IV或V 的化合物的药物组合物。在一
些实施方案中，所述方法还包括鉴别患有C型肝炎感染的个体。
一些实施方案提供了治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包括对
个体给予有效量的通式I、II、III、IV或V 的化合物或包含药物可接
受的赋形剂和通式I、II、III、IV或V 的化合物的药物组合物。在一
些实施方案中，所述方法还包括鉴别患有C型肝炎感染的个体。
一些实施方案提供了增加患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能
的方法，所述方法包括对个体给予有效量的通式I、II、III、IV或V
的化合物或包含药物可接受的赋形剂和通式I、II、III、IV或V 的化
合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法还包括鉴别患有C
型肝炎感染的个体。
优选实施方案详述
定义
如本文所用，常见有机缩写的定义如下：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
aq. 含水的
Bn 苄基
Bz 苯甲酰基
BOC或Boc 叔丁氧羰基
Bu 正丁基
cat. 催化的
Cbz 苄氧羰基
CDI 1,1’-羰基二咪唑
Cy(c-C6H11) 环己基
℃ 以摄氏度为单位的温度
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六
氟磷酸酯
HOBT N-羟基苯并三唑
iPr 异丙基
LCMS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
mCPBA 间氯过氧化苯甲酸
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MTBE 甲基叔丁基醚
NH4OAc 醋酸铵
PG 保护基团
Pd/C 活性碳钯
Ph 苯基
ppt 沉淀
RCM 闭环置换
rt 室温
sBuLi 仲丁基锂
TEA 三乙胺
TCDI 1,1'-硫代羰基二咪唑
Tert,t 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
μL 微升
术语“个人”、“宿主”、“个体”和“患者”可在本文中交换使用，并且是
指哺乳动物，其包括但不限于包括猴和人在内的灵长类动物。
如本文所用的术语“肝功能”是指肝的正常功能，其包括但不限于：
合成功能，所述合成功能包括但不限于蛋白质的合成、胆红素的合成、
胆固醇的合成和胆酸的合成，所述蛋白质例如血清蛋白(例如，白蛋白、
凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转
氨酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)；肝代谢功能，其包括但不限于碳
水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解
毒；血液动力学功能，其包括内脏和门静脉血液动力学；等。
如本文所用的术语“持续病毒反应”(SVR；也称为“持续反应”或“持久
反应”)是指对于血清HCV滴定量，个体对HCV感染所用的治疗方案的
反应。通常，“持续病毒反应”是指在治疗中断后至少约一个月、至少约
两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月
的时间内，在患者血清中没有发现可检测的HCV RNA(例如，每毫升血
清小于约500，小于约200，或小于约100个基因组拷贝)。
如本文所用的“治疗失败患者”通常是指没有对先前的HCV治疗产生
应答的HCV感染患者(称为“无应答者”)或者开始对先前的治疗应答，但
是没有维持治疗应答的HCV感染患者(称为“复发者”)。先前的治疗通常
能够包括用IFN-α单一治疗或IFN-α联合治疗进行的治疗，其中联合治
疗可以包括给予IFN-α和诸如三唑核苷的抗病毒剂。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”等是指获得期
望的药理和/或生理效果。所述效果可以对完全或部分预防疾病或其病症
为预防性的，和/或可以对部分或完全治愈疾病和/或疾病引起的负面影响
为治疗性的。如本文所用的“治疗”包含对哺乳动物特别是人的疾病的任
何治疗，并且包括：(a)预防疾病发生在可易于患有疾病但还未被诊断为
患有该疾病的个体中；(b)抑制疾病，即阻止其发展；以及(c)缓解疾病，
即导致疾病衰退。
如本文所用的术语“烷基”是指支链或非支链的完全饱和的无环脂肪
族烃基(即，由不含双键或三键的碳和氢组成)。在一些实施方案中，烷基
可以为取代的或未取代的。烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙
基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，在一些实施方案中，它们
中的每一个均可以为任选取代的。
如本文所用的术语“杂烷基”是指在碳骨架中包含一个或多个杂原子
的支链或非支链的完全饱和的无环脂肪族烃基(即，其中用杂原子取代一
个或多个碳原子的烷基)。在一些实施方案中，杂烷基可以为取代的或未
取代的。杂烷基包括但不限于醚、硫醚以及烷基-氨基-烷基。
如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过--O--键与母体分子共价连接的直
链或支链烷基。在一些实施方案中，烷氧基可以为取代的或未取代的。
烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧
基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的二至二十个碳
原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-
甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。在一些实施方案中，烯基可以为
取代的或未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指包含至少一个碳-碳叁键的二至二十个碳
原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-
丁炔基等。在一些实施方案中，炔基可以为取代的或未取代的。
本文所用的术语“芳基”是指具有单环或多个稠合环的同素环芳香族
基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基
等。在一些实施方案中，芳基可以为取代的或未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指具有三至二十个碳原子的饱和脂肪族
环体系基团，其包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。在
一些实施方案中，环烷基可以为取代的或未取代的。
本文所用的术语“环烯基”是指具有三至二十个碳原子的脂肪族环体
系基团，其在环中具有至少一个碳-碳双键。环烯基的实例包括但不限于
环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。在一些实施方案中，环
烯基可以为取代的或未取代的。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”是指具有至少一个
非芳香族环的环状环体系基团，其中一个或多个环原子不是碳，即杂原
子。单环的“杂环”或“杂环基”部分是非芳香族的。双环的“杂环”或“杂环
基”部分包括一个非芳香族环，其中至少一个杂原子存在于非芳香族环
中。杂环基团的实例包括但不限于吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、
吡咯烷基、噁唑基、吡喃基、吡咯基、异吲哚等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有单环或多个稠合环的芳香族环体
系基团，其中一个或多个环原子不是碳，即杂原子。在稠合环体系中，
一个或多个杂原子可以仅存在于一个环中。杂芳基的实例包括但不限于
苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、
吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基等。
本文所用的术语“杂原子”是指例如，氧、硫和氮。
本文所用的术语“芳基烷基”是指与烷基连接的一个或多个芳基。芳
基烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
本文所用的术语“环烷基烷基”是指与烷基连接的一个或多个环烷
基。环烷基烷基的实例包括但不限于环己基甲基、环己基乙基、环戊基
甲基、环戊基乙基等。在一些实施方案中，环烷基烷基可以为取代的或
未取代的。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指与烷基连接的一个或多个杂芳
基。杂芳基烷基的实例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基
乙基等。在一些实施方案中，杂芳基烷基可以为取代的或未取代的，并
且能够在杂芳基或烷基部分上取代或在两部分上均取代。
本文所用的术语“杂环基烷基”是指与烷基连接的一个或多个杂环
基。杂环基烷基的实例包括但不限于吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基
丙基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基丙基等。在一些实施方案中，杂环基
烷基可以为取代的或未取代的，并且能够在杂环基或烷基部分上取代或
在两部分上均取代。
本文所用的术语“芳氧基”是指通过--O--键与母体分子共价连接的芳
基。
本文所用的术语“烷硫基”是指通过--S--键与母体分子共价连接的直
链或支链烷基。烷硫基的实例包括但不限于硫化甲烷(methanesulfide)、硫
化乙烷、硫化丙烷、硫化异丙烷、硫化丁烷、硫化正丁烷、硫化仲丁烷、
硫化叔丁烷等。
本文所用的术语“芳硫基”是指通过--S--键与母体分子共价连接的芳
基。
本文所用的术语“烷基氨基”是指具有与其连接的一个或多个烷基的
氮基团。因此，单烷基氨基是指具有与其连接的一个烷基的氮基团，并
且二烷基氨基是指具有与其连接的两个烷基的氮基团。
本文所用的术语“氰基氨基”是指具有与其连接的腈基的氮基团。
本文所用的术语“氨基甲酰基”是指RNHC(O)O--。
本文所用的术语“酮基”和“羰基”是指C=O。
本文所用的术语“羧基”是指-COOH。
本文所用的术语“氨磺酰基”是指-SO2NH2。
本文所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文所用的术语“亚磺酰基”是指-SO-。
本文所用的术语“硫代羰基”是指C=S。
本文所用的术语“硫代羧基”是指CSOH。
本文所用的术语“磺胺”是指-SO2NR’2，其中每一R’独立地选自
(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6烷基任选取代的
芳基。
本文所用的术语“酯”是指-COOR’，其中R’选自C1-C6烷基、C3-C7
环烷基、芳基烷基和被C1-C6烷基任选取代的芳基。
本文所用的术语“C-酰胺”是指-C(=O)NR’2，其中每一R’独立地选
自H(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6烷基任选
取代的芳基。
本文所用的术语“N-酰胺”是指–NR’C(=O)R’，其中每一R’独立地选
自H(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6烷基任选
取代的芳基。
本文所用的术语“N-氨基甲酸酯”是指–NR’C(=O)OR’，其中每一R’
独立地选自H(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6
烷基任选取代的芳基。
本文所用的术语“O-氨基甲酸酯”是指–OC(=O)NR’2，其中每一R’
独立地选自H(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6
烷基任选取代的芳基。
本文所用的术语“脲”是指–NR’C(=O)NR’2，其中每一R’独立地选自
H(氢)、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基烷基和被C1-C6烷基任选取代
的芳基。
如本文所用，基团是指具有一个或多个未配对电子的物质，以使得
含该基团的物质能与一种或多种其他物质共价连接。因此，在这种情况
下，基团不一定是自由基。另外，基团表示较大分子的具体部分。术语“基
团(radical)”能够与术语“部分”或“基团(group)”交换使用。
如本文所用，取代基来自未取代的母体结构，其中一个或多个氢原
子已经与另一原子或基团发生交换。当被取代时，一个或多个取代基为
各自独立地选自下列基团的一个或多个基团：C1-C6烷基、C1-C6烯基、
C1-C6炔基、C3-C7环烷基(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、卤代烷基、CN、
-SO2-烷基、-CF3和-OCF3任选取代)、偕连接的环烷基、C1-C6杂烷基、
C3-C10杂环烷基(例如四氢呋喃基)(被卤素、烷基、烷氧基、羧基、CN、
-SO2-烷基、-CF3和-OCF3任选取代)、芳基(被卤素、烷基、被C1-C6烷基
任选取代的芳基、芳基烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和
-OCF3任选取代)、芳基烷基(被卤素、烷基、烷氧基、芳基、羧基、
CN、-SO2-烷基、-CF3以及-OCF3任选取代)、杂芳基(被卤素、烷基、
烷氧基、芳基、芳烷基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3任选取代)、
卤素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、-CF3、C1-C6烷氧基、芳氧基、
巯基(sulfhydryl)(巯基(mercapto))、卤代(C1-C6)烷基、C1-C6烷硫基、芳
硫基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)
烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、氨基甲酰基、酮基(氧
基)、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰
基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基、磺胺、酯、C-酰胺、N-酰胺、N-
氨基甲酸酯、O-氨基甲酸酯、脲、及其组合。能形成上述取代基的保护
性衍生物的保护基团是本领域技术人员已知的，并且能够在参考文献中
找到，例如Greene和Wuts Protective Groups in Organic Synthesis (有机合
成中的保护基团);John Wiley and Sons：New York,1999。无论在何处将
取代基描述为“任选取代的”，该取代基能够被上述取代基取代。
不对称碳原子可以存在于所述化合物中。意图将所有这样的异构体，
包括非对映异构体和对映异构体及其混合物，包括在所描述的化合物的
范围内。在某些情况下，化合物能够以互变异构体的形式存在。意图将
所有的互变异构体都包括在该范围内。同样地，当化合物包含烯基或亚
烯基时，存在该化合物的顺式-和反式-异构体形式的可能性。考虑顺式和
反式异构体二者以及顺式和反式异构体混合物。因此，除非本文另外明
确指出，本文提及化合物时包括所有上述异构体形式。
在实施方案中包括多种形式，其包括多晶型物、溶剂化物、水合物、
构象异构体、盐和前药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但结构不同
的组合物。溶剂化物为由溶剂化形成的组合物(溶剂分子与溶质的分子或
离子的组合)。水合物为由加入水而形成的化合物。构象异构体是构象的
异构体的结构。构象异构现象是具有相同结构式但围绕旋转键具有不同
原子构象(构象异构体)的分子的现象。能够通过本领域技术人员已知的方
法制备化合物的盐。例如，能够通过使适当的碱或酸与化学计算当量的
化合物反应来制备化合物的盐。前药为在表现其药理学作用前经过生物
转变(化学转化)的化合物。例如，前药能够由此被视为包含以暂态方式使
用的特定保护基团以改变或消除母体分子中的不期望性质的药物。因此，
除非本文另外明确指出，提及化合物时包括所有上述形式。
如本文所用的术语“药物可接受的盐”，并且特别是涉及由本文公
开的方法制备和合成的包括通式I、II、III、IV或V化合物在内的化
合物的药物可接受的盐时，是指化合物的任意药物可接受的盐，并且
优选是指化合物的酸加成盐。对于包含碱性氮的通过本实施方案的方
法而合成的化合物，药物可接受的盐的优选实例是药物可接受的无机
或有机酸的酸加成盐，所述酸包括但不限于氢卤酸、硫酸、磷酸、脂
肪族或芳香族羧酸或磺酸。作为酸加成盐的组分，药物可接受的无机
或有机酸的实例包括但不限于氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、
琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、
对甲苯磺酸或萘磺酸。对于包含酸性官能团的通过本实施方案的方法
而合成的化合物，药物可接受的盐的优选实例包括但不限于碱金属盐
(钠或钾)、碱土金属盐(钙或镁)、或源自氨或药物可接受的有机胺的铵
盐，例如C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺或三-(羟基甲基)-
氨基甲烷。
同位素可以存在于所述化合物中。化合物结构中表示的每一化学元
素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可
以明确公开在化合物中或被理解为存在于化合物中。在氢原子可以存在
的化合物的任何位置处，氢原子能够为氢的任意同位素，其包括但不限
于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非本文另外明确指出，提及化合物时包
括所有潜在的同位素形式。
无论在何处将取代基描述为双自由基(即具有两个与分子剩余部分连
接的点)，除非另外声明，应当理解为能够以任何方向构型连接该取代基。
因此，例如，描述为-AE-或的取代基包括被定向的取代基，
以使在分子最左面的连接点处连接A，以及在分子最右面的连接点处连
接A。
应当理解，根据上下文，某些基团命名惯例能够包括单自由基或双
自由基。例如，如果取代基需要与分子剩余部分的两个连接点，则应当
理解该取代基为双自由基。确认为需要两个连接点的烷基的取代基包括
双自由基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等；描述为需要两
个连接点的烷氧基的取代基包括双自由基，例如-OCH2-、-OCH2CH2-、
-OCH2CH(CH3)CH2-等；并且描述为需要两个连接点的芳基C(=O)-的取代
基包括双自由基，例如等。
如果提供了值的范围，应当理解上限和下限以及该范围的上限和下
限之间的每个中间值都包括在实施方案内。
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义与实施方案
所属领域的技术人员通常理解的含义相同。虽然与本文描述的那些相似
或相当的任意方法和材料也能够在实施方案的实践或试验中使用，但现
在描述优选方法和材料。以引用的方式将本文提到的所有出版物并入本
文以公开和描述与引用出版物相关的方法和/或材料。
必须注意除非本文另外明确指出，如本文和所附权利要求所用的单
数形式“a(一个)”、“and(和)”和“the(一个)”包括复数指代物。因此，例如，
提及“一个方法”时包括多个这样的方法，并且提及“一个剂量”时包括本领
域技术人员已知的一个或多个剂量及其等价物等。
化合物
本实施方案提供了上述通式I、II、III、IV或V的化合物，以及包
含任意通式I、II、III、IV或V化合物的药物组合物和制剂。如下文所
讨论的，题述化合物对治疗HCV感染和其他病症是有用的。
在许多实施方案中，题述化合物抑制HCV病毒复制。例如，与没有
该化合物情况下的HCV病毒复制相比，题述化合物以至少约10%、至少
约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约40%、至少约
50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%或更多的比
来抑制HCV病毒复制。使用包括体外病毒复制检验在内的本领域已知的
方法能够确定题述化合物是否抑制HCV病毒复制。
组合物
本发明还提供了组合物，其包括药物组合物，所述药物组合物包含
通式I、II、III、IV或V的化合物。
题述药物组合物包含：题述化合物；和药物可接受的赋形剂。各种
药物可接受的赋形剂是本领域已知的并且不需要在本文中详细讨论。药
物可接受的赋形剂已经详细记载于大量出版物中，其包括例如，A.
Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷氏：
药物科学与实践)”第20版,Lippincott,Williams,& Wilkins；
Pharmaceutical Do sage Forms and Drug Delivery Systems (药物剂型和药物
递送系统)(1999)H.C.Ansel等人编辑,第7版,Lippincott,Williams,&
Wilkins；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册)
(2000)A.H.Kibbe等人编辑,第3版Amer.Pharmaceutical Assoc。
药物可接受的赋形剂，例如介质、佐剂、载体或稀释剂是本领域已
知的。此外，药物可接受的助剂物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调
整剂、稳定剂、润湿剂等是本领域已知的。
在一些实施方案中，在含水缓冲剂中配制本文所述的化合物。适当
的含水缓冲剂包括但不限于浓度在约5mM至约100mM间变化的醋酸
盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，含水缓
冲剂包括提供等渗溶液的试剂。这样的试剂包括但不限于氯化钠；以及
糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方案中，含水缓冲剂还
包括非离子型表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。任选地，制剂可以
还包括防腐剂。适当的防腐剂包括但不限于苄醇、苯酚、氯丁醇、杀藻
胺等。在许多情况下，在约4°C下储存制剂。也可以将制剂冻干，在这
种情况下，它们通常包括冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽
糖、甘露醇等。能够在延长的时间内，甚至在环境温度下储存冻干的制
剂。
因此，能够以多种方式实现药剂的给予，包括口服、口腔、直肠、
肠胃外、腹膜内、皮内、皮下、肌内、经皮、气管内等给药。在一些实
施方案中，通过团注，例如皮下团注、肌内团注等给药。
能够口服、肠胃外或通过植入的储库给予实施方案的药物组合物。
口服给药或通过注射给药是优选的。
使用标准方法和装置实现实施方案的药物组合物的皮下给药，所述
装置例如针和注射器、皮下注射口递送系统等。参见例如，第3,547,119、
4,755,173、4,531,937、4,311,137和6,017,328号美国专利。用于通过所述
口向患者给予实施方案的药物组合物的皮下注射口和装置的组合在本文
中称为“皮下注射口递送系统”。在许多实施方案中，通过用针和注射器
进行大剂量递送(bolus delivery)来实现皮下给药。
在药物剂型中，可以其药物可接受的盐的形式给予本文所述化合物，
或者也可以单独使用它们或以与其他药物活性化合物适当结合以及组合
的方式使用它们。下列方法和赋形剂仅是示例性的而绝非限制性的。
对于口服制剂，可以单独使用本文所述化合物，或以与适当的添加
剂的组合形式来制备片剂、粉末剂、颗粒剂或胶囊剂，从而使用本文所
述化合物，例如与常规添加剂组合，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马
铃薯淀粉；与粘合剂组合，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树
胶、玉米淀粉或明胶；与崩解剂组合，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧
甲基纤维素钠；与润滑剂组合，例如滑石或硬脂酸镁；并且如果期望，
与稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和增味剂组合。
能够通过将本文所述化合物溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂
中，从而将本文所述化合物配制成用于注射的制剂，所述非水性溶剂例
如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇；
并且如果期望，与常规添加剂一起配制，例如增溶剂、等张剂、悬浮剂、
乳化剂、稳定剂和防腐剂。
此外，能够通过与多种基体混合将本文所述的化合物制成栓剂，所
述基体例如乳化基体或水溶性基体。能够通过栓剂直肠给予实施方案的
化合物。栓剂能够包括介质，例如可可油、碳蜡(carbowax)和聚乙二醇，
其在体温下熔化，而在室温下固化。
可以提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如糖浆剂、酏剂和悬
浮剂，其中每一剂量单位，例如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂包含预定
量的含一种或多种本文所述化合物的组合物。类似地，注射或静脉内给
药的单位剂型可以包括组合物中的本文所述化合物，其形式为无菌水、
生理盐水或其他药物可接受的载体的溶液。
如本文所用的术语“单位剂型”是指适于作为人和动物个体的单位剂
量的物理离散单位，每一单位包含预定量的实施方案的化合物，其量为
足以与药物可接受的稀释剂、载体或介质结合产生期望效果的计算量。
实施方案的新的单位剂型的说明依赖于所用的具体化合物和要实现的效
果以及与宿主中每一化合物相关的药效学。
药物可接受的赋形剂，例如介质、佐剂、载体或稀释剂是本领域已
知的。此外，药物可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调
整剂、稳定剂、润湿剂等是本领域已知的。
治疗肝炎病毒感染
本文所述的方法和组合物通常可用于治疗HCV感染。
优选的实施方案提供了治疗个体的C型肝炎病毒感染的方法，所述
方法包括给予个体有效量的包含题述化合物的组合物。
优选的实施方案提供了治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包括
给予个体有效量的包含题述化合物的组合物。
优选的实施方案提供了增加患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能
的方法，所述方法包括给予个体有效量的包含题述化合物的组合物。
能够通过病毒载量减少、血清转化时间减少(患者血清中不可检测到
的病毒)、持续的病毒对治疗应答的速率增加、临床结果中发病率或死亡
率降低，或疾病应答的其他指征来确定题述方法对治疗HCV感染是否有
效。
通常，通式I、II、III、IV或V化合物以及任选的一种或多种另外
的抗病毒剂的有效量是有效降低病毒载量或实现持续的病毒对治疗的应
答的量。
能够通过检测病毒载量，或通过检测与HCV感染相关的参数来确定
题述方法对治疗HCV感染是否有效，所述与HCV感染相关的参数包括，
但不限于肝纤维化、血清转氨酶水平升高以及肝中坏死性炎症活性。下
面详细讨论肝纤维化的指征。
在一些实施方案中，所述方法涉及给予任选与有效量的一种或多种
其他抗病毒剂组合的有效量的通式I、II、III、IV或V化合物。在一些
实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的
抗病毒剂的有效量是有效地将病毒滴定度降低至不可检测水平的量，例
如降低至约1000至约5000、降低至约500至约1000，或降低至约100
至约500基因组拷贝数/mL血清。在一些实施方案中，通式I、II、III、
IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地将病
毒载量降低至低于100基因组拷贝数/mL血清的量。
在一些实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或
多种另外的抗病毒剂的有效量是在个体血清中有效地实现病毒滴定度的
1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log降低的
量。
在许多实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或
多种另外的抗病毒剂的有效量是有效地实现持续病毒应答的量，例如在
治疗中断后的至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四
个月、至少约五个月或至少约六个月内，在患者血清中发现不可检测的
或基本不可检测的HCV RNA(例如，小于约500、小于约400、小于约200，
或小于约100基因组拷贝数每毫升血清)。
如上所述，能够通过检测诸如肝纤维化的与HCV感染相关的参数来
确定题述方法对治疗HCV感染是否有效。下面详细讨论确定肝纤维化程
度的方法。在一些实施方案中，肝纤维化的血清标记物水平标示肝纤维
化程度。
作为一个非限制性实例，使用标准检验来测量血清丙氨酸转氨酶
(ALT)水平。通常，小于约45个国际单位的ALT水平被认为是正常的。
在一些实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种
另外的抗病毒剂的有效量是有效地将ALT水平降低至小于约45IU/mL
血清的量。
通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂
的治疗有效量是与未治疗个体中标记物水平相比，或与安慰剂治疗个体
相比，有效地将肝纤维化标记物的血清水平降低了至少约10%、至少约
20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、
至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至
少约75%或至少约80%或更多的量。测量血清标记物的方法包括使用给
定血清标记物的特异性抗体的基于免疫学的方法，例如，酶联免疫吸附
测定(ELISA)、放射性免疫测定等。
在许多实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和另外的抗病
毒剂的有效量是协同量。如本文所用的通式I、II、III、IV或V化合物
和另外的抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”是指在HCV感染的治疗或预
防性治疗中，与能够从仅为(i)当以与单一治疗相同的剂量给予时，通式
I、II、III、IV或V化合物的治疗或预防益处和(ii)当以与单一治疗相同
的剂量给予时，另外的抗病毒剂的治疗或预防益处的相加性组合中预测
或期望的治疗结果的增加改进相比更有效的组合剂量。
在一些实施方案中，当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的通式
I、II、III、IV或V化合物和选定量的另外的抗病毒剂是有效的，但是
当在疾病的单一治疗中使用时该选定量的通式I、II、III、IV或V化合
物和/或该选定量的另外的抗病毒剂是有效性较差的。因此，实施方案包
括(1)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的另外的抗病毒
剂增加选定量的通式I、II、III、IV或V化合物的治疗益处，其中当在
疾病的单一治疗中使用时，该选定量的另外的抗病毒剂提供较少的治疗
益处；(2)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，选定量的通式I、II、
III、IV或V化合物增加选定量的另外的抗病毒剂的治疗益处，其中当在
疾病的单一治疗中使用时，该选定量的通式I、II、III、IV或V化合物
提供较少的治疗益处；以及(3)方案，其中当在疾病的联合治疗中使用时，
选定量的通式I、II、III、IV或V化合物和选定量的另外的抗病毒剂提
供了治疗益处，其中当在疾病的单一治疗中使用时，每一选定量的通式
I、II、III、IV或V化合物和另外的抗病毒剂分别提供较少的治疗益处。
如本文所用的“协同有效量”的通式I、II、III、IV或V化合物和另外的
抗病毒剂及其语法等价物应被理解为包括由上述(1)-(3)任意涵盖的任意
方案。
纤维化
实施方案提供了治疗肝纤维化的方法(包括由HCV感染导致的或与
HCV感染相关的肝纤维化形式)，其通常涉及给予治疗量的通式I、II、
III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂。下面讨论具有或
不具有一种或多种另外的抗病毒剂的有效量的通式I、II、III、IV或V
化合物以及剂量方案。
通过任意许多已被接受的检测肝纤维化和肝功能的技术确定用通
式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂进行
治疗对减少肝纤维化是否有效。通过分析肝活组织检查样本确定肝纤
维化减少。肝活组织检查样本的分析包括两个主要要素的评价：通过
作为严重性和发展中的疾病活性的检测的“级”而评价的坏死性炎症，
以及由长期疾病进展反应的“期”而评价的纤维化和薄壁组织或血管重
塑的损害。参见，例如Brunt (2000)Hepatol.31:241-246；和METAVIR
(1994)Hepatology 20:15-20。基于肝活组织检查的分析来指定分数。存
在许多标准化评分系统，其提供纤维化程度和严重性的定量评价。这
些包括METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。
METAVIR评分系统基于肝活组织检查的多个特征的分析，所述特征
包括纤维化(门静脉纤维化、小叶中心纤维化(centrilobular fibrosis)和肝硬
化)；坏死(碎片状坏死和小叶坏死、嗜酸收缩(acidophilic retraction)和气球
样变性)；炎症(汇管区炎症、门静脉淋巴聚集和门静脉炎症的分布)；胆
管改变；以及Knodell指数(门静脉周坏死、小叶坏死、门静脉炎症、纤
维化和总的疾病活性的分数)。METAVIR系统中每个阶段的定义如下：
分数：0，没有纤维化；分数：1，门管区星形扩大但没有形成隔膜；分
数：2，门管区扩大且极少隔膜形成；分数：3，许多隔膜但没有肝硬化；
以及分数：4，肝硬化。
也称为肝炎活性指数的Knodell的评分系统根据四类组织学特征的
分数将样本分类：I.门静脉周和/或桥接坏死；II.小叶内退化和灶性坏死；
III.门静脉炎症；以及IV.纤维化。在Knodell分期系统中，分数如下：
分数：0，没有纤维化；分数：1，轻度纤维化(纤维性门管区扩张)；分数：
2，中度纤维化；分数：3，重度纤维化(桥接纤维化)；以及分数：4，肝
硬化。分数越高，肝组织损坏越严重。Knodell(1981)Hepatol.1:431。
在Scheuer评分系统中，分数如下：分数：0，没有纤维化；分数：1，
扩大的、纤维化的门管区；分数：2，门静脉周或门静脉-门静脉隔膜，但
有完整结构；分数：3，具有结构扭曲的纤维化，但没有明显肝硬化；分
数：4，很可能的或确定的肝硬化。Scheuer (1991)J.Hepatol.13:372。
Ishak评分系统描述在Ishak(1995)J.Hepatol.22:696-699中。0期，
没有纤维化；1期，一些门管区的纤维化膨胀，有或没有短纤维化隔膜；
2期，大多数门管区的纤维化膨胀，有或没有短纤维化隔膜；3期，大多
数门管区的纤维化膨胀，偶尔有门静脉至门静脉(portal to portal)(P-P)桥
接；4期，具有明显桥接(P-P)以及门静脉-中心(P-C)的门管区的纤维化膨
胀；5期，偶尔有结节(不完全肝硬化)的明显桥接(P-P和/或P-C)；6期，
很可能的或确定的肝硬化。
也能够通过使用Child-Pugh评分系统检测和评价抗纤维化治疗的益
处，所述系统包括基于血清胆红素水平、血清白蛋白水平、凝血酶原时
间的异常、腹水的存在和严重性以及脑病的存在和严重性的多要素分数
系统。基于这些参数的异常的存在和严重性，可以将患者置于逐渐增加
严重性的临床疾病的三类：A、B或C中的一种。
在一些实施方案中，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或
多种另外的抗病毒剂的治疗有效量是基于治疗前和治疗后的肝活组织检
查，影响纤维化阶段中一个或多个单位变化的量。在具体的实施方案中，
治疗有效量的通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的
抗病毒剂将肝纤维化降低METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak
评分系统中的至少一个单位。
肝功能的二级或间接指标也能够用于评价用通式I、II、III、IV或
V化合物进行治疗的效力。还能测量基于肝纤维化的胶原蛋白和/或血清
标记物的特异性染色的肝纤维化定量程度的形态计算机化的半自动评
价，以作为所述治疗方法效力的指标。肝功能的二级指标包括但不限于
血清转氨酶水平、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门静脉压力、
白蛋白水平和Child-Pugh分数评价。
通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂
的有效量是与未治疗个体的肝功能指标相比，或与安慰剂治疗的个体相
比，有效地将肝功能指标增加了至少约10%、至少约20%、至少约25%、
至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至
少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%或至少
约80%或更多的量。本领域技术人员能够使用标准检验方法容易地测量
这样的肝功能指标，许多所述方法为可商购的，并且在临床应用中常规
使用。
也能够测量检测肝纤维化的血清标记物，以作为所述治疗方法效力
的指征。肝纤维化的血清标记物包括但不限于透明质酸盐、N-端原骨胶
原III肽、IV型胶原蛋白的7S域、C-端原骨胶原I肽和层粘连蛋白。肝
纤维化的另外的生物化学标记物包括α-2-巨球蛋白、触珠蛋白、γ球蛋白、
阿朴脂蛋白A和γ谷氨酰转肽酶。
通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂
的治疗有效量是与未治疗个体中标记物的水平相比，或与安慰剂治疗的
个体相比，有效地将肝纤维化标记物的血清水平降低了至少约10%、至
少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少
约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约
70%、至少约75%或至少约80%或更多的量。本领域技术人员能够使用
标准检验方法容易地检测肝纤维化的这类血清标记物，许多所述方法为
可商购的，并且在临床应用中常规使用。检测血清标记物的方法包括使
用给定血清标记物特异性抗体的免疫学方法，例如酶联免疫吸附测定
(ELISA)、放射性免疫测定等。
如本文所用的“与肝硬化相关的并发症”是指为失代偿性肝病后果
的病症，即或者发生在肝纤维化发展之后并作为肝纤维化发展的结果，
其包括但不限于腹水发展、静脉曲张出血、门静脉高压、黄疸、渐进
性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和肝相关的死
亡。
通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂
的治疗有效量是与未治疗个体相比，或与安慰剂治疗的个体相比，有效
地将与肝硬化相关的病症的发生率(例如，个体会患病的可能性)降低了至
少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少
约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约
65%、至少约70%、至少约75%，或至少约80%或更多的量。
本领域技术人员能够容易地确定使用通式I、II、III、IV或V化合
物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗对降低与肝硬化相关的病症
的发生率是否有效。
肝纤维化的减少能增加肝功能。因此，本实施方案提供了增加肝
功能的方法，通常涉及给予治疗有效量的通式I、II、III、IV或V化
合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂。肝功能包括但不限于：诸如
血清蛋白(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙
氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5’-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)的蛋
白质的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆酸的合成；肝代谢功
能，其包括但不限于碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和
脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，其包括内脏和门静脉
血液动力学等。
本领域技术人员可使用已被接受的肝功能试验容易地确定肝功能是
否增加。因此，能够使用标准免疫学和酶检验通过检测血清中这些标记
物的水平来评价肝功能标记物的合成，所述肝功能标记物例如白蛋白、
碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等。能够使用标
准方法通过门静脉楔压和/或阻力检测内脏循环和门静脉血液动力学。能
够通过检测血清中氨水平来检测代谢功能。
能够使用标准免疫学和酶检验通过检测这类蛋白质的水平来确定肝
正常分泌的血清蛋白是否在正常范围内。本领域技术人员已知这类血清
蛋白的正常范围。下列是非限制性的实例。丙氨酸转氨酶的正常水平为
约45IU每毫升血清。天冬氨酸转氨酶的正常范围为约5至约40单位每
升血清。使用标准检验来检测胆红素。正常胆红素水平通常小于约1.2
mg/dL。使用标准检验来检测血清白蛋白水平。血清白蛋白的正常水平为
约35至约55g/L。使用标准检验来检测凝血酶原时间的延长。正常凝血
酶原时间比对照长小于约4秒。
通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂
的治疗有效量是有效地将肝功能增加至少约10%、至少约20%、至少约
30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%
或更多的量。例如，通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种
另外的抗病毒剂的治疗有效量是有效地将肝功能的血清标记物的升高水
平降低了至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约
50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或更多的量，或为有效地
将肝功能的血清标记物的水平降低至正常范围内的量。通式I、II、III、
IV或V化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂的治疗有效量也是有效
地将肝功能的血清标记物的减少水平增加了至少约10%、至少约20%、
至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至
少约80%或更多的量，或为有效地将肝功能的血清标记物的水平增加至
正常范围内的量。
剂量、制剂和给药途径
在题述方法中，可以使用能够导致期望治疗效果的任何便捷的方法
给予宿主活性剂(例如通式I、II、III、IV或V化合物和任选一种或多种
另外的抗病毒剂)。因此，能够将药剂并入多种用于治疗给药的制剂。更
具体地，能够通过与适当的、药物可接受的载体或稀释剂组合来将实施
方案的药剂配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或
气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、软膏剂、溶液
剂、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。
其他抗病毒剂或抗纤维化剂
如上所述，在一些实施方案中，会通过给予通式I、II、III、IV或V
化合物和任选一种或多种另外的抗病毒剂来进行题述方法。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予一种或多种干扰素受体激
动剂。
在其他实施方案中，所述方法还包括给予吡非尼酮或吡非尼酮类似
物。
适于用于联合治疗的另外的抗病毒剂包括但不限于核苷酸和核苷类
似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(AZT)(齐多呋定)及其类似物和衍生
物；2’,3’-双脱氧肌苷(DDI)(地达诺新)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氧
胞苷(DDC)(扎西他滨)及其类似物和衍生物；2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸
苷(D4T)(司他夫定)及其类似物和衍生物；双汰芝；阿巴卡韦；阿德福韦
酯；西多福韦；三唑核苷；三唑核苷类似物；等。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予三唑核苷。可购自ICN
Pharmaceuticals,Inc.,Costa Mesa,Calif.的三唑核苷，即1-β-D-呋喃核糖基
-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺描述在第十一版的默克索引第8199号化合物中。
其制备和制剂描述在第4,211,771号美国专利中。一些实施方案还涉及使
用三唑核苷衍生物(参见例如第6,277,830号美国专利)。可以以胶囊或片
剂形式口服给予三唑核苷，或以与题述化合物相同或不同的给药形式和
相同或不同的途径给予三唑核苷。当然，两种药物的其他给药类型，只
要它们是可获得的，则其都是被考虑在内的，例如通过鼻内喷雾、经皮、
静脉内、通过栓剂、通过缓释剂型等。只要递送适当的剂量而不破坏活
性成分，则任何给药形式都可行。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予利托那韦。可购自Abbott
Laboratories的利托那韦，即10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基
乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-
酸,5-噻唑基甲基酯[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]是人免疫缺陷病毒的蛋白酶
抑制剂，也是在男性中频繁参与治疗分子的肝代谢的细胞色素P4503A
和P4502D6肝酶的抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法还包括给予蛋白酶抑制剂。在一些实
施方案中，所述方法还包括给予NS5A抑制剂。在一些实施方案中，所
述方法还包括给予螺旋酶抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括
给予聚合酶抑制剂。
在一些实施方案中，在题述化合物治疗的整个过程期间，给予另外
的抗病毒剂。在其他实施方案中，在与题述化合物治疗重叠的时间内给
予另外的抗病毒剂，例如能够在题述化合物治疗开始之前开始另外的抗
病毒剂治疗，并且在题述化合物治疗结束之前结束另外的抗病毒剂治疗；
能够在题述化合物治疗开始之后开始另外的抗病毒剂治疗，并且在题述
化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂治疗；能够在题述化合物治疗
开始之后开始另外的抗病毒剂治疗，并且在题述化合物治疗结束之前结
束另外的抗病毒剂治疗；或者能够在题述化合物治疗开始之前开始另外
的抗病毒剂治疗，并且在题述化合物治疗结束之后结束另外的抗病毒剂
治疗。
治疗方法
单一治疗
本文所述的化合物可以用于HCV疾病的急性或慢性治疗。在许多实
施方案中，在约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、
或约3周至约4周、或约1月至约2月、或约3月至约4月、或约4月
至约6月、或约6月至约8月、或约8月至约12月、或至少1年的时间
内给予本文所述的化合物，并且可以在更长的时间内给予本文所述的化
合物。能够每日5次、每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、隔
日1次、每周2次、每周3次、每周1次、隔周1次、每月3次、或每
月1次给予本文所述的化合物。在其他实施方案中，以连续输注形式给
予本文所述的化合物。
在许多实施方案中，口服给予实施方案的本文所述的化合物。
关于治疗患者的HCV疾病的上述方法，可以每日以1至5个分剂量
形式，以每日约0.01mg/kg患者体重至约100mg/kg患者体重的剂量给予
患者本文所述化合物。在一些实施方案中，可以每日以1至5个分剂量
形式，以每日约0.5mg/kg患者体重至约75mg/kg患者体重的剂量给予本
文所述的化合物。
可以与载体材料混合以制备剂型的活性成分的量能够根据要治疗的
宿主和具体给药方式的变化而变化。典型的药物制剂能够包含约5%至约
95%的活性成分(w/w)。在其他实施方案中，药物制剂能够包含约20%至
约80%的活性成分。
技术人员将容易意识到，剂量水平能够随着具体化合物、症状严重
性和个体对副作用的敏感性的变化而变化。本领域技术人员可通过多种
方法容易地确定给定的化合物的优选剂量。优选方法是检测给定的干扰
素受体激动剂的生理学效力。
在许多实施方案中，向个体给予多剂量的本文所述的化合物。例如，
在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月
至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至
约一年、约一年至约两年、或约两年至约4年，或更长时间内，每月一
次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、
每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔日一次(qod)、每日
一次(qd)、每日两次(qid)或每日三次(tid)的方式来给予本文所述化合物。
与TNF-α拮抗剂和干扰素的联合治疗
一些实施方案提供了治疗患有HCV感染的个体的HCV感染的方法，
所述方法包括给予有效量的本文所述化合物以及有效量的TNF-α拮抗剂
以及有效量的一种或多种干扰素。
适于治疗的个体
在某些实施方案中，根据患者显示出的一些疾病参数选择用于治疗
HCV患者的药物治疗的具体方案，所述疾病参数例如初始病毒负载、患
者的HCV感染的基因型、患者的肝纤维化的肝组织学和/或阶段。
能够给予已经诊断为患有HCV感染的个体任意上述治疗方案。能
够向通过Knodell分数为3或4所检测的患有晚期或严重阶段肝纤维
化的个体、或者通过Knodell分数为0、1或2所检测的未患有或患有
早期肝纤维化的个体给予任意上述治疗方案。能够给予已在HCV感染
的先前治疗中失败的个体(包括无应答者和复发者在内的“治疗失败患
者”)任意上述治疗方案。
在许多实施方案中，已经被临床诊断为感染有HCV的个体是特别关
注的。感染有HCV的个体被鉴别为在其血液中具有HCV RNA，和/或在
其血清中具有抗-HCV抗体。这样的个体包括抗-HCV ELISA-阳性个体，
和具有阳性重组免疫印迹检验(RIBA)的个体。这样的个体也可以、但非
必要地具有升高的血清ALT水平。
临床诊断为感染有HCV的个体包括初级个体(例如，以前没有治疗
过HCV的个体，特别是以前没有接受基于IFN-α和/或基于三唑核苷的治
疗的个体)和在先前的HCV治疗中失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失
败患者包括无应答者(即，其中以前的HCV治疗没有显著或充分地减少
HCV滴定量的个体，例如以前的IFN-α单一治疗、以前的IFN-α和三唑
核苷联合治疗、或者以前的聚乙二醇化的IFN-α和三唑核苷联合治疗)；
和复发者(即，以前治疗过HCV的个体，例如，接受了以前的IFN-α单
一治疗、以前的IFN-α和三唑核苷联合治疗、或者以前的聚乙二醇化的
IFN-α和三唑核苷联合治疗的个体，其HCV滴定量降低并随后增加)。
在关注的具体实施方案中，个体的HCV滴定量为至少约105、至少
约5×105、或至少约106、或至少约2×106个HCV基因组拷贝数每毫升
血清。患者可以感染有任意的HCV基因型(基因型1，包括1a和1b、2、
3、4、6等和亚型(例如2a、2b、3a等))，特别是难以治疗的基因型，例
如HCV基因型1并且特别是HCV亚型和准种。
还关注的是HCV-阳性个体(如上所述)，即，所述个体表现出严重纤
维化或早期肝硬化(非失代偿性的、Child’s-Pugh A类或更低)或更晚期的
肝硬化(失代偿性的、Child’s-Pugh B类或C类)，这归因于慢性HCV感
染而导致的，并且尽管在先前采用基于IFN-α的治疗进行抗病毒治疗，
但个体仍为病毒血症的，或个体不能忍受基于IFN-α的治疗或对这样的
治疗具有禁忌症。在关注的具体实施方案中，根据METAVIR评分系统
而具有3或4期肝纤维化的HCV阳性个体适于用本文所述的方法治疗。
在其他实施方案中，适于用实施方案的方法治疗的个体为具有失代偿性
肝硬化临床表现的患者，其包括具有极晚期肝硬化的患者，包括等待肝
移植的那些人。在其他实施方案中，适于用本文所述的方法治疗的个体
包括具有较低程度纤维化的患者，其包括具有早期纤维化(在METAVIR、
Ludwig和Scheuer评分系统中为1和2期；或者在Ishak评分系统中为1、
2或3期)的那些人。
合成
参照示出可制备本公开的化合物的方法的下列合成方案，将更好
地理解本公开的化合物和方法。起始材料可以从商业资源获得或通过
本领域技术人员已知的完整文献方法来制备。除非另外明确指出，变
量如下所定义。
第I节
方案1
方案I：一般化合物I-M的合成
能够使用标准Suzuki型偶联条件，根据方案I偶联一般化合物I-G
和一般化合物I-L以得到一般化合物I-M (例如、Angew Chem.Int.Ed.
Engl 2001、40、4544)。能够分别根据方案I-A和I-B制备中间体I-G
和I-L。
方案I-A
方案I-A：一般化合物I-G的合成
在一些实施方案中，当将I-A转化为I-C时使用的碱是DIEA的
THF溶液。在一些实施方案中，将I-C转化为I-D的步骤是在甲苯中
进行的。在一些实施方案中，将I-D转化为I-E的步骤使用的酸是HCl
的甲醇溶液。在一些实施方案中，将I-E转化为I-F的步骤使用的羧酸
为其可以根据下列反应形成：
在一些实施方案中，化合物I-G具有结构：
方案I-B
方案I-B：一般化合物I-L的合成
能够根据方案I-C合成苯并噻吩型的中间体I-H：
方案I-C
能够根据方案I-D合成吲哚型的中间体I-H。
方案I-D
能够根据方案I-E合成苯并咪唑型的中间体I-H。
方案I-E
能够通过适当修饰的第I节公开的方法来制备下表I示出的化合
物。通过使用适当的反应物、试剂和反应条件合成下表I所示的化合
物对本领域技术人员来说是显而易见的。
表I
化合物的制备：第I节
实施例I-I：化合物301和302的制备
方案I-I
方案I-Ia
一般步骤I-A
将1-溴-萘(I-Ia；2g,9.6mmol)和乙酰氯(0.84mL,11.6mmol)的
1,2-二氯乙烷(30mL)溶液冷却至0°C并分批加入氯化铝(2.88g,21.6
mmol)。在室温下搅拌混合物24小时。将反应混合物倒入冰水(100
mL)。分离两层并用EtOAc(150mL×3)萃取水层。在硫酸镁上干燥混
合的有机层，过滤并在减压下除去溶剂以得到橘黄色油状形式的化合
物I-Ib(2.16g，产率91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.6(m,1H),
8.3(m,1H),7.8(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.58(m,2
H),2.63(s,3H).MS(ESI)m/z(M+H)+250。
方案I-Ib
一般步骤I-B
向化合物I-Ib(2g,8.1mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Na2CO3
(0.86g,8.1mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(I-IC；1.6g,9.7mmol)，用氮吹
扫生成的混合物，然后加入Pd(PPh3)4(848mg,0.81mmol)。在80°C
下，在氮保护下搅拌反应混合物过夜。TLC监测反应。反应完成后，
将混合物倒入水中，用EtOAc(100mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥混
合的有机层，真空浓缩。通过色谱(PE:EA=6:1)纯化残留物以得到化合
物I-Id(2g,产率86%)。
方案I-Ic
一般步骤I-C
在60°C下，用CuBr2(4.55g,20.7mmol)处理化合物I-Id(2g,6.9
mmol)的CHCl3(20mL)悬浮液。搅拌混合物过夜并通过过滤收集形成
的沉淀，用EtOAc洗涤并且在减压下浓缩滤液以得到化合物I-Ie，将
其直接用于下一步。
方案I-Id
一般步骤I-D
向化合物I-Ie(6.9mmol)的四氢呋喃(18mL)悬浮液中加入二异丙
基乙胺(1.78g,13.8mmol)和N-Boc-脯氨酸(I-If；2.97g,13.8mmol)。随
着固体溶解，搅拌所得的混合物1小时。通过加入13%的氯化钠水溶
液(20mL)淬灭反应混合物。分离层并且用甲苯(50mL)混合有机层并
浓缩至体积为40mL。将包含化合物I-Ig的溶液用于下一步。
方案I-Ie
一般步骤I-E
用醋酸铵(13.9g,181mmol)处理以前试验中获得的化合物I-Ig的
溶液并加热至95-100°C过夜。浓缩并通过柱色谱(PE:EA=1:1)纯化获
得的残留物以获得化合物I-Ih(600mg，基于三步为13%)。MS(ESI)m
/z(M+H)+675。
方案I-If
一般步骤I-F
向化合物I-Ih(600mg,0.89mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中加入盐
酸水溶液(6M,6.5mL)。在搅拌下将获得的混合物加热至50°C过夜并
浓缩至干燥以得到HCl盐形式的为黄绿色固体的化合物I-Ii(380mg,
产率90%).MS(ESI)m/z(M+H)+475.3。
方案I-Ig
一般步骤I-G
向化合物I-Ii(50mg,0.105mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入
化合物VI-IIA(36.7mg,0.21mmol)和DIPEA(32.2mg,0.25mmol)，然
后在N2的保护下加入HATU(79.8mg,0.21mmol)。在室温下搅拌所得
混合物过夜。TLC监测反应。反应完成后，将反应混合物倒入水(10mL)
中，用CH2Cl2(30mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥混合的有机层，真空
浓缩。用制备-HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物301(21
mg,产率24%).MS(ESI)m/z(M+H)+789.4。
方案I-Ih
一般步骤I-H
制备化合物302的步骤与在一般步骤I-G中描述的制备化合物301
的步骤类似。120mg，产率40%，白色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
697.5。13mg，产率19%，白色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+711.2。
实施例I-II：化合物303和304的制备
方案I-II
方案I-IIa
一般步骤I-I
将5,6,7,8-四氢萘-1-醇(IIa；5g,33.74mmol)、CH3I(4.8g,33.74
mmol)和K2CO3(35mmol)的无水丙酮(20mL)混合物在回流下搅拌过
夜。冷却至室温后，在减压下除去溶剂，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取
残留物，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥混合
的有机层并在减压下浓缩以得到粗产物，将其由柱色谱纯化以得到
1,2,3,4-四氢-5-甲氧基萘(IIb；5.47g,产率:100%).MS(ESI)m/z
(M+H)+163。
方案I-IIb
一般步骤I-J
向1,2,3,4-四氢-5-甲氧基萘(IIb；4.8g,29.6mmol)和无水AlCl3
(5.08g,38.5mmol)的100mL的1,2-二氯乙烷的溶液中分批加入乙酰
氯(2.54g,32.6mmol,在30mL的1,2-二氯乙烷中)。在0°C搅拌反应
混合物30分钟。然后将混合物倒入冰/水(200mL)。分离有机层，用
盐水(20mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。用柱色谱
纯化残留物以得到化合物I-IIc(4.08g,产率：80%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.83(d,J=8.8Hz,1H),3.88(s,3H),
2.96(t,2H),2.62(t,2H),2.48(s,3H),1.67(m,4H)；MS(ESI)m/z
(M+H)+:205。
方案I-IIc
一般步骤I-K
向化合物I-IIc(4g,19.6mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)溶液中加
入AlCl3(3.9g,30mmol)，并在回流下搅拌反应混合物3小时。冷却至
室温后，将混合物倒入100mL冰/水中。分离有机层，用盐水(20mL)
洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。用柱色谱纯化残留物以得到
化合物I-IId(3g,80.6%产率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,
J＝8.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),2.96(m,2H),2.58(m,2H),2.48
(s,3H),1.76(m,2H),1.67(m,2H)。
方案I-IId
一般步骤I-L
在0°C向化合物I-IId(2.2g,11.58mmol)的无水DCM(50mL)溶
液加入三乙胺(2.34g,23.6mmol)。然后滴加三氟-甲磺酸酐(4.57g,
16.21mmol)。在0°C搅拌反应混合物3小时。薄层色谱分析(TLC；石
油醚:EtOAc=5:1)显示起始材料已经完全消耗。用DCM(100mL)稀释
反应混合物并用水(50mL×3)洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥并
在减压下浓缩以得到橘黄色油状形式的化合物I-IIe(2.5g,产率:
97%)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-IIe
一般步骤I-M
向化合物I-IIe(2.5g,11.5mmol)的甲苯/水(50mL/5mL)溶液加入
Na2CO3(2.41g,22.7mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(2.85g,17.36mmol)，
用氮吹扫所得混合物，然后加入Pd(PPh3)4(0.1g，催化量)。在80°C
下，在氮保护下搅拌反应混合物过夜。在冷却至室温后，将混合物倒
入水(100mL)中，用EtOAc(100mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥混合的
有机层，在减压下浓缩。通过色谱纯化残留物(用石油醚:EtOAc=40:1
至5:1洗脱)以得到白色固体形式的化合物I-IIf(3g,产率:91%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=7.6Hz,
1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),3.02(m,2H),2.65
(s,3H),2.60(s,3H),2.56(m,2H),1.76(m,2H),1.70(m,2H)。
方案I-IIf
一般步骤I-N
向化合物I-IIf(3.2g,11mmol)的HOAc(50mL)悬浮液中滴加Br2
(3.51g,22mmol)的HOAc(10mL)溶液。在30°C搅拌反应混合物过夜。
然后加入EtOAc(200mL)并用饱和aq.NaHCO3(50mL×3)洗涤。分离
有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以得到橘黄色油状形式的化
合物I-IIg(3g,产率:61%)，将其直接用于下一步。
方案I-IIg
一般步骤I-O
向化合物I-IIg(0.2g,0.44mmol)和Cs2CO3(0.58g,1.78mmol)的
DMF(10mL)悬浮液加入化合物I-IIh(0.48g,1.78mmol)。在室温下搅
拌所得混合物过夜。然后用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并用水(10
mL×5)洗涤。在Na2SO4上干燥有机层并在减压下浓缩以得到粗产品，
用制备-HPLC纯化以得到白色固体形式的化合物303(0.1g,产率:
27%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=5.4Hz,2H),7.40(m,3
H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),5.57(br,1H),5.32(m,4H),5.01(br,1H),
4.70(m,2H),4.35(m,2H),3.75(m,10H),2.96(m,2H),2.56(m,2H),
2.38(m,5H),2.12(m,5H),1.74(m,4H),1.01(m,12H).MS(ESI)m/
z(M+H)+833.3。
方案I-IIh
一般步骤I-P
向化合物303(0.1g,0.12mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入醋
酸铵(0.1g,1.2mmol)。在回流下搅拌所得混合物过夜。冷却至室温后，
用水(50mL)稀释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。在Na2SO4上干燥
混合的有机层，在减压下浓缩。用制备-HPLC纯化残留物以得到白色
固体形式的化合物304(50mg,产率:50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ7.65(m,2H),7.23(m,4H),7.03(m,2H),5.65(m,2H),5.25(m,2
H),4.32(m,2H),3.91(m,2H),3.69(m,10H),2.78(m,4H),2.60(s,
2H),2.38(br,2H),2.20(br,2H),2.05(br,2H),1.98(br,2H),1.72(m,
4H),0.89(s,12H).MS:(ESI)m/z(M+H)+793.3。
实施例I-III:化合物305和306的制备
方案I-III
方案I-IIIa
一般步骤I-Q
向化合物I-IIIa(5.0g,33.7mmol)和碘化锌(32.3g,101.1mmol)的
二氯乙烷(100mL)混合物加入NaCNBH3(6.4g,101.1mmol)，在回流
下搅拌混合物2小时。然后在仍温热的情况下，通过SiO2过滤反应混
合物，避免进一步使用二氯乙烷。收集滤液并在减压下浓缩。向乙醚
加入残留物并滤除所得白色沉淀。收集滤液并真空浓缩，然后通过快
速柱纯化以得到化合物I-IIIb(3g,产率:66%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3):7.02(m,1H),6.80(d,J＝5.2Hz,1H),6.61(m,1H),2.91(m,4
H),2.05(m,2H)。
方案I-IIIb
一般步骤I-R
在0°C下，向化合物I-IIIb(2.9g,21.6mmol)的30mL DMF溶液
加入NaH(0.67g,28.1mmol)。添加之后，加入CH3I(3.68g,25.9mmol)
并在室温下搅拌反应混合物2小时。然后滴加水(10mL)并用乙酸乙酯
(20mL×3)萃取混合物。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并在减压
下浓缩以得到化合物I-IIIc(2.5g，产率:78%)，将其直接用于下一步。
方案I-IIIc
一般步骤I-S
向化合物I-IIIc(2.5g,16.9mmol)和无水AlCl3(2.9g,21.8mmol)
的DCM(30mL)溶液滴加乙酰氯(1.6g,20.3mmol)的10mL DCM溶
液。添加后，在室温下搅拌反应混合物过夜。然后将溶液倒入冰/水(20
mL)中。分离有机层，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水Na2SO4
上干燥并在减压下浓缩。用柱色谱纯化残留物以得到化合物I-IIId(2.5
g，产率:78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=8.4Hz,1H),
6.64(d,J=8.4Hz,1H),3.81(s,3H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),2.96(t,J=
7.2Hz,2H),2.48(m,2H)。
方案I-IIId
一般步骤I-T
向化合物I-IIId(2.5g,13.1mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液加
入AlCl3(2.1g,15.8mmol)，在回流下搅拌反应混合物过夜。冷却至室
温后，将混合物倒入50mL冰/水。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，
在硫酸钠上干燥并浓缩以得到粗产物，用柱色谱纯化以得到化合物
I-IIIe(1.0g，产率:43.5%)。
方案I-IIIe
一般步骤I-U
在0°C向化合物I-IIIe(0.5g,2.8mmol)和TEA(0.57g,5.6mmol)
的无水DCM(10mL)溶液加入Tf2O(1.0g,3.6mmol)。在0°C搅拌所
得溶液2小时。TLC(石油醚:EtOAc=5:1)显示起始材料完全消耗。用
DCM(10mL)稀释反应混合物并用水(5mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有
机层，过滤并在减压下浓缩以得到化合物I-IIIf(0.65g，产率:73.9%)。
将粗产物直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-IIIf
一般步骤I-V
向化合物I-IIIf(0.05g,0.16mmol)的甲苯/H2O(5mL/1mL)溶液
加入Na2CO3(0.034g,0.32mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(0.047g,0.24
mmol)。用氮吹扫反应混合物，然后加入Pd(PPh3)4(5mg,催化量)。
在80°C下，在氮保护下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，将混合物
倒入水(10mL)中，用EtOAc(20mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥混合的
有机层，在减压下浓缩。用制备-TLC纯化残留物以得到白色固体形式
的化合物I-IIIg(0.035g，产率78%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04
(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),
7.28(d,J=7.8Hz,1H),3.33(d,J=7.2Hz,2H),2.95(d,J=7.2Hz,2
H),2.66(s,3H),2.64(s,3H),2.08(m,2H).
方案I-IIIg
一般步骤I-W
向化合物I-IIIg(1.36g,4.89mmol)的HOAc(50mL)悬浮液滴加
Br2(1.56g,9.78mmol,在5mL的HOAc中)溶液。在30°C搅拌混合
物过夜，然后加入EtOAc(200mL)，并用饱和aq.NaHCO3(50mL×3)
洗涤混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩以得到黄
色固体形式的化合物I-IIIh(2g，产率:94%)，将其直接用于下一步。
方案I-IIIh
一般步骤I-X
向化合物I-IIIh(0.5g,1.15mmol)和Cs2CO3(1.5g,4.59mmol)的
DMF(20mL)悬浮液加入化合物I-IIh(1.23g,4.59mmol)。在室温下搅
拌所得混合物过夜。用EtOAc(100mL)稀释反应混合物并用水(10mL
×5)洗涤。在减压下浓缩有机层以得到粗产物，用制备-HPLC纯化以
得到白色固体形式的化合物305(0.6g,产率:67%)。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=5.1Hz,1H),7.53(d,J=
8.4Hz,1H),7.27(d,J=5.1Hz,1H),5.58(m,2H),5.30(m,4H),4.72
(m,2H),4.35(m,2H),3.75(m,10H),3.28(m,2H),2.92(m,2H),
2.38(m,4H),2.12(m,6H),1.01(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+
819.4。
方案I-IIIi
一般步骤I-Y
向化合物305(0.3g,0.37mmol)的无水甲苯(15mL)溶液加入醋酸
铵(0.28g,3.7mmol)。在回流下搅拌反应混合物过夜。用水(50mL)稀
释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机层，
在减压下浓缩。用制备-HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合
物306(0.1g,产率35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(br,2H),
7.55(br,2H),7.37(m,4H),7.13(s,2H),7.03(s,2H),5.07(br,2H),
4.05(m,2H),3.49(br,4H),3.37(s,6H),3.18(m,6H),2.28-2.14(m,
10H),0.93-0.63(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+779.2。
实施例I-IV:化合物307的制备
方案I-IV
方案I-IVa
一般步骤I-Z
在0°C下，在氩气下，向4-溴萘-1-胺(I-IVa)(5.00g,22.52mmol)
的60mL浓HCl溶液加入NaNO2(3.10g,44.92mmol)的10mL H2O溶
液。添加后，搅拌溶液0.5小时，然后在0°C下，在氩气下，加入碘
化钾(KI)(7.43g,44.92mmol)的10mL H2O溶液，继续搅拌过夜。用
100mL AcOEt稀释溶液，然后用100mL H2O稀释溶液。分离水层，并
用EtOAc(100mL×3)萃取。混合有机层并用盐水洗涤，在Na2SO4上
干燥并真空浓缩。用色谱在硅胶上纯化残留物以得到1-溴-4-碘代萘
(I-IVb)(6g,产率83%)。
方案I-IVb
一般步骤I-AA
在氩气下，加热1-溴-4-碘代萘(I-IVb)(6.00g,18.01mmol)、4-甲
氧基苯基硼酸(2.74g,18.01mmol)、Na2CO3(3.82g,36.02mmol)和
Pd(dppf)Cl2(658mg,0.90mmol)的50mL THF和10mL H2O的混合物
至回流过夜。浓缩混合物，将残留物在H2O和DCM之间分层，用DCM
萃取水相。用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。用色
谱在硅胶上纯化残留物以得到1-溴-4-(4-甲氧基苯基)萘(I-IVd)(4.50g,
产率63%)。
方案I-IVc
一般步骤I-AB
在-30°C下，在氩气下，向1-溴-4-(4-甲氧基苯基)萘(I-IVd)(3g,
9.58mmol)的DCM搅拌溶液滴加BBr3(4.79g,19.16mmol)。添加后，
搅拌溶液0.5小时，然后将溶液缓慢升至室温，搅拌3小时。向溶液
中加入60mL的H2O。分离水层并用EtOAc(60mL×3)萃取。混合有
机层并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。用色谱在硅胶上纯
化残留物以得到4-(1-溴代萘-4-基)苯酚(I-IVd)(2.50g,产率78%).
方案I-IVd
一般步骤I-AC
在氩气下，加热4-(1-溴代萘-4-基)苯酚(I-IVd)(2.50g,8.36mmol)、
双戊酰二硼(4.25g,16.73mmol)、AcOK(1.63g,16.73mmol)和
Pd(dppf)Cl2(305mg,0.48mmol)的40mL二噁烷的混合物至回流4小
时。浓缩混合物，将残留物在H2O和DCM间分层，用DCM萃取水
相并用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。用色谱在硅
胶上纯化残留物以得到化合物I-IVf(2.53g,产率89%)。
方案I-IVe
一般步骤I-AD
在氩气下，加热化合物I-IVf(2.53g,7.31mmol)、I-IVg(2.31g,
7.31mmol)、Na2CO3(1.55g,15.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(270mg,0.369
mmol)的50mL THF和10mL H2O的混合物至回流过夜。浓缩混合物，
在H2O和DCM之间分层残留物，用DCM萃取水相。用盐水洗涤混
合的有机层，在Na2SO4上干燥浓缩。用色谱在硅胶上纯化残留物(PE:
EA=1:1)以得到化合物I-IVh(1.70g,产率45%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+456.4。
方案I-IVf
一般步骤I-AE
在-78°C下，在氩气下向化合物I-IVh(1.70g,3.73mmol)和TEA
(0.57g,5.64mmol)的DCM的搅拌溶液滴加Tf2O(1.26g,4.47mmol)。
添加后，搅拌溶液0.5小时，然后将溶液缓慢升至室温，搅拌3小时。
向溶液中加入50mL的H2O。分离水层并用EA(60mL×3)萃取。混合
有机层并用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。用色谱在硅胶上
纯化残留物以得到化合物I-IVi(1g,产率43%)。
方案I-IVg
一般步骤I-AF
在氩气下，加热化合物I-IVi(1.00g,1.70mmol)、双戊酰二硼(0.87
g,3.40mmol)、AcOK(0.33g,3.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(62mg,0.08
mmol)的40mL二噁烷的混合物至回流4小时。浓缩混合物，残留物
在H2O和DCM间分层，用DCM萃取水相，用盐水洗涤混合的有机
层，在Na2SO4上干燥，浓缩。用色谱在硅胶上纯化残留物以得到化合
物I-IVj(0.93g,产率87%)。
方案I-IVh
一般步骤I-AG
在氩气下，加热化合物I-IVj(0.93g,1.64mmol)、化合物I-IVk
(0.57g,1.64mmol)、Na2CO3(0.35mg,3.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(60mg,
0.08mmol)的50mL THF和10mL H2O的混合物至回流过夜。浓缩混
合物，残留物在H2O和DCM间分层，用DCM萃取水相。用盐水洗
涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩。用色谱在硅胶上纯化残留
物(PE:EA=1:1)以得到化合物I-IVl(600mg,产率72%).MS(ESI)m/
z(M+H)+707。
方案I-IVi
一般步骤I-AH
将化合物I-IVl(600mg,0.848mmol)溶于20mL甲醇中。添加100
mg的10%的Pd碳后，在室温下用氢气球氢化混合物4小时，使用硅
藻土通过过滤除去催化剂，并且浓缩滤液以得到粗产物I-IVm(414mg,
产率77%).MS(ESI)m/e(M+H)+:575.3。
方案I-IVj
一般步骤I-AI
向化合物I-IVm(207mg,0.361mmol)、化合物VI-IIa(63mg,
0.361mmol)和DIPEA(93mg,0.361mmol)的DMF(3mL)混合物加入
HATU(137mg,0.361mmol)。在室温下搅拌所得混合物。完成反应后，
通过LCMS观察到化合物I-IVm消失，通过制备-HPLC纯化混合物以
得到化合物I-IVn(72mg,产率37%).MS(ESI)m/e(M+H)+:732.7。
方案I-IVk
一般步骤I-AJ
将化合物I-IVn(72mg,0.11mmol)加入到HCl/CH3OH(20mL,
4M)中。然后在室温下搅拌混合物2-3小时。反应完成后，在真空下浓
缩混合物以得到化合物I-IVo(62mg,产率92%).MS(ESI)m/e
(M+H)+:632。
方案I-IVl
一般步骤I-AK
向化合物I-IVo(62mg,0.116mmol)、2-苯乙酸(13mg,0.116mmol)
和DIPEA(43mg,0.116mmol)的DMF(3mL)混合物加入HATU(43
mg,0.116mmol)。在室温下搅拌所得混合物直到由LCMS观察到反应
完成。用制备-HPLC纯化粗产物以得到化合物307(18mg,产率53%).
MS(ESI)m/e(M+H)+:750.6。
实施例I-V:化合物308的制备
方案I-V
方案I-Va
一般步骤I-AL
向化合物I-IVm(207mg,0.361mmol)、2-苯乙酸(49mg,0.361
mmol)和DIPEA(93mg,0.361mmol)的DMF(3mL)混合物加入HATU
(137mg,0.361mmol)。在室温下搅拌所得混合物直到通过LCMS观察
到反应完成。用制备-HPLC纯化粗产物以得到化合物I-IVp(60mg,产
率28%).MS(ESI)m/e(M+H)+:692。
方案I-Vb
一般步骤I-AM
将化合物I-IVp(60mg,0.09mmol)加入到HCl/CH3OH(20mL,
4M)中。然后在室温下搅拌混合物2-3小时。当反应完成时，在真空下
浓缩混合物以得到化合物I-IVq(45mg,产率92%).MS(ESI)m/e
(M+H)+:592。
方案I-Vc
一般步骤I-AN
向化合物I-IVq(45mg,0.08mmol)、化合物VI-IIa(14mg,0.08
mmol)和DIPEA(29mg,0.08mmol)的DMF(3mL)混合物加入HATU
(34mg,0.08mmol)。在室温下搅拌所得混合物直到通过LCMS观察到
反应完成。用制备-HPLC纯化粗产物以得到308(20mg,产率57%).
MS(ESI)m/e(M+H)+:750.6。
实施例I-VI:化合物309的制备
方案I-VI
方案I-VIa
一般步骤I-AO
向2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(I-VIa)(15.2g,100mmol)的吡啶(50
mL)溶液加入Ac2O(11.2g,110mmol)，并在室温下搅拌反应混合物24
小时。将反应混合物倒入水中并用DCM萃取，用aq.HCl(4.0M)和盐
水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层并在减压下除去溶剂以提供白色
固体形式的化合物I-VIb(17.9g,产率93%)。
方案I-VIb
一般步骤I-AP
用干冰浴将化合物I-VIb(9.7g,50mmol)的H2SO4(15mL)溶液冷
却至-40°C，向其中缓慢添加发烟HNO3(10.0mL)。在相同温度下搅拌
反应混合物5分钟，然后将反应混合物倒入冰水并用DCM萃取。用
无水硫酸钠干燥有机层并真空除去。用柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗
脱剂PE:EtOAc=9:1)以得到黄色固体形式的化合物I-VIc(7.8g,产
率63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),7.36-7.38(d,1H),
7.19-7.21(d,1H),4.01(s,3H),2.10(s,3H)。
方案I-VIc
一般步骤I-AQ
向化合物I-VIc(10.0g,42.0mmol)的甲醇(150mL)混合物加入
NaOH(6.8g,170.0mmol)、水(800mL)。搅拌混合物5分钟，然后加
入AgNO3(8.5g,50.0mmol)。添加后，将反应混合物的温度升至85°C，
然后在相同温度下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物并将滤液的
pH值调节至2，用EtOAc萃取并用水和盐水洗涤。真空除去溶剂以得
到黄色固体形式的化合物I-VId(5.1g,产率56%)。
方案I-VId
一般步骤I-AR
向化合物I-VId(5.1g,24.0mmol)的HOAc(60.0mL)溶液加入
47%的aq.HBr(30.0mL)并回流反应混合物4小时。用TLC检测之后，
在冰浴中冷却反应混合物，并出现黄色固体。通过过滤收集固体并用
水洗涤并干燥以得到黄色固体形式的2,3-二羟基-4-硝基苯甲酸(I-VIe)
(4.0g,产率83%)。
方案I-VIe
一般步骤I-AS
向2,3-二羟基-4-硝基苯甲酸(I-VIe)(4.0g,20.0mmol)的甲醇(100
mL)溶液加入10%靶碳(0.5g)，并在室温下在40Psi的氢气压力下，氢
化混合物。在氢气压力下观察到没有进一步改变之后，通过硅藻土过
滤催化剂，并用甲醇洗涤。蒸发滤液至干燥以得到黄色固体形式的4-
氨基-2,3-二羟基苯甲酸(I-VIf)(4.9g,产率98%)。
方案I-VIf
一般步骤I-AT
将4-氨基-2,3-二羟基苯甲酸(I-VIf)(4.9g,20.0mmol)倒入含48%
aq.HBr(8.0mL)的水(30ml)中并冷却至0°C。缓慢加入NaNO2(1.5g,
22.0mmol)的水(10.0mL)溶液，并在0°C搅拌混合物2小时。在0°C
向混合物滴加溴化亚铜(3.1g,22mmol)和氢溴酸(8mL)。在相同温度
下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取混合
物并用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。除去溶剂以得到黄色固体形
式的4-溴-2,3-二羟基苯甲酸(I-VIg)(3.3g,产率70%)。
方案I-VIg
一般步骤I-AU
向4-溴-2,3-二羟基苯甲酸(I-VIg)(3.3g,14.0mmol)的EtOH(100
mL)溶液加入浓H2SO4(5.0mL)并回流混合物16小时。除去溶剂并将
残留物溶于乙酸乙酯并用水、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。除去溶剂
以得到黄色固体形式的4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(I-VIh)(3.5g,产
率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),7.20(d,1H),6.96
(d,1H),5.93(br,1H),4.34(q,2H),1.34(t,3H)。
方案I-VIh
一般步骤I-AV
向4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(I-VIh)(3.5g,13.5mmol)的DMF
(25.0mL)溶液加入Cs2CO3(9.7g,30.0mmol)，并在室温下搅拌混合物
1小时。向混合物中加入1.2-二溴乙烷(3.1g,17.0mmol)，并在70°C
搅拌混合物12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。
除去溶剂并用柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc=4:1)以
得到黄色固体形式的化合物I-VIi(2.8g,产率71%)。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ7.39(d,1H),7.11(d,1H),4.34-4.25(m,6H),1.31(t,
3H)。
方案I-VIi
一般步骤I-AW
向化合物I-VIi(2.0g,7.0mmol)的甲苯(25.0mL)溶液加入EtOH
(5.0mL)、Na2CO3水溶液(2.0M,4.0mL)以及4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，
并在氮气氛下搅拌混合物10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(400mg)，并
交换氮气三次。在80°C搅拌混合物10小时并冷却至室温。用乙酸乙
酯萃取反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并用柱色谱在硅胶上
纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc=6:1)以得到黄色固体形式的化合物
I-VIj(1.5g,产率63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),
7.60(d,2H),7.46(d,1H),6.92(d,1H),4.41-4.34(m,6H),3.86(s,3H),
1.39(t,3H)。
方案I-VIj
一般步骤I-AX
向化合物I-VIj(470mg,1.4mmol)的THF(8.0mL)溶液加入aq.
LiOH(2.0M,5mL,10.0mmol)并在室温下搅拌混合物17小时。除去溶
剂并用2.0M HCl将混合物的pH值调节至2。通过过滤收集固体并用
水洗涤并干燥以提供白色固体形式的化合物I-VIk(340mg,产率
80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(brs,2H),8.05(d,2H),7.71
(d,2H),7.37(d,1H),7.01(d,1H),4.35-4.41(dt,4H)。
方案I-VIk
一般步骤I-AY
回流化合物I-VIk(300mg,1.0mmol)和SOCl2(5.0mL)的混合物2
小时。在减压下除去多余的SOCl2。用甲苯(5mL)三次共蒸发残留物
以得到黄色固体形式的化合物I-VIm(336mg,产率99%)。
方案I-VIm
一般步骤I-AZ
将化合物I-VIm(336mg,1.0mmol)溶于DCM(10.0mL)中并在
-10°C滴加至CH2N2(1.0M的乙醚中,6.0mL,6.0mmol)的DCM(10.0
mL)溶液中。添加后，在0°C搅拌反应混合物1小时，然后在-10°C向
该溶液中滴加47%HBr水溶液(1mL)，并在相同温度下搅拌混合物30
分钟。将混合物升至室温并搅拌另外30分钟，并用乙酸乙酯稀释并用
水、饱和NaHCO3以及盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥溶剂并除去溶
剂以提供黄色固体形式的化合物I-VIn(210mg,产率46%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,2H),7.61(dd,2H),7.43-7.41(d,1H),6.92
(d,1H),4.53(s,2H),4.42(s,2H),4,38-4.36(m,2H),4.29-4.27(m,2H)。
方案I-VIn
一般步骤I-BA
向N-Boc-L-脯氨酸(I-If)(430mg,2.0mmol)的DMF(8.0mL)溶液
中加入碳酸钾(276mg,2.0mmol)并在室温下搅拌混合物2小时。向该
混合物滴加化合物I-VIn(180mg,0.40mmol)的DMF(2.0mL)溶液并
在室温下搅拌所得混合物12小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐
水洗涤。蒸发溶剂以提供黄色固体形式的化合物I-VIo(150mg,产率
52%)。MS(ESI)m/z(M+H)+723.3。
方案I-VIo
一般步骤I-BB
向化合物I-VIo(100mg,0.14mmol)的二甲苯(10.0mL)溶液加入
NH4OAc(3.0g,40.0mmol)，并回流混合物16小时。用乙酸乙酯稀释
反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并用柱色谱在硅胶上纯化残
留物以得到黄色固体形式的化合物I-VIp(38mg,产率41%)。MS(ESI)
m/z (M+H)+683.2。
方案I-VIp
一般步骤I-BC
向化合物I-VIp(38mg,0.058mmol)的甲醇(3.0mL)溶液中加入
HCl的甲醇溶液(4.0M,2.0mL,8.0mmol)，并在室温下搅拌混合物4
小时。除去溶剂以得到黄色固体形式的化合物I-VIq(33.7mg,96%的
产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+483。
方案I-VIq
一般步骤I-BD
向化合物I-VIq(32.5mg,0.05mmol)的DCM(8.0mL)悬浮液加入
三乙胺(202mg,2.0mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时，然后加入
化合物VII-IIA(18.0mg,0.11mmol)、HATU(41mg,0.11mmol)，并
在室温下搅拌混合物12小时。用DCM稀释混合物并用水和盐水洗涤。
用硫酸钠干燥溶剂并除去以得到粗产物，用制备HPLC纯化以得到白
色固体形式的化合物309(9.1mg,产率22%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
797.2。
实施例I-VII:化合物310的制备
方案I-VII
方案I-VIIa
一般步骤I-BE
将2-甲氧基苯胺(I-VIIa)(10g,81mmol)倒入装有液体加料漏斗
和防水管的500mL圆底烧瓶中；向其中一次加入三乙胺(100mmol,10
g)。将上述混合物冷却至0°C至5°C，并在保持温度低于10°C的情况
下滴加乙酰氯(7.02g,90mmol)。添加后，除去冷却浴并在室温下搅拌
反应混合物3小时。反应完成后(TLC监视器)，将反应混合物倒在冰
水上并用二氯甲烷萃取水层(300mL×2)。用水、盐水洗涤混合的提取
物并在无水硫酸镁上干燥。在减压下除去挥发物以获得化合物I-VIIb
(12g,产率90%)。MS(ESI)m/z(M+H)+166。
方案I-VIIb
一般步骤I-BF
在110°C下，在氩气下，搅拌化合物I-VIIb(8.69g,52.6mmol)
和Lawesson试剂(12.3g,30mmol)的无水甲苯(200mL)溶液3小时。
浓缩反应混合物。用快速色谱在硅胶上纯化粗产物，用石油醚/乙酸乙
酯(9/1至7/3)洗脱以得到化合物I-VIIc(9g,产率95%)。
方案I-VIIc
一般步骤I-BG
用乙醇(50mL)稀释化合物I-VIIc(9g,50mmol)，并将其与氢氧化
钠(14.4g,360mmol)的水(35mL)溶液混合。向在90°C搅拌的铁氰化
钾(III)(53g,160mmol)的水(15mL)溶液中滴加所得的溶液(持续20分
钟)。添加完成后，将反应混合物保持在90°C搅拌50分钟。冷却混合
物至室温并过滤。用水冲洗固体，然后用乙酸乙酯萃取。还用乙酸乙
酯萃取水层。在硫酸钠上干燥混合的有机提取物，过滤并蒸发。用柱
色谱在硅胶上纯化(石油醚/乙酸乙酯=7/3)以提供固体形式的化合物
I-VIId(2g,产率22%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,
1H),7.26(t,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.73(s,3H,).MS
(ESI)m/z(M+H)+180.2。
方案I-VIId
一般步骤I-BH
在回流下加热无水AlCl3(1.85g,14mmol)和化合物I-VIId(1g,
5.6mmol)的二硫化碳(10mL)的混合物1小时。添加乙酰氯(0.5g,6.16
mmol)并在蒸发之前继续加热30分钟。用碳酸氢钠水溶液中和混合物
并过滤，并用乙酸乙酯持续萃取滤液。然后通过柱色谱在硅胶上纯化
(石油醚/乙酸乙酯=5/1)以得到化合物I-VIIe(0.3g,产率24%)。1H
NMR(400MHz,CD3OD)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,
1H),4.06(s,3H),2.80(s,3H,),2.62(s,3H,).MS(ESI)m/z(M+H)+
222.2。
方案I-VIIe
一般步骤I-BI
在氮气氛下，向化合物I-VIIe(200mg,0.9mmol)的1,2-二氯乙烷
(5mL)溶液中加入AlCl3(180mg,1.35mmol)。在回流下搅拌反应混合
物5小时，将反应混合物倒入冰水，然后用EtOAc(50mL×3)萃取，
用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。用柱色谱在硅胶上纯化
残留物以得到化合物I-VIIf(120mg,产率64%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+208.3。
方案I-VIIf
一般步骤I-BJ
在氮气氛中，将化合物I-VIIf(100mg,0.48mmol)溶于无水
CH2Cl2(5mL)。向其中一次加入三乙胺(72mg,0.72mmol)。然后冷却
混合物至0°C，分批加入三氟乙酸酐(125mg,0.6mmol)。在0°C搅拌
反应混合物2小时，然后用水稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐
水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供化合物I-VIIg，将其直
接用于下一步。
方案I-VIIg
一般步骤I-BK
向化合物I-VIIg(120mg,0.35mmol)的甲苯(5mL)溶液加入
Na2CO3(53mg,0.5mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(82mg,0.4mmol)，然
后将反应保持在氮气氛下，然后加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)，在
80°C搅拌所得混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用EtOAc(50mL
×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。用柱
色谱在硅胶上纯化残留物(PE:EtOAc=2:1)以提供化合物I-VIIh
(100mg,基于两步的产率为83%)。MS(ESI)m/z(M+H)+310.3。
方案I-VIIg
一般步骤I-BL
将化合物I-VIIh(100mg,0.32mmol)溶于CHCl3(2.5mL)和乙酸
(2.5mL)中，在70°C搅拌混合物，然后滴加溴(202mg,1.28mmol)。
反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水
洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物I-VIIi直接用于
下一步而不进行进一步纯化。
方案I-VIIh
一般步骤I-BM
向化合物I-Ih(149mg,0.32mmol)的THF(5mL)悬浮液加入二异
丙基乙胺(83mg,0.64mmol)和化合物I-VIIi(174mg,0.64mmol)。随
着固体溶解，搅拌所得混合物1小时。通过添加13%的氯化钠水溶液
(20mL)淬灭反应混合物。分离层并浓缩有机层，并通过柱色谱在硅胶
上纯化(PE:EtOAc=1:1)以获得化合物I-VIIj(20mg,产率8%)。MS
(ESI)m/z(M+H)+850.2。
方案I-VIIi
一般步骤I-BN
向化合物I-VIIj(20mg,0.024mmol)的甲苯(10mL)溶液加入醋酸
铵(5g,65mmol)并加热至100°C过夜。LCMS显示反应完成，将混合
物冷却至室温并真空浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以提供化合物
310(8mg,产率42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+810.7。
实施例I-VIII:化合物311的制备
方案I-VIII
方案I-VIIIa
一般步骤I-BO
在0°C下，向2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(I-VIIIa)(24g,0.161mmol)
和KOH(11g)的水(99mL)混合物加入N,N-二甲基硫代氨甲酰氯(20g,
0.161mmol)的THF(44mL)溶液，持续20~30分钟。在室温下搅拌混
合物10分钟，然后加入KOH水溶液(10%,130mL)。用EtOAc(100mL
×3)萃取混合物，用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩
以得到残留物，通过柱色谱纯化残留物以提供黄色固体形式的化合物
I-VIIIb(19g,产率95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),
7.51-7.47(m,1H),7.35-7.22(m,1H),7.21-7.18(m,1H),3.89(m,3H),
3.53-3.51(m,3H),3.47-3.36(m,3H)。
方案I-VIIIb
一般步骤I-BP
在240-250°C下，在氮气下，搅拌化合物I-VIIIb(18.6g,77.8
mmol)的二苯醚(120mL)溶液。TLC显示反应完成，然后将混合物冷
却至室温。向冷却的溶液中加入石油醚(500mL)，然后在0°C保持混
合物过夜。滤除所得褐色固体，并从石油醚(b.p.40-60°C)结晶以得到
黄色固体形式的化合物I-VIIIc(9g,产率95%)。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ10.03(m,1H),8.70-8.39(m,1H),7.44-7.06(m,2H),3.96(s,
3H),3.44(m,3H),3.38(m,3H)。
方案I-VIIIc
一般步骤I-BQ
在回流下，在氮气下搅拌化合物I-VIIIc(20g,0.083mmol)的甲醇
(25mL)溶液以及过量的10%氢氧化钠水溶液2小时。用氯仿洗涤冷却
的混合物，随后酸化。通过用醚的萃取得到黄色晶体形式的化合物
I-VIIId(16g,产率80%)。
方案I-VIIId
一般步骤I-BR
将化合物I-VIIId(17g,0.101mol)溶液和过量的10%氢氧化钠水
溶液保持在100°C下，持续4小时。反应完成后，冷却混合物至室温，
用aq.HCl(2N)酸化至pH=4-5，收集沉淀并干燥以得到酸I-VIIIe
(13.6g,产率80%)。
方案I-VIIIe
一般步骤I-BS
在100°C下，剧烈搅拌酸I-VIIIe(13.6g,0.654mmol)的二苯醚溶
液和10%的氢氧化钠水溶液，持续6小时。反应完成后，冷却混合物
至室温，分离有机层并用aq.HCl(2N)酸化至pH=4-5，收集沉淀并干
燥以得到酸I-VIIIf(8g,产率58%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.09
(s,1H),7.74-7.64(m,1H),7.52-7.13(m,1H),6.98-6.86(m,1H),
4.28-4.03(m,3H)。
方案I-VIIIf
一般步骤I-BT
在210-220°C下，在氮气下，剧烈搅拌化合物I-VIIIf(10g,48.077
mmol)、蒸馏喹啉(84mL)以及铜粉(4g)溶液1.5小时，然后冷却至
100°C，过滤并倒入浓HCl(360mL)中。处理后，以常用方式用醚萃取
中性材料以得到油状的I-VIIIg(8g,产率100%)。
方案I-VIIIg
一般步骤I-BU
在1.5小时内，在0°C下，向I-VIIIg(8g,48.78mmol)的四氯甲
烷(240mL)搅拌溶液中滴加溴(7.8g,48.78mmol)的无水四氯甲烷(77
mL)溶液。若一小时后，在0°C下，用水和盐水洗涤有机层，在Na2SO4
上干燥，浓缩以得到残留物，用柱色谱纯化以提供灰白色固体形式的
化合物I-VIIIh(8g,产率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(m,
3H),6.67(d,1H),4.05(s,3H)。
方案I-VIIIh
一般步骤I-BV
向化合物I-VIIIh(9.5g,39.095mmol)的THF(165mL)溶液加入
4-甲氧基苯基硼酸、频哪醇酯(7g,46.914mmol)、Na2CO3(8.3g,78
mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.5g,催化量)。用N2填充混合物5分钟并加热
至80°C过夜。LCMS检测出反应完成。用水(200mL)稀释混合物并用
EtOAc(150mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，
浓缩并用柱色谱在硅胶上纯化残留物(用PE:EtOAc=20:1至10:1洗脱)
以得到白色固体形式的化合物I-VIIIi(9.5g,产率90%)。MS(ESI)m/
z(M+H)+271.2。
方案I-VIIIi
一般步骤I-BW
在-60至-70°C下，向化合物I-VIIIi(3g,11.11mmol)的DCM(60
mL)溶液滴加BBr3(22.3g,0.0889mmol)。添加后，在室温下搅拌混合
物2小时。将反应混合物倒入冰水，用EtOAc(80mL×3)萃取。用盐
水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩以提供化合物I-VIIIj。
将粗产物直接用于下一步而不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z
(M+H)+243.3。
方案I-VIIIj
一般步骤I-BX
在-40°C下，向化合物I-VIIIj(1.3g,4.815mmol)的DCM(28mL)
溶液滴加三乙胺(2g,21.40mmol)和(CF3SO2)2O(3g,9.63mmol)。在室
温下搅拌混合物3小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50
mL×3)萃取。在无水Na2SO4上干燥混合的有机层并浓缩。用柱色谱在
硅胶上纯化粗产物(用PE:EtOAc=20:1至15:1洗脱)以得到白色固体形
式的化合物I-VIIIk(1.3g,产率48%)。
方案I-VIIIk
一般步骤I-BY
向化合物I-VIIIk(1.3g,2.57mmol)的二噁烷(38mL)溶液加入双
戊酰二硼(2g,7.8mmol)、KOAc(1g,10.28mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,
催化量)。用N2吹扫混合物5分钟并加热至80°C过夜。LCMS显示反
应完成。用水(200mL)稀释混合物并用EtOAc(150mL×3)萃取。用盐
水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩并用柱色谱在硅胶上纯
化残留物(用PE:EtOAc=20:1至15:1洗脱)以得到白色固体形式的化合
物I-VIIIm(0.6g,产率51%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(m,3
H),7.59(d,2H),7.48(m,2H),7.37(d,1H),1.25(s,24H)。
方案I-VIIIm
一般步骤I-BZ
向化合物I-VIIIm(0.6g,1.3mmol)的甲苯/EtOH(9mL/1mL)溶液
加入化合物I-VIIIn(0.82g,2.6mmol)、Na2CO3(550mg,5.2mmol)和
Pd(PPh3)4(0.05g,催化量)。将N2充入混合物5分钟并加热至80°C过
夜。LCMS指示反应完成。用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(150
mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥，浓缩并用
柱色谱在硅胶上纯化残留物以得到白色固体形式的化合物I-VIIIo
(110mg,产率12%)。MS(ESI)m/z(M+H)+681.3。
方案I-VIIIn
一般步骤I-CA
向化合物I-VIIIo(110mg,0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液加入HCl
(4M的甲醇溶液,2.5mL)溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。LCMS
检测到反应完成。在减压下浓缩反应溶液以得到白色固体形式的化合
物I-VIIIp(80mg,100%)。MS(ESI)m/z(M+H)+481.2。
方案I-VIIIo
一般步骤I-CB
向化合物I-VIIIp(80mg,0.17mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入
化合物VII-IIA(90mg,0.51mmol)、HATU(194mg,0.51mmol)和
DIPEA(220mg,1.7mmol)。在室温下搅拌反应溶液4小时。用水(10mL)
稀释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，
在Na2SO4上干燥，浓缩并用制备-HPLC纯化残留物以提供白色固体
形式的化合物311(25mg,产率19%)。MS(ESI)m/z(M+H)+795.5。
实施例I-IX:化合物312的制备
方案I-IX
方案I-IXa
一般步骤I-CC
向4-溴-2,3-二羟基苯甲酸乙酯(I-VIh,1.3g,5.0mmol)的DMF
(10.0mL)溶液加入Cs2CO3(3.5g,11.0mmol)，并在室温下搅拌混合物
1小时。向混合物加入CH2I2(2.2g,8.1mmol)并在70°C搅拌混合物12
小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并通
过柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc=4:1)以提供黄色固
体形式的化合物I-IXa(700mg,产率52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ7.31(d,1H),7.00(d,1H),6.15(s,2H),4.32(q,2H),1.30(t,3H)。
方案I-IXb
一般步骤I-CD
向化合物I-IXa(700mg,2.6mmol)的甲苯(15.0mL)溶液加入
EtOH(3.0mL)、aq.Na2CO3(2.0M,1.5mL)和4-(甲氧基羰基)苯基硼
酸，在氮气氛下搅拌混合物10分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(90mg,0.08
mmol)并用氮气吹扫烧瓶三次。在80°C搅拌混合物10小时。冷却至
室温后，用乙酸乙酯萃取反应混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并
通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂:PE:EtOAc=6:1)以提供黄色
固体形式的化合物I-IXb(560mg,产率59%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.09(d,2H),7.60(d,2H),7.46(d,1H),6.92(d,1H),6.15(s,
2H),3.86(q,3H),1.38(t,3H)。
方案I-IXc
一般步骤I-CE
向化合物I-IXb(560mg,1.7mmol)的THF(10.0mL)溶液加入
LiOH的水溶液(2.0M,8.0mL,16.0mmol)，并在室温下搅拌混合物17
小时。除去溶剂并用aq.HCl(2.0M)将混合物的pH值调节至2。通过
过滤收集固体并用水洗涤并干燥以得到白色固体形式的化合物I-IXc
(460mg,产率95%)。
方案I-IXd
一般步骤I-CF
回流化合物I-IXc(350mg,1.2mmol)和SOCl2(5.0mL)的混合物2
小时。在减压下除去过量的SOCl2。用甲苯(5mL)三次共蒸发残留物
以得到白色固体形式的化合物I-IXd(358mg,93%产率)。
方案I-IXe
一般步骤I-CG
将化合物I-IXd(353mg,1.1mmol)溶于无水DCM(10mL)，并在
-10°C将其滴加入TMSCH2N2(2.0M,4.0mL,8.0mmol)的无水DCM
(4.0mL)溶液中。添加后，在0°C搅拌反应混合物1小时，然后在-10°C
向该溶液滴加HBr水溶液(47%)(4.0mL)，并在相同温度下搅拌混合物
30分钟。将混合物升至室温并搅拌另外30分钟，并用乙酸乙酯稀释
并用水、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥溶剂并除
去溶剂以得到黄色固体形式的化合物I-IXe(370mg,产率74%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(dd,2H),7.64-7.62(dd,2H),7.44
(d,1H),6.94(d,1H),6.16(s,2H),4.58(s,2H),4.46(s,2H)。
方案I-IXf
一般步骤I-CH
向化合物I-IIh(546mg,2.0mmol)和化合物I-IXe(350mg,0.78
mmol)的THF(8.0mL)混合物滴加DIEA(520mg,4.0mmol)并在室温
下搅拌混合物12小时。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物并用aq.
HCl(1.0M)、水和盐水洗涤。除去溶剂并通过柱色谱在硅胶上纯化残
留物(洗脱剂:DCM:甲醇=15:1)以得到黄色固体形式的化合物I-IXf
(210mg,产率41%)。MS(ESI)m/z(M+H)+823。
方案I-IXg
一般步骤I-CI
向化合物I-IXf(250mg,0.31mmol)的甲苯(10.0mL)溶液加入
NH4OAc(4.0g,50mmol)并回流混合物16小时。用乙酸乙酯稀释反应
混合物并用水和盐水洗涤。除去溶剂并通过制备HPLC纯化残留物以
得到白色固体形式的312(43.5mg,产率20%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
783.4。
实施例I-X:化合物313的制备
方案I-X
方案I-Xa
一般步骤I-CJ
在140°C下，搅拌5-溴-2-甲氧基苯酚(I-Xa,10g,49.3mmol)、
K2CO3(6.8g,49.3mmol)和溴代乙醛缩二乙醇(I-Xb,9.7g,49.3mmol)
的200mL DMF混合物16小时。然后冷却反应混合物至室温并用80
mL的2N氢氧化钠稀释，然后用400mL乙酸乙酯稀释。分离有机层，
用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩
以提供化合物I-Xc(15g,产率96%)，将其直接用于下一步。
方案I-Xb
一般步骤I-CK
在80°C下，向PPA(1.7g)的氯苯(50mL)混合物滴加化合物I-Xc
(1.6g,5.0mmol)的10mL氯苯溶液。在120°C搅拌所得混合物1小时。
在室温冷却反应混合物并从PPA相滗析氯苯。用MTBE(5×30mL)洗
涤剩余的残留物。混合所有的有机相并在减压下浓缩以提供深色琥珀
油。通过硅胶色谱纯化该油状物(用PE:EA=100:1洗脱)以提供化合物
I-Xd(0.5g,产率:44%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65-7.64(d,1
H),7.29-7.25(d,1H),6.78-6.77(d,1H),6.68-6.65(d,1H),3.97(s,
3H)。
方案I-Xc
一般步骤I-CL
在80°C下，搅拌化合物I-Xd(1g,4.42mmol)、4-甲氧基苯基硼
酸频哪醇酯(0.67g,4.42mmol)、Na2CO3(1.87g,17.7mmol)和
Pd(dppf)Cl2(0.32g,0.44mmol)的THF/H2O(25mL/5mL)混合物过夜。
在减压下浓缩后，用水稀释残留物并用EtOAc萃取。分离有机层，在
Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:
EA=100:1洗脱)以得到化合物I-Xe(0.9g,产率:80%)。
方案I-Xd
一般步骤I-CM
在-70°C下，向化合物I-Xe(1g,3.9mmol)的无水DCM(40mL)
溶液缓慢加入BBr3(5.88g,23.5mmol)。然后，将反应混合物升至室温
并搅拌1小时。用20mL冰水淬灭混合物并用EtOAc(3×50mL)萃取。
用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上干燥。然后浓缩以得到化合物
I-Xf(550mg,产率:62%)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-Xe
一般步骤I-CN
在-20°C下，向化合物I-Xf(550mg,2.43mmol)和TEA(1.35mL,
9.72mmol)的40mL DCM溶液滴加Tf2O(0.98mL,5.84mmol)。在-20
°C搅拌反应混合物10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用30mL冰
水(5mL)淬灭后，用DCM(20mL)萃取混合物，用盐水(10mL)洗涤，
在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:
EA=100:1洗脱)以得到化合物I-Xg(1g,产率:83%)。
方案I-Xf
一般步骤I-CO
在回流下搅拌化合物I-Xg(1g,2mmol)、双戊酰二硼(1.24g,4.9
mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15g 0.2mmol)和KOAc(0.4g,4mmol)的30mL
二噁烷混合物过夜。然后浓缩并用盐水(10mL)稀释残留物，用DCM(3
×50mL)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机层并在减压下浓缩。通过
柱色谱纯化残留物(用PE:EA=100:1洗脱)以得到化合物I-Xh(0.75g,
产率83%).MS(ESI)m/z(M+H)+445.8。
方案I-Xg
一般步骤I-CP
在回流下，搅拌化合物I-Xh(210mg,0.47mmol)、化合物I-VIIIn
(300mg,0.95mmol)、Na2CO3(200mg,1.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(34
mg,0.047mmol)的THF/H2O(25mL/5mL)混合物过夜。在减压下浓缩
后，用水稀释残留物，用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干
燥并在减压下浓缩。通过制备TLC纯化残留物以得到化合物I-Xi(100
mg,产率:33%).MS(ESI)m/z(M+H)+665.3。
方案I-Xh
一般步骤I-CQ
在室温下搅拌化合物I-Xi(100mg,0.15mmol)的30mL 4M
HCl/MeOH混合物1小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合物
I-Xj，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-Xi
一般步骤I-CR
在室温下搅拌化合物I-Xj(100mg,0.22mmol)、化合物VII-IIA
(90mg,0.52mmol)和DIEA(111mg,0.86mmol)的20mL DCM混合物
15分钟。然后向搅拌的混合物加入(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
膦六氟磷酸盐(BOP,114mg,0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物过
夜。然后用水(10mL)稀释混合物并用DCM(3×10mL)萃取。分离混合
的有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化残
留物以得到化合物313(9mg,产率:5.3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)
δ7.944(s,1H),7.89-7.80(m,3H),7.72-7.67(m,3H),7.42-7.36(m,2H),
7.10-7.09(s,1H),5.36-5.28(m,1H),5.25-5.19(m,1H),4.28-4.26(m,
2H),4.14-4.02(m,2H),3.91-3.83(m,2H),3.67-3.61(s,6H),2.40-2.20
(m,5H),2.17-1.98(m,5H),1.02-0.98(m,12H),MS(ESI)m/z(M+H)+
779.4。
实施例I-XI:化合物314的制备
方案I-XI
方案I-XIa
一般步骤I-CS
在室温下，搅拌4-溴-3-硝基苯甲醚(5g,21.6mmol)和Fe(9.7g,
0.17mol)的30mL乙酸混合物2小时。在减压下除去溶剂之后，将褐
色残留物倒入100mL水中并用10%的aq.K2CO3处理直至pH 10。用
EtOAc(150mL×2)萃取混合物并分离混合的有机提取物，在MgSO4上
干燥并浓缩以得到化合物I-XIa.(3g,产率:52%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+203。
方案I-XIb
一般步骤I-CT
将3-硝基苯磺酸钠盐(3.3g,15mmol)加入到化合物I-XIa(3g,15
mmol)和丙烷-1,2,3-三醇(3.6g,0.039mol)的混合物中。然后加入12mL
的浓H2SO4并在140°C在N2保护下搅拌反应混合物3小时。冷却至室
温后，加入水(18g)并滤除浅灰色副产物。用aq.NaOH(20mL,50%)
稀释滤液并用CH2Cl2(80mL)萃取。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，
在MgSO4上干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XIb
(600mg,产率:19%)。MS(ESI)m/z(M+H)+238。
方案I-XIc
一般步骤I-CU
在-78°C下，向化合物I-XIb(600mg,2.6mmol)的10mL无水
CH2Cl2混合物滴加BBr3(1.3g,5.2mmol)。添加后，将反应混合物升
至室温并搅拌5小时。然后加入水(10mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取，
分离有机层，干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化
合物I-XIc(60mg,产率:11%)。MS(ESI)m/z(M+H)+223。
方案I-XId
一般步骤I-CV
在80°C下，搅拌化合物I-XIc(2g,8mmol)、4-甲氧基-苯基硼酸
(1.3g,8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.3g,0.5mmol)和Na2CO3(1.8g,16
mmol)的THF/H2O(36mL/4mL)混合物过夜。在减压下浓缩后，用水
稀释残留物并用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥并在减
压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=6:1洗脱)以得到化合物
I-XId(2.8g,产率:62.2%)。
方案I-XIe
一般步骤I-CW
在-78°C下，向化合物I-XId(900mg,3.58mmoL)的10mL无水
CH2Cl2的混合物滴加BBr3(1.8g,7.16mmoL)。添加后，将反应混合物
升至室温并搅拌5小时。然后加入水(10mL)并用EtOAc(100mL×3)
萃取，分离有机层，干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物
(DCM/MeOH=8/1)以得到化合物I-XIe(600mg,产率:71%)。MS(ESI)
m/z(M+H)+238。
方案I-XIf
一般步骤I-CX
在-20°C下，向化合物I-XIe(800mg,3.36mmoL)和TEA(2.26g,
8.07mmol)的20mL DCM溶液滴加Tf2O(2.26g,8.07mmol)。在-20°C
搅拌反应混合物10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用30mL冰水
(5mL)淬灭后，用DCM(20mL)萃取混合物，用盐水(10mL)洗涤，在
Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=5:1
洗脱)以得到化合物I-XIf(0.7g,产率:42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
502。
方案I-XIg
一般步骤I-CY
在回流下，搅拌化合物I-XIf(700mg,1.4mmol)、双戊酰二硼
(851.7mg,3.35mmol)和KOAc(274.4mg,2.8mmol)以及Pd(dppf)2Cl2
(70mg)的15mL二噁烷混合物过夜。然后浓缩并用盐水(10mL)稀释
残留物，用DCM(50mL×3)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机层，
并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=10:1洗脱)以得到
化合物I-XIg(250mg,产率:45.6%)。
方案I-XIh
一般步骤I-CZ
在回流下，搅拌化合物I-XIg(100mg,0.22mmol)、化合物I-VIIIn
(164.4mg,0.52mmol)、Na2CO3(93.28mg,0.88mmol)和Pd(dppf)Cl2
(16.0mg,0.022mmol)的THF/H2O(10mL/1mL)混合物过夜。在减压下
浓缩后，用水稀释残留物，用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4
上干燥并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化残留物以得到化合物
I-XIh(95mg,产率:54.7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+676。
方案I-XIi
一般步骤I-DA
在室温下搅拌化合物I-XIh(120mg,0.17mmol)的6mL 4M
HCl/MeOH混合物1小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合物
I-Xii，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XIj
一般步骤I-DA
在室温下搅拌化合物I-XIh(120mg,0.17mmol)的6mL 4M
HCl/MeOH混合物1小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合物
I-XIi，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XIj
一般步骤I-DA
将化合物I-XIi(87.3mg,0.504mmoL)溶于5mL CH3CN，然后向
上述溶液中加入HOBt(68.04mg,0.504mmol)，搅拌混合物约10分钟。
然后向上述反应混合物中加入化合物VII-IIA(100mg,0.21mmol)、
EDC(97mg,0.504mmol)和DIEA(65mg,0.504mmol)。在室温下搅拌
反应混合物10小时。用水(5mL)稀释混合物后，用EtOAc(20mL)萃
取混合物。分离有机层，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，通过制
备HPLC纯化残留物以得到化合物314(18mg,产率:11%)。1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),7.63(m,6H),7.33(m,1H),7.15(s,1H),
5.37(m,2H),5.26(m,1H),5.22(m,1H),4.28(m,2H),3.81(m,2H),
3.75(m,8H),2.96(s,2H),2.30(m,2H),2.20(m,2H),2.15(m,2H),1.93
(m,2H),0.83(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+79。
实施例I-XII:化合物315的制备
方案I-XII
方案I-XIIa
一般步骤I-DB
向5-溴喹啉-8-醇(8g,0.036mol)、碳酸钾(5.68g,0.04mol)的50
mL DMF混合物加入CH3I(5.68g,0.04mol)。在室温下搅拌反应混合
物5小时，然后加入水并通过过滤收集沉淀以得到化合物I-XIIa(5.5g,
64%)。MS(ESI)m/z(M+H)+238。
方案I-XIIb
一般步骤I-DC
在80°C下，搅拌化合物I-XIIa(3g,13mmol)、4-甲氧基-苯基硼
酸(1.92g,13mmol)和Pd(dppf)2Cl2(0.475g,0.65mmol)和Na2CO3
(2.75g,26mmol)的THF/H2O(36mL/4mL)混合物过夜。在减压下浓
缩后，用水稀释残留物并用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上
干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=6:1洗脱)以
得到化合物I-XIIb(2.6g,产率:75%)。MS(ESI)m/z(M+H)+266。
方案I-XIIc
一般步骤I-DD
在-78°C下，向化合物I-XIIb(900mg,3.58mmoL)的10mL无水
CH2Cl2混合物滴加BBr3(1.8g,7.16mmoL)。添加后，将反应混合物升
至室温并搅拌5小时。然后加入水(10mL)，并用EtOAc(100mL×3)
萃取，分离有机层，干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物
(DCM/MeOH=8/1)以得到化合物I-XIIc(0.68g,产率:76%)。MS(ESI)
m/z(M+H)+238。
方案I-XIId
一般步骤I-DE
在-20°C下，向化合物I-XIIc(800mg,3.36mmoL)和TEA(2.26g,
8.07mmol)的20mL DCM溶液滴加Tf2O(2.26g,8.07mmol)。在-20°C
搅拌反应混合物10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用30mL冰水
(5mL)淬灭后，用DCM(20mL)萃取混合物，用盐水(10mL)洗涤，在
Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=5:1
洗脱)以得到化合物I-XIId(0.7g,产率:42%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
502)。
方案I-XIIe
一般步骤I-DF
在回流下，搅拌化合物I-XIId(1g,1.99mmol)、双戊酰二硼(2g,
7.87mmol)和KOAc(782mg,7.97mmol)和Pd(dppf)2Cl2(146mg)的15
mL二噁烷混合物过夜。然后，浓缩并用盐水(10mL)稀释残留物，用
DCM(50mL×3)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机层，并在减压下浓
缩。通过柱色谱纯化残留物(用PE:EA=10:1洗脱)以得到化合物I-XIIe
(1.2g,产率:92%)。
方案I-XIIf
一般步骤I-DG
在回流下，搅拌化合物I-XIIe(500mg,1.09mmol)、化合物I-VIIIn
(665mg,2.10mmol)、Na2CO3(463mg,4.37mmol)和Pd(dppf)2Cl2(80
mg,0.11mmol)的THF/H2O(10mL/1mL)过夜。在减压下浓缩后，用
水稀释剩余的残留物，用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干
燥并在减压下浓缩。通过制备HPLC纯化残留物以得到化合物I-XIIf
(30mg,产率:6.5%)。MS(ESI)m/z(M+H)+676。
方案I-XIIg
一般步骤I-DH
在室温下，搅拌化合物I-XIIf(30mg,0.038mmol)的6mL 4M
HCl/MeOH混合物1小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合物
I-XIIg，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XIh
一般步骤I-DI
将化合物I-XIIg(23mg,0.048mmoL)溶于5mL CH3CN，然后向
上述溶液中加入HOBt(17mg,0.1151mmol)，搅拌混合物约10分钟。
然后向上述反应混合物加入化合物VII-IIA(17mg,0.096mmol)、EDC
(24mg,0.1151mmol)和DIEA(15mg,0.1151mmol)。在室温下搅拌反
应混合物10小时。用水(5mL)稀释后，用EtOAc(20mL)萃取混合物。
分离有机层，用无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，并通过制备HPLC
纯化残留物以得到化合物315(8.3mg,产率:29.64%)。1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ9.01(d,J＝2.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(d,
J＝7.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,
J＝8Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(m,1H),7.06(m,1H),5.38(m,
2H),5.15(m,2H),4.14(m,2H),4.01(m,2H),3.96(m,2H),3.61(m,
3H),3.55(m,3H),2.47(m,3H),2.05(m,3H),0.83(m,12H).MS(ESI)
m/z(M+H)+790。
实施例I-XIII:化合物316的制备
方案I-XIII
方案I-XIIIa
一般步骤I-DJ
在-70°C下，向化合物I-XIIIa(5.8g,2.15mmol)的THF(100mL)
搅拌溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，6.2mL,15.7mmol)并搅拌
混合物30分钟，然后滴加CH3I(6.1g,4.3mmol)，并搅拌反应混合物
另外1小时。用饱和aq.NH4Cl淬灭反应并用EtOAc(20mL×3)萃取，
用盐水洗涤混合的有机层，在MgSO4上干燥并浓缩。通过柱色谱纯化
残留物以得到化合物I-XIIIb(1.6g,产率26%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),
6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(s,3H),
2.49(s,3H)。
方案I-XIIIb
一般步骤I-DK
在0°C下，向化合物I-XIIIb(1.2g,4.4mmol)的DCM搅拌溶液中
加入BBr3(5.5g,22mmol)。搅拌反应混合物30分钟。将混合物倒入
冰水中并用DCM萃取。在MgSO4上干燥混合的有机层并浓缩以提供
化合物I-XIIIc(0.5g,产率44%)。
方案I-XIIIc
一般步骤I-DL
在0°C下，向化合物I-XIIIc(500mg,1.95mmol)和DIEA(760mg,
5.86mmol)的DCM(10mL)的搅拌溶液加入Tf2O(1.65g,5.86mmol)。
搅拌反应混合物30分钟，然后将其倒入冰水中并用DCM萃取。在
MgSO4上干燥混合的有机层并真空浓缩以得到化合物I-XIIId(0.65g,
产率65%)。
方案I-XIIId
一般步骤I-DM
在N2保护下，向化合物I-XIIId(650mg,1.25mmol)、双戊酰二
硼(950mg,3.75mmol)和KOAc(370mg,3.75mmol)的1,4-二噁烷(10
ml)搅拌混合物中加入Pd(dppf)Cl2(50mg)。在80°C搅拌混合物3小时。
然后用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥有机
层，过滤并浓缩。通过制备-TLC纯化残留物以得到化合物I-XIIIe (400
mg,产率67%)。MS(ESI)m/z(M+H)+477.3。
方案I-XIIIe
一般步骤I-DN
在N2保护下，向化合物I-XIIIe(400mg,0.84mmol)、化合物
I-VIIIn(794mg,2.52mmol)和Cs2CO3(890mg,2.52mmol)的1,4-二噁
烷(5mL)和H2O(1mL)的搅拌混合物加入Pd(dppf)Cl2(50mg)。在80°C
搅拌混合物3小时。然后用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，在
MgSO4上干燥有机层，过滤并浓缩。通过制备-TLC纯化残留物以得
到化合物I-XIIIf(200mg,产率34%)。MS(ESI)m/z(M+H)+695.3。
方案I-XIIIf
一般步骤I-DO
向化合物I-XIIIf(230mg,0.33mmol)的DCM溶液加入TFA(3
mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩溶剂，用
aq.NaHCO3中和并用DCM萃取。在MgSO4上干燥混合的有机层，过
滤并浓缩以得到化合物I-XIIIg(100mg,产率61%)，将其直接用于下
一反应而不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z(M+H)+495.3。
方案I-XIIIg
一般步骤I-DP
向化合物I-XIIIg(190mg,0.2mmol)、HATU(266mg,0.7mmol)
和DIEA(210mg,1.6mmol)的DCM搅拌混合物加入化合物VII-IIA
(106mg,0.606mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用DCM
稀释混合物，用水和盐水洗涤，分离有机层，干燥、过滤并在减压下
浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物316(55.3mg,产率
34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.62(m,2H),7.59-7.45(m,
3H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.25(m,2H),7.08(s,1H),5.39(d,2H),
5.30-5.15(m,2H),4.27(t,2H),3.83-3.74(m,2H),3.74-3.53(m,8H),
3.23-2.84(m,2H),2.51(s,3H),2.46-2.25(m,2H),2.25-2.00(m,4H),
1.96-1.85(m,2H),0.83(s,6H),0.81(s,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+
809.4。
实施例I-XIV:化合物317的制备
方案I-XIV
方案I-XIVa
一般步骤I-DQ
在0°C下，向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(4.6g,20.0mmol)的DMF(50
mL)溶液加入氢化钠(在矿物油中的60%悬浮液,1.2g,30.0mmol)，并
在相同温度下搅拌混合物30分钟。然后，在0°C滴加3-溴-丙炔(3.5g,
30.0mmol)的DMF(5ml)溶液，并在室温下搅拌混合物6小时。除去
溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，并在硫酸钠上干
燥。在减压下除去溶剂以得到黄色油状形式的化合物I-XIVa(4.8g,产
率91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,1H),7.26(d,1H),7.18
(d,1H),4.76(s,1H),3.85(s,3H),2.55(s,1H)。
方案I-XIVb
一般步骤I-DR
将化合物I-XIVa(2.7g,10mmol)和CsF(1.5g,10mmol)装入50
mL烧瓶并用N2(氮气)冲洗反应烧瓶，加入N，N-二甲基苯胺(10mL)，
在190°C加热反应混合物4小时。冷却至室温后，加入水并用EtOAc (50
mL×3)萃取反应混合物。用aq.HCl(1N)和盐水洗涤混合的有机层并在
Na2SO4上干燥。通过柱色谱(PE:EtOAc=1:4)纯化浓缩的粗产物得到
黄色固体形式的化合物I-XIVb(1.1g,产率39%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.72(d,1H),7.38(d,1H),6.48(s,1H),3.98(s,3H),2.53(s,
3H)。
方案I-XIVc
一般步骤I-DS
向化合物I-XIVb(540mg,2.0mmol)的甲苯(15mL)溶液加入
EtOH(2mL)、aq.Na2CO3(2.0M,1.5mL,3.0mmol)、4-(甲氧基羰基)
苯基硼酸(450mg,2.5mmol)。用N2(氮气)吹扫混合物，然后加入
Pd(Ph3P)4(60mg,0.05mmol)并在90°C在氮气氛下搅拌混合物12小
时。反应完成后，在减压下除去溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯。用水、
盐水洗涤有机层并在硫酸钠上干燥。除去溶剂并通过柱色谱(PE:
EtOAc=1:4)纯化残留物以得到黄色固体形式的化合物I-XIVc(520
mg,产率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,2H),7.92(d,1H),
7.68(d,2H),7.34(d,1H),6.58(s,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),2.56(s,
3H)。
方案I-XIVd
一般步骤I-DS
向化合物I-XIVc(648mg,2.0mmol)的THF(15.0mL)溶液加入aq.
LiOH(2.0M,10.0mL,20.0mmol)并在室温下搅拌混合物24小时。反
应完成后，在减压下除去溶剂并加入水，用aq.HCl(1N)将混合物的
pH值调节至2，并通过过滤收集固体。将潮湿固体干燥以得到白色固
体形式的化合物I-XIVd(480mg,产率80%)。
方案I-XIVe
一般步骤I-DT
将化合物I-XIVd(300mg,1.0mmol)和SOCl2(5.0mL)的混合物加
热至回流3小时。然后，在减压下除去过量的SOCl2以得到黄色固体
形式的化合物I-XIVe(331mg,产率100%)，将化合物I-XIVe直接用
于下一步。
方案I-XIVf
一般步骤I-DU
在-10°C下，向化合物I-XIVe(331mg,1.0mmol)的无水DCM
(15.0mL)溶液加入三甲基硅烷基重氮甲烷(TMSCH2N2,2.0M的己烷
溶液,3.0ml,6.0mmol)，并在0°C搅拌混合物1小时，然后再次冷却
混合物至-10°C，在相同温度下滴加aq.HBr(40%的溶液,3.0mL)。将
反应混合物的温度缓慢升至室温，并搅拌1小时，并用DCM萃取并
用水、饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机相并浓缩以
得到黄色固体形式的化合物I-XIVf(310mg,产率70%)。
方案I-XIVg
一般步骤I-DV
向化合物I-XIVf(230mg,0.50mmol)的THF(10.0mL)溶液加入
化合物I-IIh(340mg,1.2mmol)和DIEA(800mg,6.0mmol)，并在室
温下搅拌混合物12小时。反应完成后，在减压下除去溶剂并将残留物
溶于DCM，用aq.HCl(1.0N)、盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。除去溶
剂并通过柱色谱纯化残留物以得到黄色胶状形式的化合物I-XIVg
(185mg,产率45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),7.18
(d,1H),6.96(d,1H),5.93(br,1H),4.34(q,2H),1.34(t,3H)。
方案I-XIVh
一般步骤I-DW
向化合物I-XIVg(125mg,0.15mmol)的甲苯(10.0mL)溶液加入醋
酸铵(1.54g,20.0mmol)并回流混合物24小时。当反应完成时，冷却混
合物至室温并蒸发溶剂。用DCM稀释残留物，用水、盐水洗涤所得
溶液，并在硫酸钠上干燥。在减压下除去溶剂并通过制备-HPLC纯化
残留物以提供黄色固体形式的化合物317(15.0mg,产率15%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85.-7.72(m,2H),7.59-7.52(m,3H),
7.31-7.28(m,3H),6.61(s,1H),5.72-5.30(m,4H),4.37-4.30(m,2H),
3.85-3.67(m,10H),3.08-3.02(m,2H),2.54(s,3H),2.42-1.98(m,10H),
1.35-1.31(m,3H),0.97-0.91(m,13H)。MS(ESI)m/z(M+H)+793.3。
实施例I-XV:化合物318和319的制备
方案I-XV
方案I-XVa
一般步骤I-DX
将1,2-苯二胺(10.0g,92.5mmol)、CH2Cl2(300mL)和三乙胺(37.4
g,370mmol)装入1000mL烧瓶。搅拌溶液直到1,2-苯二胺溶剂。非常
缓慢地滴加亚硫酰氯(22.04g,184.9mmol)，然后将混合物加热至回流
5小时。在减压下除去溶剂并加入水(700mL)。加入浓HCl以实现最
终pH=1。用CH2Cl2(200mL×3)萃取混合物，用盐水洗涤混合的有机
层，在无水Na2SO4上干燥，并真空浓缩以得到暗红色固体形式的化合
物I-XVa(11.7g,产率93%)。
方案I-XVb
一般步骤I-DY
在搅拌条件下加热化合物I-XVa(10.0g,73.4mmol)的aq.HBr
(48%,150mL)混合物至回流，同时非常缓慢地滴加含Br2(35.2g,220.3
mmol)的aq.HBr(48%,100mL)溶液。添加结束时，混合物变为悬浮液。
为了有利于搅拌，添加aq.HBr(48%,50mL)，并在Br2添加完成后加
热反应混合物至回流4小时。趁热过滤混合物并用水洗涤滤液。干燥
粗产物并从MeOH重结晶以得到白色针状形式的化合物I-XVb(16.5g,
产率77%)。
方案I-XVc
一般步骤I-DZ
将化合物I-XVb(5.0g,17.0mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(5.0g,
17.0mmol)、Pd(PPh3)4(2.0g,1.7mmol)和Na2CO3(1.8g,17.0mmol)
的混合物溶于甲苯(80mL)和H2O(16mL)中。用N2(氮气)吹扫混合物
并在N2(氮气)保护下在90°C加热12小时。冷却后，将混合物倒入水
中并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水Na2SO4干燥。溶剂
蒸发后，通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以得到浅黄色固体形式的化
合物I-XVc(2.0g,产率34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(s,
3H),7.64(d,1H),7.89(t,3H),8.12(d,2H)。
方案I-XVd
一般步骤I-EA
将化合物I-XVc(2.0g,5.73mmol)、三乙胺(1.17g,10.46mmol)、
Pd(dppf)Cl2(0.48g,0.573mmol)和MeOH(200mL)装入高压釜。在真
空下使悬浮液脱气并用CO(一氧化碳)吹扫三次，在120°C下，在CO
(一氧化碳)气氛下，以2MPa的压力搅拌反应混合物16小时。然后，
通过硅藻土垫过滤悬浮液并用MeOH洗涤。在减压下浓缩混合的滤液
至干燥。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以得到黄色固体形式的化合
物I-XVd(1.1g,产率58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.96(s,3H),
4.08(s,3H),8.00-8.48(m,6H)。
方案I-XVe
一般步骤I-EB
向化合物I-XVd(0.75g,2.28mmol)的THF/H2O(50mL,3mL/1
mL)溶液加入NaOH(0.274g,6.84mmol)。在40°C搅拌反应混合物过
夜。真空除去溶剂并用EtOAc (20mL)使残留的水溶液分层，然后用
H2O萃取有机相。用1N HCl将混合的水提取物酸化至pH。用EtOAc
萃取水相。在无水Na2SO4上干燥混合的有机提取物并浓缩以得到白色
固体形式的化合物I-XVe(0.61g,产率89%)。
方案I-XVf
一般步骤I-EC
回流化合物I-XVe(0.61g,2.03mmol)、SOCl2(8.8mL,121.8mmol)
(添加两滴DMF)的混合物2小时。在减压下除去过量的SOCl2。用甲
苯(5mL)三次共蒸发残留物。将残留物溶于CH2Cl2(5mL)并在-10°C
向CH2N2的醚(0.7M,30mL,21mmol)溶液滴加所得溶液。在0°C搅拌
反应混合物1小时。再次冷却反应混合物至-10°C，向该溶液中滴加
HBr(48%,2.4mL,20.3mmol)水溶液。在相同温度下搅拌反应混合物1
小时，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机
相，浓缩以得到褐色固体形式的化合物I-XVf(0.78g,产率85%)。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.50(s,2H),5.16(s,2H),8.11-8.16(m,4H),
7.91(d,1H),8.51(d,1H)。
方案I-XVg
一般步骤I-ED
向化合物I-IIh(270mg,0.59mmol)的THF(10mL)悬浮液加入二
异丙基乙胺(0.32ml,1.96mmol)和化合物I-XVf(384mg,1.78mmol)。
在40°C搅拌所得混合物过夜。冷却至室温后，加入盐水。分离层并在
无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以
得到浅褐色固体形式的化合物I-XVg(190mg,产率38%)。
方案I-XVh
一般步骤I-EE
用醋酸铵(353mg,4.54mmol)处理化合物I-XVg(190mg,0.227
mmol)的甲苯(15mL)溶液，并在100°C加热反应混合物过夜。在减压
下除去溶剂至干燥，通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以提供橙红色固
体形式的化合物I-XVh(140mg,产率77%)。
方案I-XVi
一般步骤I-EF
向化合物I-XVh(110mg,0.138mmol)的乙酸(10mL)和H2O(2mL)
悬浮液加入Zn粉(181mg,2.76mmol)。在70°C搅拌反应混合物2小
时。将热溶液倒入aq.NaOH(1N)后，用EtOAc萃取水层。在无水
Na2SO4上干燥混合的有机层并浓缩以得到黄色固体形式的化合物
I-XVi(100mg,产率93%)，直接使用而不进行进一步纯化。
方案I-XVj
一般步骤I-EG
在100°C加热化合物I-XVi(50mg,0.065mmol)和乙酸酐(10mg,
0.098mmol)的乙酸(5mL)溶液2小时。然后冷却混合物至室温并用水
稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤混合
的有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩至干燥。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到白色固体形式的化合物318(20mg,产率39%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.82(m,12H),2.02-2.22(m,10H),2.64(s,
3H),2.91(t,3H),3.57-3.81(m,10H),4.22-4.28(m,3H),5.19-5.40(m,
4H),6.93-7.79(m,8H).MS(ESI)m/z(M+H)+793.3。
方案I-XVk
一般步骤I-EH
在70°C加热化合物I-XVi(50mg,0.065mmol)的甲酸(5mL)溶液
1小时。然后冷却混合物至室温并用水稀释，用饱和NaHCO3水溶液
中和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在无水Na2SO4上
干燥并真空浓缩至干燥。通过制备-HPLC纯化残留物以提供白色固体
形式的化合物319(15mg,产率29%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:
0.82(m,12H),1.91-2.30(m,10H),2.99(t,2H),2.91(t,2H),3.58-3.82
(m,10H),4.26-4.30(m,2H),5.16-5.38(m,4H),7.13-8.12(m,8H).MS
(ESI)m/z(M+H)+779.5。
实施例I-XVI:化合物320的制备
方案I-XVI
方案I-XVIa
一般步骤I-EI
在100°C向邻-茴香胺(5.00g,44.3mmol)的aq.HCl(1M,45mL)
搅拌溶液中加入硫氰酸铵(NH4SCN；3.37g,44.3mmol)，并在100°C
搅拌溶液16小时。用水(60mL)稀释溶液，并用氨水将pH值调节至8，
并在5°C搅拌混合物2小时。过滤沉淀，用水(5mL)和醚(5mL)洗涤
并干燥。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯=4/1)纯化粗固体以得到白色粉
末形式的化合物I-XVIa(1.93g,产率24%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
183.3。
方案I-XVIb
一般步骤I-EJ
将化合物I-XVIa(10g,55mmol)的氯仿(100mL)溶液冷却至10°C
并用溴(8.8g,55mmol)的氯仿(10mL)溶液处理。在室温下搅拌反应30
分钟。在回流下加热所得悬浮液30分钟。通过过滤收集沉淀(用CH2Cl2
洗涤)以得到化合物I-XVIb(5g粗产物)，将其直接用于下一步。
方案I-XVIc
一般步骤I-EK
用DMF(20mL)稀释化合物I-XVIb(3g,16.7mmol)并将其与亚
硝酸叔丁酯(6.25g.60.63mmol)混合。在60°C加热所得混合物1小时。
反应完成后，浓缩混合物。用乙酸乙酯萃取残留物；在硫酸钠上干燥
混合的有机提取物，过滤并蒸发。通过柱色谱在硅胶上纯化(石油醚/
乙酸乙酯=7/3)以提供固体形式的化合物I-XVIc(2g,产率72%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.32(d,
J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝7.6Hz,3H),3.98(s,3H,).MS(ESI)m/z
(M+H)+165.3。
方案I-XVId
一般步骤I-EL
加热无水AlCl3(1.85g,14mmol)和化合物I-XVIc(1g,6.0mmol)
的二硫化碳(CS2；10mL)混合物至回流1小时。加入乙酰氯(0.5g,6.16
mmol)并在蒸发前继续加热30分钟。用碳酸氢钠水溶液中和混合物并
过滤，并用乙酸乙酯连续萃取滤液。浓缩有机层，然后通过柱色谱在
硅胶上纯化残留物(石油醚/乙酸乙酯=5/1)以得到化合物I-XVId(0.5
g,产率40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.08(d,J＝8.4
Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.15(s,3H),2.71(s,3H).MS(ESI)m/
z(M+H)+208.3。
方案I-XVIe
一般步骤I-EM
在200°C搅拌化合物I-XVId(200mg,0.97mmol)的吡啶盐酸盐(5
g)混合物2小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水，然后用EtOAc
(50mL×3)萃取，用盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱
色谱在硅胶上纯化残留物以得到化合物I-XVIe(110mg,产率58%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+194.3。
方案I-XVIf
一般步骤I-EN
在氮气氛下，将化合物I-XVIe(100mg,0.48mmol)溶于无水
CH2Cl2(5mL)。一次向其加入三乙胺(72mg,0.72mmol)。然后冷却混
合物至0°C，分批加入三氟甲磺酸酐(125mg,0.6mmol)。在0°C搅拌
反应混合物2小时，然后用水稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐
水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供化合物I-XVIf，将其直
接用于下一步。
方案I-XVIg
一般步骤I-EO
向化合物I-XVIf(120mg,0.35mmol)的甲苯(5mL)溶液加入
Na2CO3(53mg,0.5mmol)和4-乙酰基苯基硼酸(I-IC；82mg,0.4
mmol)，然后用氮气吹扫反应烧瓶，然后加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01
mmol)，在80°C在氮气氛下搅拌所得混合物过夜。反应完成后，将反
应混合物倒入水中，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有
机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(PE:
EtOAc=2:1)以提供化合物I-XVIg(100mg,基于两步的产率为83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),
8.17(m,4H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),2.87(s,3H),2.72(s,3H).MS(ESI)
m/z(M+H)+296.3。
方案I-XVIh
一般步骤I-EP
将化合物I-XVIg(100mg,0.32mmol)溶于CHCl3(2.5mL)和醋酸
(2.5mL)中，并在70°C搅拌混合物，然后滴加溴(202mg,1.28mmol)。
反应完成后，将混合物倒入水中，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水
洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物I-XVIh直接用
于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XVIi
一般步骤I-EQ
向化合物I-XVIh(149mg,0.32mmol)的THF(5mL)悬浮液加入
二异丙基乙胺(83mg,0.64mmol)和化合物I-IIh(174mg,0.64mmol)。
搅拌所得混合物1小时，直到固体溶解。通过加入13%氯化钠水溶液
(20mL)淬灭反应混合物。分离层并浓缩有机层，并通过柱色谱在硅胶
上纯化(PE:EtOAc=1:1)以获得化合物I-XVIi(20mg,产率8%).MS
(ESI)m/z(M+H)+836.2。
方案I-XVIj
一般步骤I-ER
向化合物I-XVIi(20mg,0.024mmol)的甲苯(10mL)溶液加入醋
酸铵(5g,65mmol)并加热至100°C过夜。LCMS显示反应完成，然后
冷却混合物至室温，并真空浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以提供
化合物320(7mg,产率42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.57(m,
1H),9.03(s,1H),7.80-7.63(m,8H),5.40-7.38(m,2H),5.26-5.21(m,
2H),4.27(m,2H),3.77(m,2H),3.63(m,8H),2.42(m,2H),2.50-1.85
(m,9H),0.85(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+796.3。
实施例I-XVII:化合物321的制备
方案I-XVII
方案I-XVIIa
一般步骤I-ES
向4-溴-2-硝基苯甲酸(10g,41mmol)和K2CO3(11.3g,82mmol)
的100mL DMF混合物滴加CH3I(7.1g,50mmol)并在80°C搅拌混合
物3小时。冷却至室温后，过滤混合物，在减压下浓缩滤液以除去DMF
并将残留物溶于EtOAc(50mL)，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，在
无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗产物以得到4-溴-2-
硝基苯甲酸甲酯(I-XVIIa,10g,产率94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ8.02(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,
3H)。
方案I-XVIIb
一般步骤I-ET
在-60°C下，在氮气下，向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(I-XVIIa,5g,19
mmol)的30mL无水THF溶液滴加乙烯基溴化镁(1.0M的THF溶液,
48mL,48mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后用饱和aq.
NH4Cl处理混合物，用EtOAc(50mL×2)萃取所得混合物，用水(100
mL)、盐水(100mL)洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过
柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XVIIb(1.5g,产率31%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.52~7.30
(m,2H),6.58(t,J=2.8Hz,1H),3.91(s,3H)。
方案I-XVIIc
一般步骤I-EU
将氢化钠(NaH,60%的矿物油分散液,0.36g,9.0mmol)加入到化
合物I-XVIIb(1.5g,6.0mmol)的20mL无水THF混合物中，在0°C
搅拌混合物30分钟。然后，在0°C下，在氮气下，滴加2-(三甲基甲
硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl,1.2g,7.2mmol)。在室温下搅拌所得混
合物1小时。然后，用水处理并用EtOAc(50mL×3)萃取，用水(20mL)、
盐水(20mL)洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通
过柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XVIIc(1.6g,产率70%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1
H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),5.80(s,2H),4.06(s,
3H),3.30(t,J＝8.0Hz,2H),0.87(t,J＝8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XVIId
一般步骤I-EV
在60°C下，搅拌化合物I-XVIIc(0.3g,0.28mmol)和NaOH/MeOH
(2M,5mL)的5mL MeOH混合物5小时。冷却至室温后，通过加入
aq.HCl(2N)将混合物酸化至pH 2~3并用DCM(20mL×3)萃取。在
Na2SO4上干燥混合的有机层并浓缩以得到化合物I-XVIId(0.25g,产
率87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,
J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=3.2Hz,1H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),5.91
(s,2H),3.34(t,J=8.0Hz,2H),0.90(t,J=8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XVIIe
一般步骤I-EW
向化合物I-XVIId(1,3g,3.5mmol)的20mL无水DCM溶液加入
草酰氯(0.7g,5.3mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓
缩后，将残留物溶于10mL无水DCM，在-10°C在氮气下将溶液滴加
至重氮甲烷的Et2O溶液(1M,20mL,20mmol)。在室温下搅拌反应混
合物3小时。然后滴加10mL的aq.HBr(40%)并搅拌混合物另外1小
时。反应完成后，用aq.NaHCO3(50mL)、水(50mL)、盐水(50mL)
洗涤混合物，然后在无水Na2SO4上干燥有机层并在减压下浓缩，通过
柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XVIIe(1.0g,产率63%)。1H NMR
(300MHz,CDCl3):δ7.46-7.38(m,2H),7.33(s,1H),6.74(d,J＝3.6Hz,
1H),5.52(s,2H),4.66(s,2H),3.27(t,J＝8.4Hz,2H),0.85(t,J＝8.4Hz,
2H),0.00(s,9H)。
方案I-XVIIf
一般步骤I-EY
在室温下，搅拌化合物I-XVIIe(280mg,0.63mmol)、N-Boc-脯氨
酸(I-If；135mg,0.63mmol)和Cs2CO3(295mg,0.9mmol)的10mL
DMF混合物2小时。然后用EtOAc(10mL)稀释混合物，用水(20mL)、
盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色
谱纯化残留物以得到化合物I-XVIIf(170mg,产率50%)。MS(ESI)m
/z(M+H)+581.3。
方案I-XVIIg
一般步骤I-EZ
在180°C下，在密封管中搅拌化合物I-XVIIf(170mg,0.3mmol)
和NH4OAc(230mg,3mmol)的20mL二甲苯混合物5小时。冷却至室
温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，用水(30mL)洗涤，在无水Na2SO4
上干燥有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合物
I-XVIIg(100mg,产率63%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40-7.10
(m,4H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),5.54-5.45(m,2H),5.12-5.10(m,1H),
3.54-3.52(m,2H),3.31-3.29(m,2H),3.01-2.99(m,1H),2.30-2.04(m,
4H),1.59(m,9H),0.90-0.84(m,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XVIIh
一般步骤I-FA
向烧瓶加入化合物I-XVIIg(200mg,0.36mmol)、化合物I-XVIIaa
(172mg,0.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(10%mol)和Cs2CO3(231mg,0.72
mmol)的甲苯/水(10mL/1mL)溶液。在100°C搅拌反应混合物2小时。
冷却至室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，用水(30mL)洗涤有机
层，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以
得到化合物I-XVIIh(170mg,产率61%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
794.3。
方案I-XVIIi
一般步骤I-FB
在60°C下，搅拌化合物I-XVIIh(100mg,0.13mmol)的10mL
HCl/MeOH(4N)混合物3小时。在减压下浓缩后，将残留物溶于10mL
DMF。然后加入化合物VII-IIA(44mg,0.26mmol)、HATU(100mg,
0.26mmol)和DIEA(52mg,0.4mmol)；在室温下搅拌反应混合物5小
时。加入EtOAc(50mL)，用水(10mL×3)洗涤，浓缩有机层并通过制
备-HPLC纯化以得到化合物321(23mg,产率23%)。1H NMR(400
MHz,CD3OD):δ7.91-7.74(m,4H),7.49-7.40(m,4H),7.17(s,1H),
6.71(s,1H),5.41-5.19(m,2H),4.31-4.20(m,2H),4.09-3.82(m,4H),
3.72-3.50(m,6H),2.40-2.22(m,5H),2.12-2.04(m,5H),0.99-0.93(m,
12H)。
实施例I-XVIII:化合物322的制备
方案I-XVIII
方案I-XVIIIa
一般步骤I-FC
在0°C下，向150mL的浓H2SO4中分批加入4-乙酰氨基-5-氯-2-
甲氧基苯甲酸甲酯(20g,77.8mmol)。向其加入50mL发烟HNO3的50
mL浓H2SO4溶液。在0°C搅拌混合物1小时。将混合物倒入300mL
冰水。过滤形成的固体并通过冰水洗涤并干燥以得到浅黄色固体形式
的化合物I-XVIIIa(15g,产率64%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11
(s,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),2.22(s,3H)。
方案I-XVIIIb
一般步骤I-FD
向化合物I-XVIIIa(15.0g,49.7mmol)的100mL MeOH溶液加入
6mL浓H2SO4。加热溶液至回流7小时。然后，在减压下浓缩溶液。
用水(30mL)稀释残留物，然后通过加入饱和aq.NaHCO3中和，并用
EtOAc(30mL×3)萃取溶液，用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4
上干燥并真空浓缩以得到黄色固体形式的化合物I-XVIIIb(12.8g,产
率99%)。
方案I-XVIIIc
一般步骤I-FE
向CuBr(16.3g,72.6mmol)的100mL CH3CN溶液加入亚硝酸叔
丁酯(6.494g,63.1mmol)。在70°C下，向上述溶液滴加化合物I-XVIIIb
(12.6g,48.5mmol)的100mL CH3CN溶液。在70°C~80°C搅拌混合物
4小时。在减压下浓缩溶液。向100mL氨水(10%)中加入残留物，然
后用EtOAc(30mL×3)萃取，用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4
上干燥并真空浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(PE/EA
100:1--50:1)以得到黄色固体形式的化合物I-XVIIIc(12.4g,产率
80%)。
方案I-XVIIId
一般步骤I-FF
在氮气下，向化合物I-XVIIIc(5.0g,15.43mmol)的150mL甲苯
溶液加入4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(3.055g,17.0mmol)、Na2CO3(1.962
g,18.52mmol)、EtOH(15mL)、H2O(9mL)和Pd(PPh3)4(0.891g,0.77
mmol)。在80°C搅拌溶液过夜。冷却至室温后，用EtOAc(100mL×3)
萃取混合物，用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓
缩，通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(PE/EA梯度100:1-80:1-50:1-25:1)
以得到浅黄色固体形式的化合物I-XVIIId(1.25g,产率21%)。
方案I-XVIIIe
一般步骤I-FG
在-60°C至-70°C下，向化合物I-XVIIId(300mg,0.792mmol)的8
mL无水DCM溶液加入三溴化硼(BBr3,1.383g,5.54mmol)。在-60°C
至-70°C下搅拌混合物2小时。TLC(PE/EA 3:1)显示化合物I-XVIIId
消失，这表明反应完成。用冰水淬灭混合物，用EtOAc(10mL×3)萃
取，用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到
白色固体形式的化合物I-XVIIIe(250mg,产率90%)。
方案I-XVIIIf
一般步骤I-FH
向化合物I-XVIIIe(50mg,0.142mmol)和K2CO3(30mg,0.22
mmol)的4mL DMF溶液加入溴卞(36mg,0.22mmol)的1mL DMF溶
液。在40°C搅拌所得混合物过夜，用水淬灭，用EtOAc(15mL×3)萃
取，用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，用制
备-TLC(PE/EA=5:1)纯化残留物以得到浅黄色固体形式的化合物
I-XVIIIf(25mg,产率39%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15-8.11(m,
3H),7.41-7.38(m,7H),5.15(s,2H),3.95(s,6H)。
方案I-XVIIIg
一般步骤I-FI
向3mL的THF/H2O(2:1)中加入化合物I-XVIIIf(170mg,0.37
mmol)和LiOH一水合物(78mg,1.85mmol)。在室温下搅拌混合物过
夜。用aq.HCl(1M)酸化混合物并用EtOAc(5mL×3)萃取，用水和盐
水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到化合物
I-XVIIIg(157mg,产率99%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,
1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.39-7.36(m,5H),
5.13(s,2H)。
方案I-XVIIIh
一般步骤I-FJ
向2mL的SOCl2中加入化合物I-XVIIIg(100mg,0.234mmol)。
加热混合物至回流2小时。然后，真空浓缩混合物以得到化合物
I-XVIIIh，将其直接用于下一步。
方案I-XVIIIi
一般步骤I-FK
在-5°C下，向化合物I-XVIIIh(108.7mg,0.234mmol)的2mL
DCM溶液加入重氮甲烷的醚溶液(0.7M,1.4mL,1mmol)，在室温下搅
拌溶液1小时，在-5°C向溶液加入2mL的aq.HBr(40%)，然后在室
温搅拌混合物过夜。通过加入饱和aq.NaHCO3将反应混合物调节至
pH=7，分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以得到黄
色固体形式的化合物I-XVIIIi(130mg,产率95%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.10(d,J=7.6Hz,2H),7.84(s,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),
7.41-7.39(m,3H),7.32(m,2H),5.05(s,2H),4.48(s,2H),4.36(s,1H)。
方案I-XVIIIj
一般步骤I-FL
向3mL的THF加入化合物I-XVIIIi(130mg,0.224mmol)、N-Boc-
脯氨酸(I-If，192mg,0.895mmol)和DIEA(144.5mg,1.12mmol)。在室
温下搅拌混合物过夜。TLC(PE/EA 3:1)显示化合物I-XVIIIi消失，这
表明反应完成。用水淬灭溶液，用EtOAc(30mL×3)萃取，用水和盐
水洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备-TLC
(PE/EA 3:1)纯化残留物以得到白色固体形式的化合物I-XVIIIj(74mg,
产率40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.98(m,2H),7.91-7.87
(m,1H),7.46(m,2H),7.44(m,5H),5.60-5.02(m,2H),4.51-4.41(m,
4H),4.41-4.35(m,2H),3.61-3.18(m,4H),2.34-2.24(m,4H),2.11-1.90
(m,2H),1.51-1.27(m,13H),1.24-1.13(m,5H)。
方案I-XVIIIk
一般步骤I-FM
向3mL的甲苯加入化合物I-XVIIIj(70mg,0.082mmol)和
NH4OAc(63mg,0.83mmol)。加热混合物至回流过夜。冷却至室温后，
加入水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，用水和盐水洗涤有机层，
在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过制备-TLC(PE/EA 3:1)纯化残
留物以提供白色固体形式的化合物I-XVIIIk(37.5mg,产率57%)。1H
NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79-10.43(m,1H),8.36(s,1H),7.83-7.81
(m,2H),7.72-7.70(m,1H),7.35-7.32(m,6H),7.28(s,1H),4.98(m,4H),
3.49-3.42(m,4H),3.04-3.99(m,2H),2.31-2.25(m,4H),2.11-1.99(m,
2H),1.49(s,18H)。MS(ESI)m/z[M+H]+810.2。
方案I-XVIIIl
一般步骤I-FN
向化合物I-XVIIIk(325mg,0.401mmol)的3mL DCM溶液加入
TFA(1.0mL)。在室温下搅拌混合物4小时。反应完成时，真空浓缩
溶液以得到化合物I-XVIIIm，将其直接用于下一步。MS(ESI)m/z
[M+H]+609.9。
方案I-XVIIIm
一般步骤I-FO
向化合物I-XVIIIm(426mg,0.40mmol)的12mL CH2Cl2溶液加
入DIEA(420mg,3.2mmol)、化合物VII-IIa(280mg,1.6mmol)和
HATU(396mg,1.043mmol)。在室温下搅拌反应溶液过夜。用CH2Cl2
(50mL)稀释混合物，用水(10mL×3)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干
燥有机层，并真空浓缩以得到粗化合物I-XVIIIn(300mg,产率81%)。
MS(ESI)m/z[M+H]+924.3。
方案I-XVIIIn
一般步骤I-FP
向Pd(OH)2(30mg)的20mL MeOH混合物加入化合物I-XVIIIn
(300mg,0.325mmol)的30mL MeOH溶液。在50°C下，在氢气下(压
力50Psi)搅拌混合物1天。过滤溶液并用MeOH洗涤固体。在减压下
浓缩滤液以得到化合物I-XVIIIo(210mg,产率84%)。MS(ESI)m/z
[M]+769.4。
方案I-XVIIIo
一般步骤I-FQ
将化合物I-XVIIIo(200mg,0.26mmol)和10mL原甲酸三甲酯加
热至回流过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物并通过制备-TLC
(DCM/MeOH 10:1)纯化以得到化合物322(11.2mg,产率5.5%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.18(m,1H),8.01-7.85(m,3H),
7.67-7.51(m,4H),5.42-5.32(m,2H),5.28-2.27(m,2H),4.39-4.36(m,
2H),4.39-4.33(m,2H),3.87-3.68(m,8H)。MS(ESI)m/z[M+H]+780.3。
实施例I-XIX:化合物323的制备
方案I-XIX
方案I-XIXa
一般步骤I-FR
将化合物I-XVIIId(2.3g,6.07mmol)和LiOH·H2O(728mg,30.3
mmol)加入至45mL的THF/H2O(2:1)中。在室温下搅拌混合物过夜。
用aq.HCl(1M)酸化混合物并用EtOAc(100mL×3)萃取，用水和盐水
洗涤有机层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到化合物I-XIXa
(2.2g,产率100%)。
方案I-XIXb
一般步骤I-FS
向无水DCM加入化合物I-XIXa(850mg,2.42mmol)，并一次加
入(COCl)2(加入一滴DMF作为催化剂)。加热混合物至回流2小时。
然后，真空浓缩混合物以得到酰基氯，将其直接用于下一步。
在-5°C将酰基氯溶于10mL的DCM，并向所得溶液添加重氮甲
烷的醚溶液(0.7M,40mL,28mmol)，在室温下搅拌溶液2小时，在-5°C
向溶液加入1mL的aq.HBr(40%)，然后在室温下搅拌混合物过夜。
通过加入饱和aq.NaHCO3将反应混合物调节至pH=7，分离有机层，
在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩以得到黄色固体形式的化合物
I-XIXb(900mg,产率74%)。
方案I-XIXc
一般步骤I-FT
向60mL的THF加入化合物I-XIXb(2.3g,4.58mmol)、化合物
I-If(4.9mg,22.9mmol)和DIEA(2.9mg,22.5mmol)。在室温下搅拌混
合物过夜。TLC(PE:EtOAc=3:1)分析显示化合物I-XIXb消失。用水
淬灭溶液，用EtOAc(100mL×3)萃取，用水和盐水洗涤有机层，在无
水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以得到
白色固体形式的化合物I-XIXc(2.1g,产率60%)。
方案I-XIXd
一般步骤I-FU
向50mL甲苯加入化合物I-XIXc(2.1g,2.71mmol)和NH4OAc
(4.18mg,54.3mmol)。加热混合物至回流过夜。冷却至室温后，加入
水(100mL)并用EtOAc(100mL×3)萃取混合物，用水和盐水洗涤有机
层，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩，通过柱色谱在硅胶上纯化残留
物以提供白色固体形式的化合物I-XIXd(1.4g,产率70%)。
方案I-XIXe
一般步骤I-FV
在-60°C至-70°C下，向化合物I-XIXd(1.58g,2.16mmol)的40mL
无水DCM溶液加入BBr3(5.38g,21.6mmol)。将温度升至室温并搅拌
过夜。用冰水淬灭混合物并蒸发以除去溶剂，然后用MeOH(20mL)
稀释混合物并用NaHCO3碱化至pH=7~8。向所得混合物加入Boc2O
(1.04g,4.75mmol)和NaHCO3(505mg,4.75mmol)，在室温下搅拌反
应混合物3小时。反应完成后，浓缩混合物并加入水，中和，用EtOAc
萃取。在无水Na2SO4上干燥混合的提取物并真空浓缩以得到化合物
I-XIXe(1.5g,产率96%)。
方案I-XIXf
一般步骤I-FW
向Pd(OH)2(300mg)的100mL MeOH混合物加入化合物I-XIXe
(2.4g,3.34mmol)。在50°C下，在氢气氛下(压力50Psi)搅拌混合物1
天。过滤溶液并用MeOH洗涤固体。在减压下浓缩滤液以得到化合物
I-XIXf(1.9g,产率87%)。
方案I-XIXg
一般步骤I-FX
将化合物I-XIXf(311mg,0.475mmol)、AcOH(5mL)和Ac2O(72
mg,0.712mmol)装入烧瓶。在100°C搅拌混合物1小时。冷却至室温
后，浓缩混合物并加入水，用饱和aq.NaHCO3溶液中和，并用EtOAc
(50mL×3)萃取，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC纯化残
留物以提供白色固体形式的化合物I-XIXg(76mg,产率24%)。
方案I-XIXh
一般步骤I-FY
向化合物I-XIXg(86mg,0.126mmol)的4mL DCM溶液加入TFA
(2mL)。在室温下搅拌混合物3小时。反应完成时，真空浓缩溶液以
得到化合物I-XIXh，将其直接用于下一步。
方案I-XIXi
一般步骤I-FZ
向化合物I-XIXh(70mg,0.147mmol)的5mL CH2Cl2溶液加入
DIEA(75.6mg,0.588mmol)、化合物VII-IIA(51mg,0.294mmol)和
HATU(111mg,0.294mmol)。在室温下搅拌反应溶液3小时。用CH2Cl2
(50mL)稀释混合物，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥有机层
并真空浓缩，通过制备-HPLC纯化所得残留物以得到323(30mg,产
率26%)。MS(ESI)m/z[M+H]+794.5。
实施例I-XX:化合物324和325的制备
方案I-XX
方案I-XXa
一般步骤I-GA
向化合物I-Ii(80mg,0.169mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入化
合物I-XXa(59.2mg,0.338mmol)、HATU(128.4mg,0.338mmol)和
DIEA(54.4mg,0.42mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。反应完成
后，通过TLC监测，将混合物倒入水(10mL)中，用CH2Cl2(30mL×3)
萃取，在Na2SO4上干燥混合的有机层，真空浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到白色固体形式的化合物324(46mg,产率35%)。MS
(ESI)m/z(M+H)+789.4。
方案I-XXb
一般步骤I-GB
向化合物I-Ii(80mg,0.169mmol)的无水DCM(5mL)溶液加入N-
甲氧基羰基氨基乙酸(I-XXb；45.1mg,0.338mmol)、HATU(128.4mg,
0.338mmol)和DIEA(54.4mg,0.42mmol)。在室温下搅拌所得混合物
过夜。反应完成后，通过TLC监测，将反应混合物倒入水中(10mL)，
用CH2Cl2(30mL×3)萃取，在Na2SO4上干燥混合的有机层并真空浓缩。
通过制备-HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物325(32mg,
产率27%)。MS(ESI)m/z(M+H)+705.3。
实施例I-XXI:化合物326的制备
方案I-XXI
方案I-XXIa
一般步骤I-GC
将L-脯氨酸甲酯(1g,5.2mmol)和苯基甲磺酰氯(0.87g,5.2mmol)
溶于DCM(10mL)，在0°C向所得溶液加入TEA(1.58g,15.6mmol)，
在室温下搅拌反应混合物1小时。然后用EtOAc(100mL)稀释混合物
并用水洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩以得到化合物I-XXIa(1.5g,
产率100%)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XXIb
一般步骤I-GD
向化合物I-XXIa(0.8g,2.83mmol)的MeOH(20mL)溶液加入
NaOH(0.8g,20mmol)，在0°C搅拌反应混合物1小时。然后用aq.HCl
(1M)酸化混合物至pH=4，并用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水洗涤，
在Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到化合物I-XXIb(0.7g,产率92%)，
将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XXIc
一般步骤I-GE
向化合物I-XXIc(0.3g,1.04mmol)的氯仿(15mL)和乙酸乙酯(5
mL)溶液加入CuBr2(573mg,2.6mmol)，回流反应混合物3小时。然
后冷却混合物至室温，用EtOAc(100mL)稀释，用盐水洗涤，在Na2SO4
上干燥并真空浓缩以得到化合物I-XXId(240mg,产率44%)，将其直
接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案I-XXId
一般步骤I-GF
向化合物I-XXId(240mg,0.538mmol)的DCM(20mL)溶液加入
DIEA(206mg,1.6mmol)和化合物I-XXIb(288mg,1.03mmol)，在室
温下搅拌反应混合物过夜。然后用EtOAc(100mL)稀释混合物，用盐
水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。用快速色谱纯化残留物以得到
化合物I-XXIe(200mg,产率25%)。MS(ESI)m/z(M+H)+823.1。
方案I-XXIe
一般步骤I-GG
向化合物I-XXIe(200mg,0.24mmol)的甲苯(5mL)混合物加入
NH4OAc(5g,65mmol)，然后加热反应混合物至回流过夜。然后冷却
混合物至室温，用水(20mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水
洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。用制备-HPLC纯化残留物以提
供化合物326(29.3mg,产率15%)。MS(ESI)m/z(M+H)+783.1。
实施例I-XXII:化合物327的制备
方案I-XXII
方案I-XXIIa
一般步骤I-GH
在0°C下，在氮气下，向化合物I-XVIIb(1.0g,4.0mmol)和NaH
(60%,0.32g,8.0mmol)的15mL无水DMF混合物滴加碘甲烷(MeI,0.8
g,6.0mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。用水处理混合物并用
EtOAc(30mL)萃取。用水和盐水洗涤有机相，在无水Na2SO4上干燥
并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以提供化合物I-XXIIa(0.6g,
产率55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.29
(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝3.2Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),3.96
(s,3H),3.89(s,3H)。
方案I-XXIIb
一般步骤I-GI
在70°C下，搅拌化合物I-XXIIa(0.65g,2.4mmol)和aq.NaOH(5
mL,2N)的MeOH(5mL)混合物5小时。冷却至室温后，用2N HCl将
混合物酸化至pH 2~3，并用DCM(20mL×3)萃取。用水和盐水洗涤混
合的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以得到化合物I-XXIIb(0.5
g,产率81%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.21(s,1H),7.49-7.51
(m,2H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(d,J＝3.0
Hz,1H),3.84(s,3H)。
方案I-XXIIc
一般步骤I-GJ
在0°C下，向化合物I-XXIIb(0.5g,2.0mmol)的无水DCM溶液
滴加草酰氯(0.4g,3.0mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。浓缩后，
将残留物溶于无水DCM(10mL)，并在-10°C下，在氮气保护下向另
外的重氮甲烷(8.0mmol)的Et2O(20mL)溶液滴加所述溶液。在室温下
搅拌混合物2小时。然后再次冷却并滴加aq.HBr(10mL)，并搅拌混
合物另外1小时。用aq.NaHCO3(30mL)和盐水洗涤反应混合物，在
无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物以提供化合物
I-XXIIc(0.5g,产率75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.30(m,
2H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.75(s,
3H)。
方案I-XXIId
一般步骤I-GK
在室温下搅拌化合物I-XXIIc(500mg,1.5mmol)、化合物I-If(390
mg,1.8mmol)和Cs2CO3(1.0g,3mmol)的DMF(10mL)混合物2小时。
然后用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤所得混合
物，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合
物I-XXIId(500mg,产率71%)。
方案I-XXIIe
一般步骤I-GL
在180°C下，在密封管中搅拌化合物I-XXIId(400mg,0.86mmol)
和NH4OAc(1.3g,17.2mmol)的二甲苯(15mL)混合物5小时。冷却至
室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物并用水和盐水洗涤所得的混合
物，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以
得到化合物I-XXIIe(100mg,产率26%)。
方案I-XXIIf
一般步骤I-GM
在100°C下，搅拌化合物I-XXIIe(80mg,0.18mmol)、化合物
I-XVIIaa(95mg,0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(10%mol)和Cs2CO3(117mg,
0.36mmol)的6mL甲苯/水(5/1)混合物3小时。冷却至室温后，用EtOAc
(20mL)稀释混合物，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通
过柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XXIIf(100mg,产率82%)。
方案I-XXIIg
一般步骤I-GN
向化合物I-XXIIf(100mg,0.15mmol)的甲醇(5mL)溶液加入5
mL的HCl/MeOH，并在60°C搅拌混合物3小时。在减压下浓缩得到
作为残留物的化合物I-XXIIg，将其直接用于下一步而不进行进一步
纯化。
方案I-XXIIh
一般步骤I-GO
将HATU(116mg,0.30mmol)加入到化合物VII-IIA(66mg,0.38
mmol)、化合物I-XXIIg(70mg,0.15mmol)和DIEA(58mg,0.45mmol)
的DMF(5mL)混合物中，在室温下搅拌所得混合物2小时。用EtOAc
(20mL)稀释后，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过
制备-HPLC纯化残留物以得到化合物327(20mg,产率17%)。1H NMR:
(400MHz,CD3OD):δ7.67-7.82(m,4H),7.11-7.34(m,5H),6.62(s,1H),
5.17-5.34(m,2H),4.21-4.24(m,2H),3.83-3.99(m,4H),3.50-3.72(m,
9H),2.21-2.37(m,5H),2.01-2.06(m,5H),0.88-1.00(m,12H).MS
(ESI)m/z(M+H)+792.4。
实施例I-XXIII:化合物328的制备
方案I-XXIII
方案I-XXIIIa
一般步骤I-GP
在0°C下，在氮气保护下，向2-甲基-L-脯氨酸(1.0g,7.8mmol)
的20mL无水甲醇混合物滴加SOCl2(2.8g,23.3mmol)。在室温下搅
拌所得混合物过夜，然后在减压下除去溶剂以得到HCl盐形式的化合
物I-XXIIIa(1.4g,产率100%)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ3.86(s,
3H),3.42-3.46(m,2H),2.36-2.45(m,1H),2.00-2.19(m,3H),1.68(s,
3H)。
方案I-XXIIIb
一般步骤I-GQ
向化合物I-XXIIIa(1.35g,7.7mmol)的30mL DCM溶液加入化
合物VI-IIa(1.5g,8.5mmol)、HATU(4.4g,11.6mmol)和DIEA(3g,
23mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。然后，用DCM稀释混合
物并用盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩。通过柱色谱
(PE/EA=3/1)纯化残留物以得到化合物I-XXIIIb(1.5g,产率65%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+301。
方案I-XXIIIc
一般步骤I-GR
在70°C下，搅拌化合物I-XXIIIb(1.5g,5mmol)和NaOH(0.6g,
15mmol)的MeOH(30mL)和H2O(5mL)混合物2小时。在减压下除去
甲醇并将残留物溶于20mL的H2O，然后用2N HCl酸化溶液至pH
2~3，并用DCM(50mL×2)萃取。用盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4
上干燥并浓缩以得到化合物I-XXIIIc(0.8g,产率57%)，将其直接用
于下一步而不进行进一步纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.20
(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),3.54-3.98(m,3H),3.50(s,3H),
1.78-2.05(m,5H),1.34(s,3H),0.84-0.88(m,6H)。
方案I-XXIIId
一般步骤I-GS
在室温下搅拌化合物I-IXe(100mg,0.23mmol)、化合物I-XXIIIc
(162mg,0.57mmol)和Cs2CO3(150mg,0.46mmol)的DMF(5mL)混合
物2小时。然后用EtOAc(30mL)稀释混合物，用盐水洗涤。分离有机
层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC(DCM/MeOH=20/1)
纯化残留物以得到化合物I-XXIIId(100mg,产率52%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+851。
方案I-XXIIIe
一般步骤I-GT
在120°C下，在密封管中搅拌化合物I-XXIIId(100mg,0.12mmol)
和NH4OAc(185mg,2.4mmol)的10mL二甲苯混合物5小时。冷却至
室温后，在减压下除去溶剂并用EtOAc(30mL)稀释残留物，并用盐水
洗涤。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到化合物328(20mg,产率21%)。1H NMR(300MHz,
CD3OD):δ7.70-7.79(m,4H),7.15-7.44(m,4H),6.13(s,2H),4.18(d,
J＝6.9Hz,2H),3.87-4.08(m,4H),3.67(s,6H),2.48-2.55(m,2H),
1.99-2.14(m,8H),1.86(s,6H),0.86-0.97(m,12H).MS(ESI)m/z
(M+H)+811.5。
实施例I-XXIV:化合物329的制备
方案I-XXIV
方案I-XXIVa
一般步骤I-GU
将化合物I-XVIh(160mg,0.36mmol)溶于DMF(5mL)。向所得
溶液中加入化合物I-XXIIIc(233mg,0.82mmol)和Cs2CO3(267mg,
0.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用水(20mL)稀释
混合物并用稀HCl(1N)中和，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水洗涤
混合的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC纯化残
留物以得到化合物I-XXIVa(50mg,产率16%)。
方案I-XXIVb
一般步骤I-GV
在160°C下，在密封管中加热化合物I-XXIVa(50mg,0.06mmol)
和NH4OAc(2g,25.9mmol)的5mL甲苯溶液。3小时后，冷却混合物
至室温，用水(40mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。在无水Na2SO4
上干燥混合的有机层并浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合
物329(5mg,产率11%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.22(s,1H),
7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.77(m,4H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(s,
1H),7.33(s,1H),4.23-4.19(m,2H),4.10-4.02(m,2H),4.00-3.90(m,
2H),3.66(s,6H),2.72-2.66(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.38-2.32(m,
1H),2.20-1.98(m,7H),1.92(s,3H),1.88(s,3H),1.00-0.82(m,12H)。
MS(ESI)m/z(M+H)+824.2。
实施例I-XXV:化合物330的制备
方案I-XXV
方案I-XXVa
一般步骤I-GW
在-40°C下，在氮气保护下，向4-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(5.2g,20
mmol)的20mL无水THF溶液滴加(E)-丙-1-烯-1-基溴化镁(100mL,50
mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。然后，用aq.NH4Cl处理混合物，
然后用EtOAc(50mL×2)萃取。用水和盐水洗涤有机层，在无水Na2SO4
上干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XXVa
(1.1g,产率20%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.74(s,1H),7.65(d,
J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),3.96(s,3H),2.56
(s,3H)。
方案I-XXIVb
一般步骤I-GX
在0°C下，在氮气下，向化合物I-XXVa(1.0g,3.7mmol)和NaH
(0.3g,7.4mmol)的10mL无水THF混合物滴加2-三甲基甲硅烷基乙
氧基甲基氯(0.9g,5.6mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用水处理
混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用水和盐水洗涤有机层，在无水
Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合物I-XXVb
(1.0g,产率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(d,J＝8.0Hz,1
H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),5.67(s,2H),4.03(s,3H),3.24
(t,J＝8.0Hz,2H),2.64(s,3H),0.84(t,J＝8.0Hz,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XXIVc
一般步骤I-GY
在70°C下，搅拌化合物I-XXVb(1.1g,2.8mmol)和NaOH(5mL,
2N)的MeOH(5mL)混合物2小时。冷却至室温后，用aq.HCl(2M)
酸化混合物至pH 2~3，并用DCM(20mL×3)萃取。在Na2SO4上干燥
有机层并浓缩以得到化合物I-XXVc(1.0g,产率91%)。1H NMR(300
MHz,DMSO-d6):δ13.08(s,1H),7.44-7.57(m,3H),5.79(s,2H),3.27(t,
J＝7.8Hz,2H),2.62(s,3H),0.82(t,J＝8.1Hz,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XXIVd
一般步骤I-GZ
在0°C下，向化合物I-XXVc(1.0g,2.6mmol)的10mL无水DCM
溶液加入草酰氯(0.5g,3.9mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。在
减压下除去溶剂并将残留物再次溶于10mL无水DCM。在-10°C下，
在氮气下，向重氮甲烷(7.8mmol)的40mL Et2O混合物滴加该溶液。
在室温下搅拌所得混合物2小时，然后冷却至-10°C。然后，滴加10mL
aq.HBr(48%)并搅拌混合物另外1小时。用饱和aq.NaHCO3和盐水洗
涤所得混合物，并在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱
(PE/EA=10/1)纯化残留物以得到化合物I-XXVd(330mg,产率28%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,
1H),7.06(s,1H),5.40(s,2H),4.64(s,2H),3.24(t,J＝8.4Hz,2H),
2.61(s,3H),0.84(t,J＝8.4Hz,2H),0.00(s,9H)。
方案I-XXIVe
一般步骤I-HA
在室温下，搅拌化合物I-XXVd(330mg,0.72mmol)、N-Boc-脯氨
酸(128mg,0.60mmol)和Cs2CO3(470mg,1.2mmol)的DMF(10mL)混
合物2小时。然后，用EtOAc(50mL)稀释混合物，用盐水洗涤，在无
水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱(PE/EA=3/1)纯化残留物以得到
化合物I-XXVe(350mg,产率83%)。MS(ESI)m/z(M+H)+597。
方案I-XXIVf
一般步骤I-HB
在180°C下，在密封管中搅拌化合物I-XXVe(350mg,0.6mmol)
和NH4OAc(900mg,12mmol)的二甲苯(15mL)混合物5小时。冷却至
室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物，用盐水(100mL)洗涤，在无水
Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC(PE/EA=1/1)纯化残留物以得到
化合物I-XXVf(100mg产率30%)。MS(ESI)m/z(M+H)+577。
方案I-XXIVg
一般步骤I-HC
将化合物I-XXVf(100mg,0.17mmol)、化合物I-XVIIaa(84mg,
0.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(10%mol)和Cs2CO3(111mg,0.34mmol)的5
mL甲苯/水(v/v=5/1)溶液装入烧瓶中。在100°C搅拌混合物2小时。
冷却至室温后，用EtOAc(30mL)稀释混合物，用盐水洗涤，在无水
Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC(DCM/MeOH=20/1)纯化残留物
以得到化合物I-XXVg(100mg,产率71%)。MS(ESI)m/z(M+H)+808。
方案I-XXIVh
一般步骤I-HD
向化合物I-XXVg(100mg,0.12mmol)的甲醇(5mL)溶液加入
HCl/MeOH溶液(4M,5mL)。在70°C搅拌所得混合物2小时。除去溶
剂后，将残留物溶于DMF(5mL)，然后加入化合物VI-IIa(44mg,0.25
mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)和DIPEA(52mg,0.4mmol)。在室
温下搅拌混合物2小时，然后用EtOAc(40mL)稀释混合物，用盐水洗
涤，在无水Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过制备-HPLC纯化残
留物以得到化合物330(20mg,产率21%)。1H NMR(300MHz,
CD3OD):δ7.68-7.77(m,2H),7.32-7.42(m,5H),7.07(s,1H),
6.86-6.88(m,1H),5.16-5.37(m,2H),4.21-4.25(m,2H),3.62-3.99(m,
4H),3.50(s,6H),2.19-2.33(m,5H),2.02-2.06(m,5H),1.90(s,3H),
0.89-1.02(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+792.4。
实施例I-XXVI:化合物331的制备
方案I-XXVI
方案I-XXVIa
一般步骤I-HE
向4-溴-3-硝基苯胺(10.0g,46mmol)的H2O(150mL)溶液加入
H2SO4(10mL)。在室温下搅拌混合物30分钟，然后冷却至0°C。在0°C
缓慢加入NaNO2(3.3g,48mmol)的H2O(50mL)混合物，并在相同温
度下搅拌所得混合物3小时。随后，加入KI(10g,60mmol)的H2O(50
mL)溶液，若干分钟后，加入Cu(0.01g,1mmol)。在室温下搅拌所得
混合物过夜。用EtOAc(200mL×2)萃取混合物，用sat.Na2S2O3洗涤
混合的有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱(PE/EA=10/1)
纯化粗产物以得到1-溴-4-碘-2-硝基苯(7.0g,产率47%)。
方案I-XXVIb
一般步骤I-HF
向1-溴-4-碘-2-硝基苯(3.5g,10.7mmol)、4-溴苯基硼酸(2.6g,13.1
mmol)和NaHCO3(1.8g,21.4mmol)的DME/H2O(30mL/10mL)混合物
加入Pd(dppf)Cl2(0.35g)。在80°C搅拌所得混合物5小时。冷却至室
温后，用水(60mL)稀释混合物并用EtOAc(150mL×3)萃取。在Na2SO4
上干燥混合的有机层并浓缩。通过柱色谱(PE)纯化粗产物以得到化合
物I-XXVIa(1.5g,产率39%)。
方案I-XXVIc
一般步骤I-HG
在-45°C下，向化合物I-XXVIa(2.2g,6.2mmol)的无水THF(20
mL)溶液加入丙-1-烯-2-基溴化镁(37mL,18.5mmol)，并在相同温度下
搅拌混合物1小时。用aq.NH4Cl(30mL)淬灭混合物，然后用EtOAc
(100mL×3)萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱
(PE)纯化残留物以得到化合物I-XXVIb(0.9g,产率45%)。MS(ESI)
m/z(M+H)+364。
方案I-XXVId
一般步骤I-HH
在150°C下，在微波中照射化合物I-XXVIb(0.4g,0.9mmol)、双
戊酰二硼(0.7g,2.7mmol)、Et3N(0.65g,6.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.04g)
的二噁烷(4mL)混合物30分钟。冷却混合物至室温，用水(10mL)稀
释并用EtOAc(50mL×2)萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。
通过制备-TLC(PE/EA=10/1)纯化粗产物以得到化合物I-XXVIc(0.3
g,产率60%)。MS(ESI)m/z(M+H)+460。
方案I-XXVIe
一般步骤I-HI
向化合物I-XXVIc(0.3g,1.1mmol)、化合物I-VIIn(0.55g,1.7
mmol)和K2CO3(0.50g,3.6mmol)的二噁烷/H2O(3mL/0.5mL)混合物
加入Pd(dppf)Cl2(0.03g)。在回流下，在氮气保护下，搅拌反应混合物
过夜。冷却至室温后，用H2O(10mL)稀释混合物，并用EtOAc(50mL
×2)萃取。在Na2SO4上干燥有机层并浓缩。通过制备-TLC
(EA/MeOH=20/1)纯化残留物以得到化合物I-XXVId(0.03g,产率
7%)。MS(ESI)m/z(M+H)+678。
方案I-XXVIf
一般步骤I-HJ
向化合物I-XXVId(0.05g,0.07mmol)的DCM(2mL)溶液加入
TFA(2mL)，在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩混合物以得
到作为TFA盐的化合物I-XXVIe，将其直接用于下一步而不进行进一
步纯化。
方案I-XXVIg
一般步骤I-HK
向化合物I-XXVIe(35mg,0.07mmol)、化合物VI-IIa(26mg,0.15
mmol)、DIEA(30mg,0.23mmol)的DCM(2mL)混合物加入HATU(62
mg,0.16mmol)。在室温下搅拌所得混合物1小时。然后，加入水(10mL)
并用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。分离混合的有机层，在Na2SO4上
干燥并浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物331(13mg,产
率22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.68-10.77(m,2H),7.84(d,
J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.37
(m,2H),7.23-7.26(m,1H),7.09-7.15(m,1H),6.41-6.45(m,1H),
5.26-5.50(m,2H),4.31-4.35(m,2H),3.73-3.89(m,2H),3.72(s,6H),
3.62-3.63(m,2H),2.98-3.20(m,2H),2.53(s,3H),1.98-2.41(m,10H),
0.85-0.89(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+792.5。
第II节
方案II
方案II：一般化合物II-E的合成
在一些实施方案中，将II-A转化为II-B的步骤中的酰基卤化物具
有结构在一些实施方案中，将II-B转化为II-C的步骤中的
碱是DIEA的THF溶液。在一些实施方案中，将II-C转化为II-D的
步骤是在甲苯中进行的。在一些实施方案中，将II-D转化为II-E的步
骤中使用的酸为HCl的甲醇溶液。在一些实施方案中，将II-D转化为
II-E的步骤中使用的羧酸为其可以根据下列反应形成：
能通过适当修饰的方案II中公开的方法来制备下面表II中示出的
化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下面表II中示出的
化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表II
第III节
方案III
能通过适当修饰的方案III中公开的方法来制备下面表III中示出
的化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下面表III中示出
的化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表III
第IV节
方案IV
能通过适当修饰的方案IV中公开的方法来制备下面表IV中示出
的化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下面表IV中示出
的化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表IV
第V节
方案V
能通过适当修饰的方案V中公开的方法来制备下面表V中示出的
化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下面表V中示出的
化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表V
第VI节
方案VI
方案VIa
能通过适当修饰的方案VI和VIa中公开的方法来制备下面表VI
中示出的化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下面表VI
中示出的化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表VI
化合物的制备：第VI节
实施例VI-I:化合物101的制备
方案VI-I
方案VI-Ia
一般步骤VI-A
在0°C下，向化合物VI-IA(9g,54.5mmol)、TEA(30mL,218
mmol)的DCM(100mL)溶液分批加入2-苯基乙酰氯(VI-IB)(9.26g,60
mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。用CH2Cl2(50mL)稀释混合物，
用水(50mL×3)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩。通过
硅胶柱色谱(PE:EtOAc=4:1)纯化所得残留物以得到化合物VI-IC(5g,
产率60%)。
方案VI-Ib
一般步骤VI-B
向化合物VI-IC(5g,20mmol)的THF(40mL)和H2O(20mL)溶液
加入LiOH(20g,80mmol)。在50°C搅拌混合物过夜。浓缩混合物并
用aq.HCl(1M)酸化，并用EtOAc(50mL×3)萃取，用水和盐水洗涤，
在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓缩以得到化合物VI-ID(3g,产
率64%)。
方案VI-Ic
一般步骤VI-C
向4-氨基-N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺(VI-IE)(50mg,0.22mmol)和
化合物VI-ID(115mg,0.484mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液加入
HATU(251mg,0.66mmol)和DIEA(171mg,1.32mmol)。在室温下搅
拌反应溶液12小时。用5%柠檬酸(5mL×2)、水(5mL×2)和盐水(5mL×2)
洗涤混合物。在无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到白色固体形式的化合物101(35mg,产率25%)。MS
(ESI)m/z(M+H)+658.1。
实施例VI-II:化合物102的制备
方案VI-II
方案VI-IIa
一般步骤VI-D
将化合物VI-IA(1.03g,6.23mmol)、化合物VI-IIA(1.09g,6.23
mmol)和HATU(3.55g,9.34mmol)溶于CH2Cl2(20mL)。加入DIEA
(2.42g,18.69mmol)并在室温下搅拌反应溶液18小时。用CH2Cl2(50
mL)稀释混合物，用水(50mL×3)和盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并
真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=2:1)纯化残留物以得到化合物
VI-IIB(1.63g,产率91%)。
方案VI-IIb
一般步骤VI-E
向化合物VI-IIB(1.63g,5.7mmol)的THF(20mL)和水(2mL)溶
液加入LiOH(246mg,10.26mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。用
aq.HCl(1M)酸化反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取，用水(30
mL×2)和盐水(30mL×2)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓
缩以得到化合物I-IIh(1.42g,产率90%)。
方案VI-IIb
一般步骤VI-F
向化合物VI-IE(50mg,0.22mmol)和化合物I-IIh(132mg,0.484
mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液加入HATU(251mg,0.66mmol)和
DIEA(171mg,1.32mmol)。在室温下搅拌反应溶液12小时。用5%柠
檬酸(5mL×2)、水(5mL×2)和盐水(5mL×2)洗涤混合物。在无水Na2SO4
上干燥有机层并浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到白色固体形
式的化合物102(80mg,产率49%)。MS(ESI)m/z(M+H)+736.3。
实施例VI-III:化合物103的制备
方案VI-III
方案VI-IIIa
一般步骤VI-G
向4-硝基苯甲酸(VI-IIIA)(1g,6mmol)的无水二氯甲烷(100mL)
溶液加入苯-1,4-二胺(VI-IIIB)(640mg,6mmol)、HATU(2.73g,7.2
mmol)和DIEA(1.55g,12mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。用
CH2Cl2(50mL)稀释混合物，用水(50mL×3)和盐水洗涤，在无水
Na2SO4上干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱(PE:EtOAc=2:1)纯化残留物
以得到N-(4-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(VI-IIIC)(1.0g,产率65%)。
方案VI-IIIB
一般步骤VI-H
向N-(4-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(VI-IIIC)(257mg,1mmol)和
化合物I-IIh(272mg,1mmol)的无水二氯甲烷(4mL)溶液加入HATU
(570mg,1.5mmol)和DIEA(387mg,3mmol)。在室温搅拌反应混合物
12小时。用5%柠檬酸(5mL×2)、水(5mL×2)和盐水(5mL×2)洗涤混合
物。在无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩。用石油醚(PE)洗涤残留物以
得到作为粗产物的VI-IIID(450mg,产率85%)，将其直接用于下一步
而不进行进一步纯化。
方案VI-IIIC
一般步骤VI-H
向化合物VI-IIID(350mg,0.68mmol)的MeOH(6mL)溶液加入
SnCl2·H2O(793mg,3.52mmol)和浓HCl(0.8mL)。在80°C搅拌混合物
1小时。除去溶剂后，用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释反应混合物，
过滤并用EtOAc(20mL×3)萃取滤液。在无水MgSO4上干燥混合的有
机层并浓缩以得到作为粗产物的VI-IIIE(210mg,产率64%)。MS
(ESI)m/z(M+H)+482.1。
方案VI-IIID
一般步骤VI-I
化合物103的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备类似。120mg,产率40%,白色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+697.5。
实施例VI-IV:化合物104的制备
方案VI-IV
方案VI-IVa
一般步骤VI-I
向N-(4-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(VI-IIIC)(200mg,0.86mmol)
的无水二氯甲烷(20mL)溶液加入化合物VI-ID(222mg,0.86mmol)、
HATU(655mg,1.72mmol)和DIEA(556mg,4.3mmol)。在0°C搅拌混
合物30分钟，然后使其升至室温并搅拌11小时。用EtOAc(100mL×3)
和饱和aq.NaHCO3(20mL×3)萃取混合物。在无水Na2SO4上干燥有机
层并浓缩。通过制备-TLC(EtOAc作为洗脱剂)纯化残留物以得到化合
物VI-IVA(200mg,产率49%)。MS(ESI)m/z(M+H)+473。
方案VI-IVb
一般步骤VI-J
向化合物VI-IVA(200mg,0.41mmol)的MeOH(20mL)溶液加入
SnCl2·H2O(366mg,1.6mmol)和浓HCl(0.4mL)。在0°C搅拌混合物
30分钟，然后升至85°C持续1小时。冷却混合物至室温，用EtOAc (100
mL×3)和饱和aq.NaHCO3(20mL×3)萃取，用水(50mL×2)洗涤，在无
水Na2SO4上干燥有机层并浓缩以得到VI-IVB(100mg,产率55%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+443。
方案VI-IVc
一般步骤VI-K
化合物104的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备步骤类似。26mg,产率46%,白色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
697.3。
实施例VI-V:化合物105的制备
方案VI-V
方案VI-Va
一般步骤VI-L
在室温下，在搅拌条件下，向4-溴苯酚(10.8g,0.05mol)和K2CO3
(20.73g,0.15mol)的CH3CN(200mL)混合物加入4-硝基溴卞(10.8g,
0.05mol)。加热反应混合物至回流7小时。TLC(石油醚/EtOAc=10:1)
显示反应完成。冷却至室温后，过滤混合物。浓缩滤液以得到化合物
VI-Va(11g,产率71.4%)，将其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VI-Vb
一般步骤VI-M
在N2气氛保护下，向化合物VI-Va(3.08g,0.01mol)、双戊酰二
硼(2.54g,0.01mol)和KOAc(2.94g,0.03mol)的二噁烷(30mL)混合物
加入Pd(dppf)Cl2(0.73g,0.001mol)。在100-110°C下，搅拌所得混合
物过夜。TLC(石油醚/EtOAc=5:1)显示起始材料消失。在减压下蒸发
溶剂。向残留物加入水(20mL)并用EtOAc(50mL×3)萃取。浓缩混合
的有机层并通过柱色谱在硅胶上纯化粗产物以得到黄色固体形式的化
合物VI-Vb(2.1g,产率59%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,
J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,
J＝8.8Hz,2H),5.2(s,2H),1.34(s,12H)。
方案VI-Vc
一般步骤VI-N
在氮气下，一次向化合物VI-Vb(1.0g,2.82mmol)、化合物I-VIIIn
(0.89g,2.82mmol)和Na2CO3(0.9g,8.46mmol)的甲苯/H2O(20mL/2
mL)溶液加入Pd(PPh3)4(0.35g,0.3mmol)。加热混合物至回流并搅拌过
夜。TLC (石油醚/EtOAc=2:1)显示反应完成。真空浓缩混合物。残留
物在EtOAc和水间分层。用盐水洗涤混合的有机层，在无水Na2SO4
上干燥、过滤并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化粗产物以得到白色固
体形式的化合物VI-Vc(0.3g,产率23%)。
方案VI-Vd
一般步骤VI-O
在室温下，在搅拌条件下，向化合物VI-Vc(0.15g,0.33mmol)、
NH4Cl(0.14g,2.64mmol)的二噁烷/CH3OH/H2O(18mL/12mL/6mL)
混合物加入铁粉(0.09g,1.65mmol)。然后加热反应混合物至回流。1.5
小时后，冷却混合物至室温并通过饱和aq.NaHCO3调节为pH>7，用
EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥、过滤并在减压下
浓缩。将粗产物VI-Vd用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VI-Ve
一般步骤VI-P
在室温下，搅拌化合物VI-Vd(0.23g,0.53mmol)、N-Boc-L-脯氨
酸(I-If，0.11g,0.53mmol)、HATU(0.4g,1.06mmol)、DIEA(0.14g,
1.06mmol)的DMF(20mL)混合物过夜。用EtOAc(20mL)稀释混合物
并用盐水洗涤。分离有机层，干燥并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅
胶上纯化残留物以得到化合物VI-Ve(0.13g,产率39%)。
方案VI-Vf
一般步骤VI-Q
在室温下，搅拌化合物VI-Ve(0.13g,0.2mmol)的MeOH/HCl(5
mL)混合物30分钟，然后在减压下浓缩。将粗产物VI-Vf用于下一步
而不进行进一步纯化。
方案VI-Vg
一般步骤VI-R
向化合物VI-Vf(0.1g,0.23mmol)的CH3CN(2mL)溶液加入化合
物VII-IIA(0.08g,0.46mmol)、EDC·HCl(0.107g,0.55mmol)、DIPEA
(0.072g,0.0.55mmol)和HOBt(0.075g,0.55mmol)。在室温搅拌反应混
合物过夜。然后用DCM稀释混合物，用水和盐水洗涤，在无水Na2SO4
上干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备-TLC纯化粗产物(由石油醚/
EtOAc=1:2洗脱)以得到黄色固体形式的化合物105(0.005g,产率:
3%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49-7.43(m,4H),7.29(d,J＝8.4
Hz,2H),7.05(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(s,2H),4.72(s,2
H),4.53-4.42(m,2H),3.92-4.12(m,2H),3.91-3.71(m,2H),3.19-3.11
(m,6H),2.23-1.89(m,10H),1.24-0.89(m,12H)。MS(ESI)m/z
(M+H)+746.4。
第VII节
方案VII
方案VIIa
方案VIIb
能通过适当修饰的方案VII、VIIa和VIIb中公开的方法制备下面
表VII中示出的化合物。能使用适当反应物、试剂和反应条件合成下
面表VII中示出的化合物，这对本领域技术人员而言是显而易见的。
表VII
化合物的制备：第VII节
实施例VII-I:化合物201和202的制备
方案VII-I
方案VII-Ia
一般步骤VII-A
用DPPA(13.2g,48mmol)处理6-溴萘-2-羧酸(VII-IA)(11g,44
mmol)的含Et3N(4.86g,48mmol)的t-BuOH(50mL)溶液，并在100°C
搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中，并用EtOAc(100mL×3)
萃取，混合有机层并用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。
在硅胶柱色谱上纯化残留物，通过石油醚和乙酸乙酯(7:1)洗脱以得到
化合物VII-IB(12g,产率85%)。
方案VII-Ib
一般步骤VII-B
向化合物4-氨基苯基硼酸(VII-IC)(101mg,0.74mmol)的无水二
氯甲烷(5mL)溶液加入化合物VI-IC(200mg,0.74mmol)、HATU(421
mg,1.11mmol)和DIEA(320mg,2.5mmol)。在室温下搅拌混合物4小
时。反应完成后，用EtOAc(100mL×2)和水(20mL×2)萃取混合物。在
无水Na2SO4上干燥有机层并浓缩。通过制备-TLC(MeOH/EA=10:1)
纯化残留物以得到化合物VII-ID(240mg,产率83%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+392。
方案VII-Ic
一般步骤VII-C
向化合物VII-ID(240mg,0.61mmol)的甲苯(8mL)溶液加入aq.
Na2CO3(2M,1.53mL)、化合物VII-IB(195mg,0.61mmol)和
Pd(dppf)Cl2(27mg,0.03mmol)。用氮气吹扫烧瓶并在回流下加热混合
物4小时。通过LCMS监测反应。然后冷却混合物至室温并用EtOAc
(100mL×2)萃取，并用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥有机层并真空
浓缩。通过制备-TLC(EtOAc作为洗脱剂)纯化残留物以得到化合物
VII-IE(200mg,产率56%)。MS(ESI)m/z(M+H)+589。
方案VII-Id
一般步骤VII-D
将化合物VII-IE(200mg,0.34mmol)溶于HCl(气体)的MeOH(4
M,5mL)溶液中，并在50°C加热混合物2小时。反应完成后，在减压
下浓缩混合物，然后用饱和aq.NaHCO3中和。用EtOAc萃取混合物
三次。在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓缩以得到粗产物VII-IF，
将其直接用于下一步(138mg,产率83%)。MS(ESI)m/z(M+H)+489。
方案VII-Ie
一般步骤VII-E
化合物201的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备步骤类似。58mg，产率56%。黄色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
743.4。
方案VII-If
一般步骤VII-F
化合物202的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备步骤类似。46mg，产率47%。黄色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
704.4。
实施例VII-II:化合物203的制备
方案VII-II
方案VII-IIa
一般步骤VII-G
将化合物VI-ID(500mg,2.15mmol)和无水CH2Cl2(30mL)装入
烧瓶(100mL)。向溶液加入HATU(1.22g,3.2mmol)、DIEA(1.11g,8.6
mmol)以及4-氨基苯基硼酸(VII-IC)(440mg,3.2mmol)。在室温下搅
拌所得混合物17小时。材料消耗后，浓缩混合物，用EtOAc(150mL)
稀释，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，真空浓缩以得到黄色油状
物。通过硅胶柱色谱(用MeOH:EtOAc=1:1洗脱)将其分离以得到黄色
固体形式的化合物VII-IIA(700mg,产率93%)。
方案VII-IIb
一般步骤VII-H
将化合物VII-IIA(400mg,1.136mmol)、化合物VII-IB(366mg
1.136mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg,0.068mmol)和aq.Na2CO3(2M,2.8
mL,5.68mmol)、甲苯(10mL)装入烧瓶。用氮气吹扫烧瓶，然后在回
流下加热混合物4小时。LCMS显示反应完成。冷却混合物至室温，
用EtOAc(50mL×3)萃取，在硫酸钠上干燥混合的提取物，过滤并真
空浓缩以得到粗产物。通过制备-TLC纯化以得到白色固体形式的化合
物VII-IIB。(260mg,产率42%)。
方案VII-IIc
一般步骤VII-I
将化合物VII-IIB(260mg,0.47mmol)溶于HCl(气体)的MeOH(4
M,5mL)溶液，并在40°C搅拌混合物2小时。LCMS显示反应完成。
在减压下浓缩混合物，然后用饱和aq.NaHCO3中和。用EtOAc萃取
混合物三次。在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓缩以得到作为粗产
物的化合物VII-IIC(200mg,94%)，将其直接用于下一步。
方案VII-IId
一般步骤VII-J
化合物203的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备步骤类似。25mg，产率18%。浅黄色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
704.1。
实施例VII-III:化合物204的制备
方案VII-III
方案VII-IIIa
一般步骤VII-K
将萘-2,6-二羧酸(VII-IIIA)(2.2g,10.2mmol)溶于20mL的SOCl2
中，并回流混合物4小时。反应完成后，在减压下浓缩混合物。将残
留物溶于400mL丙酮，并在0°C将其加入到NaN3(2.585g,39.73mmol)
的50mL水的溶液中。在室温下搅拌反应过夜。过滤形成的沉淀，用
水洗涤并干燥以得到化合物VII-IIIB(2.48g,产率94%)。1H NMR
(DMSO-d6,400MHz)δ8.76(s,2H),8.35(d,J=8.8Hz,2H),8.07(d,J=
8.4Hz,2H)。
方案VII-IIIb
一般步骤VII-L
在0°C将化合物VII-IIIB(1.5g,5.64mmol)分批加入到45mL的
浓H2SO4中。添加后，在室温搅拌反应溶液2小时。将溶液缓慢倒入
冰水(20mL)，并通过加入aq.NaOH(50%)使其为碱性。用EtOAc(100
mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤混合的有机层，在无水Na2SO4上干燥
并真空浓缩以得到萘-2,6-二胺(VII-IIIC)(411mg,产率46%)，将其直
接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-IIIc
一般步骤VII-M
化合物204的制备步骤与一般步骤VI-F中描述的化合物102的制
备步骤类似。62mg，产率16%。浅红色固体。MS(ESI)m/z(M+H)+
667.2。
实施例VII-IV:化合物205的制备
方案VII-IV
方案VII-IVa
一般步骤VII-N
向萘-2,6-二胺(VII-IIIC)(100mg,0.633mmol)的无水CH2Cl2(8
mL)溶液加入化合物VI-ID(590mg,2.532mmol)、HATU(312mg,
0.823mmol)和DIEA(245mg,1.9mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。
用CH2Cl2(50mL)稀释混合物，用5%柠檬酸(5mL×2)、水(5mL×2)和
盐水(5mL×2)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓缩。通过制
备-TLC(PE/EA=1:2)纯化残留物以得到化合物VII-IVA(50mg,产率
22%)。
方案VII-IVb
一般步骤VII-O
向化合物VII-IVA(50mg,0.134mmol)和化合物I-IIh(69mg,
0.254mmol)的无水CH2Cl2(8mL)溶液加入HATU(76mg,0.2mmol)
和DIEA(68mg,0.527mmol)。在室温下搅拌反应混合物4.5小时。用
CH2Cl2(50mL)稀释混合物，用5%柠檬酸(5mL×2)、水(5mL×2)和盐
水(5mL×2)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层并真空浓缩。通过制备
-HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物205(40mg,产率
48%)。MS(ESI)m/z(M+H)+628.2。
实施例VII-V:化合物206、207、208和209的制备
方案VII-V
方案VII-Va
一般步骤VII-P
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺(VII-Va)
(296mg,1.34mmol)、I-IIh(439mg,1.61mmol)、HATU(988mg,2.6
mmol)、DCM(15mL)和DIEA(691mg,5.35mmol)装入烧瓶。在室温
下搅拌所得混合物过夜。材料消耗后，用EtOAc(50mL)稀释混合物，
用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到化合物VII-Vb
(480mg,产率74%)。
方案VII-Vb
一般步骤VII-Q
以与制备化合物VII-Vb相同的方式制备化合物VII-Vc(440mg,
产率63%)。
方案VII-Vc
一般步骤VII-R
向6-溴萘-2-羧酸(VII-IA)(11.5g,45.8mmol)的t-BuOH(50mL)溶
液加入三乙胺(4.86g,48.1mmol)和DPPA(13.2g,48.1mmol)。在100°C
搅拌反应混合物5小时。浓缩混合物，用水洗涤并用饱和aq.NaHCO3
中和，过滤固体以得到化合物VII-IB(12g,产率85%)。
方案VII-Vd
一般步骤VII-S
将VII-IB(5.5g,17.1mmol)和HCl/MeOH(4M,170mL)装入烧瓶
并在室温下搅拌4小时。反应完成后，浓缩混合物以得到6-溴萘-2-
胺(VII-Vd)(2.5g,产率66%)。
方案VII-Ve
一般步骤VII-T
将6-溴萘-2-胺(VII-Vd)(406mg,1.84mmol)、I-IIh(500mg,1.84
mmol)、HATU(1.19g,3.12mmol)、DCM(15mL)和DIEA(949mg,7.36
mmol)装入烧瓶，并在室温下搅拌过夜。材料消耗后，用EtOAc(100mL)
稀释混合物，用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到化
合物VII-Ve(600mg,产率68%)。
方案VII-Vf
一般步骤VII-U
以与制备化合物VII-Ve相同的方式制备化合物VII-Vf(300mg,
产率86%)。
一般方案VII-Vg
一般方法VII-V
将VII-I(1eq.)、VII-II(1eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)、K3PO4(2eq.)、
甲苯(2mL)和水(1mL)装入烧瓶。用氮气吹扫烧瓶，并在90°C下，在
氮气下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用EtOAc中和并萃取，用盐水
洗涤混合的提取物，在无水Na2SO4上干燥并真空浓缩以得到残留物。
通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物。
按照一般方法VII-V制备下列化合物：
化合物206
10mg,5%。MS(ESI)m/z(M+H)+665.7。
化合物207
80mg,18%。MS(ESI)m/z(M+H)+744.3。
化合物208
10mg,7%。MS(ESI)m/z(M+H)+705.3。
化合物209
23mg,10%。MS(ESI)m/z(M+H)+705.3。
实施例VII-VI:化合物210的制备
方案VII-VI
一般步骤VII-W
向化合物VI-ID(590mg,2.532mmol)和萘-2,6-二胺(VII-IIIC)(100
mg,0.633mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液加入HATU(624mg,
1.646mmol)和DIEA(326mg,2.532mmol)。在室温下搅拌反应溶液过
夜。用水淬灭混合物并用EtOAc(15mL×3)萃取。在无水Na2SO4上干
燥混合的有机层并浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到浅黄色固
体形式的化合物210(60mg,16%产率)。MS(ESI)m/z(M+H)+589.3。
实施例VII-VII:化合物211的制备
方案VII-VII
一般步骤VII-X
将化合物VII-IIC(50mg,0.11mmol)、化合物VI-ID(39mg,0.17
mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)和DIEA(57mg,0.44mmol)、无水
CH2Cl2(10mL)装入烧瓶。然后在室温下搅拌混合物16小时。LCMS
显示反应完成。浓缩混合物，通过制备-HPLC纯化以得到浅黄色固体
形式的化合物211。(30mg,产率41%)。MS(ESI)m/z(M+H)+655.3。
实施例VII-VIII:化合物212和213的制备
方案VII-VIII
方案VII-VIIIa
一般步骤VII-Y
向化合物I-If(0.5,2.32mmol)的DMF(10mL)溶液加入HATU
(1.06g,2.79mmol)和DIEA(0.6g,4.65mmol)。在室温下搅拌混合物1
小时。然后加入到预先在-20°C搅拌30分钟的2-氨基-5-溴嘧啶(0.4g,
2.32mmol)和NaH(0.067g,2.79mmol,60%)的10mL DMF溶液中。然
后将反应混合物升至室温并搅拌过夜。用50mL DCM稀释后，用30
mL水淬灭。用DCM(3×50mL)萃取混合物。在Na2SO4上干燥混合的
有机相提取物。然后浓缩有机层并通过柱色谱纯化残留物以得到化合
物VII-VIIIa(0.2g,产率23%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.09(s,1
H),8.79-8.61(s,2H),4.53(s,1H),3.72-3.44(s,1H),2.02-1.91(m,4H),
1.50-1.45(s,9H),MS(ESI)m/z(M+Na)+394.8。
方案VII-VIIIb
一般步骤VII-Z
在冰冷却下，在搅拌条件下，向6-溴喹啉(40g,0.192mol)的无水
DCM(500mL)溶液一次加入m-CPBA(48.2g 0.23mol)。将反应升至环
境温度并在该温度下搅拌一小时。然后用Na2CO3溶液(1.2eq)洗涤混
合物。分离有机层提取物并在Na2SO4上干燥，并在减压下浓缩以得到
化合物VII-VIIIb(30g产率70%)，将其直接用于下一步而不进行进一
步纯化。
方案VII-VIIIc
一般步骤VII-AA
在搅拌条件下，在40分钟内，向化合物VII-VIIIb(2.g,8.93
mmol)、NaCN(0.875g,17.86mmol)和TEA(7.42mL,53.6mmol)的纯
DMF(60mL)混合物加入TMSCl(5.66mL,44.65mmol)。然后，将温
度升至100°C并在该温度下搅拌过夜。冷却混合物至室温，然后过滤。
蒸发滤液并用柱色谱(石油醚:EtOAc=10:1)在硅胶上纯化残留物以得
到化合物VII-VIIIc(1.2g,产率:60%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)
δ8.19-7.92(d,1H),7.84-7.83(s,2H),7.66-7.63(d,2H),7.51-7.48(d,
2H),MS(ESI)m/z(M+H)+232.8。
方案VII-VIIId
一般步骤VII-AB
将化合物VII-VIIIc(1g,0.3mmol)溶于浓盐酸水溶液(40mL)。搅
拌溶液并加热至回流19小时。冷却混合物至室温后，通过过滤收集沉
淀并用水洗涤以得到化合物VII-VIIId(0.6g,产率:46%)。MS(ESI)
m/z(M+H)+253.9。
方案VII-VIIIe
一般步骤VII-AC
将化合物VII-VIIId(0.6g,2.37mmol)、t-BuOH(12mL,0.125
mmol)、DPPA(0.53mL,2.46mmol)和TEA(0.65mL,4.67mmol)的混
合物溶于16mL的DMF。加热混合物至100°C并搅拌7小时。然后，
使混合物冷却至室温。蒸发得到黑色油状物，通过柱色谱(石油醚:
EtOAc=20:1)在硅胶上纯化以得到化合物VII-VIIIe(0.35g,产率
45%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.20-8.17(d,1H),
8.07-8.06(s,1H),8.00-7.97(d,1H),7.70-7.69(d,1H),7.67-7.66(d,1
H),7.60-7.57(d,1H),1.40(s,9H),MS(ESI)m/z(M+H)+323。
方案VII-VIIIf
一般步骤VII-AD
将化合物VII-VIIIe(300mg,0.93mmol)溶于DCM(10mL)和TFA
(10mL)。然后，在室温下搅拌混合物5小时。此后，在减压下浓缩混
合物以得到6-溴喹啉-2-胺(VII-VIIIf，200mg,产率97%)，将其直接用
于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-VIIIg
一般步骤VII-AE
向化合物I-If(0.3g 1.34mmol)和HATU(0.56g 1.34mmol)的无水
DMF(15mL)溶液加入DIEA(0.35g,2.68mmol)。在室温下搅拌混合
物1小时。然后向混合物中加入6-溴喹啉-2-胺(VII-VIIIf，0.288g,1.34
mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并用饱和NH4Cl溶液淬灭，
然后用EA(4×30mL)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机提取物并在
减压下浓缩以得到粗产物，由色谱在硅胶柱上纯化以得到化合物
VII-VIIIg(200mg,产率:64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):
δ8.45-8.45(d,1H),8.44-8.44(d,1H),8.33-8.29(q,1H),7.32-7.28(q,2
H),4.06-4.04(t,1H),3.34-3.30(t,2H),1.83-1.69(m,4H),1.43-1.28(s,
9H),MS(ESI)m/z(M+Na)+443.9。
方案VII-VIIIh
一般步骤VII-AF
将化合物VII-VIIIg(0.8g,1.9mmol)、双戊酰二硼(0.97g,3.8
mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.14g 0.19mmol)和KOAc(0.37g,3.8mmol)的混
合物溶于20mL的二噁烷。在100-110°C下，加热混合物至回流并在
该温度下搅拌8小时。然后浓缩并通过柱色谱纯化残留物以得到化合
物VII-VIIIh(600mg,产率67.6%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ
8.42-8.38(m,1H),8.35-825(m,2H),7.84-7.83(d,1H),7.74-7.71(d,
1H),4.45(s,1H),1.90-1.80(m,2H),1.29(s,12H),1.18(m,4H),MS(ESI)
m/z(M+H)+468.1。
方案VII-VIIIi
一般步骤VII-AG
将化合物VII-VIIIa(0.9g,2.43mmol)、化合物VII-VIIIh(1.12g,
2.43mmol)、Na2CO3(0.52g,4.86mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.18g,0.024
mmol)的混合物溶于25mL THF和5mL H2O。在80°C加热反应混合
物至回流并搅拌过夜。然后在减压下浓缩混合物并向残留物加入水，
用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机相提取物。然后浓缩有
机层并通过柱色谱纯化残留物以得到化合物VII-VIIIi(0.45g,产率
30%),MS(ESI)m/z(M+H)+632.3。
方案VII-VIIIj
一般步骤VII-AH
将化合物VII-VIIIi(450mg,0.712mmol)溶于40mL HCl/MeOH。
在室温下搅拌混合物1.5小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合
物VII-VIIIj，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-VIIIk
一般步骤VII-AI
向化合物VI-IIA(95mg,0.35mmol)和HATU(700mg,1.86mmol)
的8mL DFM混合物加入DIEA(155mg,1.2mmol)。在室温下，搅拌
混合物30分钟。然后加入化合物VII-VIIIj(200mg,0.465mmol)并在
室温下搅拌反应混合物过夜。然后，加入10mL水和30mL EtOAc并
用EtOAc(30mL×4)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机相提取物。然
后浓缩有机层并通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物212(60mg,
产率:17.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.08(s,1H),10.93(s,
1H),9.19(s,2H),8.50-8.45(m,1H),8.42-8.35(m,2H),8.21-8.19(m,
1H),7.98-7.94(m,1H),7.49-7.41(m,2H),4.85-4.65(s,2H),4.12-4.05
(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.72-3.65(m,2H),3.60-3.54(m,7H),
2.32-2.20(m,2H),2.19-2.12(m,6H),2.05-1.90(m,8H),1.08-1.02(m,
6H),1.01-0.90(m,6H),MS(ESI)m/z(M+H)+746.2。
方案VII-VIIIm
一般步骤VII-AJ
向化合物VII-VIIIj(200mg,0.46mmol)和2-苯乙酸(152mg 1.12
mmol)的8mL DMF混合物加入DIEA(480mg,3.7mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟。然后加入BOP(617mg,1.4mmol)并在室温下搅
拌反应混合物过夜。然后，加入10mL水和30mL EtOAc，并用EtOAc
(30mL×5)萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机相提取物。然后浓缩有
机层并通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物213(50mg,产率:
16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.14(s,1H),9.17
(m,2H),8.41-8.29(m,3H),8.14-8.11(m,1H),7.93(m,1H),7.18(m,
10H)4.76-4.65(m,2H),3.75-3.68(m,4H),3.59-3.55(m,4H),2.20-2.14
(m,2H),2.04-1.83(m,6H),MS(ESI)m/z(M+H)+668.1。
实施例VII-IX:化合物214的制备
方案VII-IX
方案VII-IXa
一般步骤VII-JK
将Cbz-N-脯氨酸(6.37g,25.6mmol)、草酰氯(6.35g,50mmol)、
DCM(40mL)和一滴DMF装入烧瓶，并在室温下搅拌1.5小时。浓缩
混合物，然后将其溶于DMF，用NaH(1.02g,25.6mmol)处理，在0°C
搅拌混合物1小时。然后加入2-氨基-5-溴嘧啶(4g,23.2mmol)的DMF
溶液并在室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中并中和。过滤并萃取有
机层2次并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化以得到化合物VII-IXa(2g,
产率:21.5%)。
方案VII-IXb
一般步骤VII-JL
向化合物VII-IXa(700mg,1.499mmol)的甲苯/EtOH(3mL)溶液
加入化合物VII-VIIh(605mg,1.499mmol)、Na2CO3和Pd(PPh3)4(49
mg,催化量)。将N2充入混合物5分钟并加热至80°C过夜。LCMS检
测到反应完成。用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(150mL×3)萃取。
浓缩混合的有机层并通过柱色谱(用PE:EtOAc=10:1至2:1洗脱)在硅
胶上纯化残留物以得到白色固体形式的化合物VII-IXb(700mg,产率:
70%)。MS(ESI)m/z(M+H)+666。
方案VII-IXc
一般步骤VII-JM
将化合物VII-IXb(160mg,0.24mmol)溶于20mL的HCl/MeOH。
在室温下搅拌混合物2小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合物
VII-IXc，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-IXd
一般步骤VII-JN
向化合物VII-IXc(150mg,0.22mmol)和苯乙酸(36.8mg,0.27
mmol)的20mL DCM混合物加入DIEA(116mg,0.9mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟。然后加入BOP(120mg,0.27mmol)并在室温下搅
拌反应混合物过夜。然后通过制备TLC(DCM:MeOH=10:1)直接纯化
混合物以得到化合物VII-IXd(60mg,产率:19%).MS(ESI)m/z
(M+H)+684.1。
方案VII-IXe
一般步骤VII-JO
将化合物VII-IXd(120mg,0.18mmol)和5mL HBr溶液(在AcOH
中)的混合物溶于10mL的AcOH。在室温下搅拌反应混合物5小时。
然后，将其倒入冰水(100mL)并通过逐渐加入固体Na2CO3调节至pH
8。然后用DCM(200ml×3)萃取。用水洗涤混合的有机层并在Na2SO4
上干燥。浓缩有机相并通过TLC制备色谱(DCM:MeOH=10:1)纯化残
留物以得到化合物VII-IXe(30mg,产率:31%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+550.5。
方案VII-IXf
一般步骤VII-JP
向化合物VII-IXe(50mg,0.09mmol)和化合物VI-IIA(16mg,
0.09mmol)的15mL DCM混合物加入DIEA(60mg,0.36mmol)。在室
温下搅拌混合物30分钟。然后加入BOP(50mg,0.11mmol)并在室温
下搅拌反应混合物过夜。然后向混合物中加入水并用DCM(50mL×3)
萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机层提取物。浓缩有机相并通过HPLC
制备色谱纯化残留物以得到化合物214(10mg,产率15%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.03-9.62(s,2H),9.04-8.89(s,2H),8.48(d,1H),
8.18(d,1H),7.99-7.99(d,1H),7.86-7.84(s,1H),7.75-7.65(d 1H)7.33
(m,5H),5.36-5.32(d,1H),5.23(s 1H),4.69(d,1H),4.22(t,1H),3.89(s,
3H),3.67(m,5H),3.42-3.30(m,1H),2.26-2.21(m,2H),1.80(m,1H),
1.59-1.45(m,6H),0.82-0.71(s,3H),0.65-0.58(s,3H),MS(ESI)m/z
(M+H)+707.3。
实施例VII-X:化合物215的制备
方案VII-X
方案VII-Xa
一般步骤VII-AQ
向化合物VII-IXc(126mg,0.223mmol)的无水DCM(2mL)溶液
加入化合物VI-IIA(39mg,0.223mmol)、HATU(169mg,0.445mmol)
和DIPEA(115mg,0.89mmol)。在室温下搅拌反应溶液4小时。用水
(10mL)稀释混合物并用EtOAc(5mL×3)萃取。浓缩混合的有机层并纯
化残留物以得到黄色固体形式的VII-Xa(120mg,74%)。MS(ESI)m/
z(M+H)+722。
方案VII-Xb
一般步骤VII-AR
向化合物VII-Xa(120mg,0.166mmol)的AcOH(0.03mL)溶液加
入HBr/AcOH(0.35mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。LCMS检测到
反应完成。在减压下浓缩反应溶液以得到化合物VII-Xb(80mg,82%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+588。
方案VII-Xc
一般步骤VII-AS
向化合物VII-Xb(98mg,0.167mmol)的无水DCM(2mL)溶液加
入苯乙酸(27mg,0.200mmol)、HATU(127mg,0.334mmol)和DIPEA
(172mg,1.336mmol)。在室温下搅拌反应溶液4小时。用水(10mL)
稀释混合物并用EtOAc(5mL×3)萃取。浓缩混合的有机层并用制备
-HPLC纯化残留物以得到白色固体形式的化合物215(5mg,4%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ10.251(s,1H),9.537(s,1H),8.901(m,2H),
8.391-8.368(m,1H),8.200-8.178(m,1H),7.951-7.929(m,1H),
7.877-7.802(m,1H),7.797-7.775(m,1H),7.309-7.240(m,3H),
5.495-5.497(m,1H),4.974(m,1H),4.836(m,1H),4.387(m,1H),
4.370(m,3H),3.871(m,4H),3.775(m,1H),3.505(m,1H),3.481(s,
1H),2.613(m,1H),2.562(m,2H),2.577(m,4H),1.663(m,3H),1.279
(m,1H),1.033(m,3H),0.891(m,3H)。
实施例VII-XI:化合物216和217的制备
方案VII-XI
方案VII-XIa
一般步骤VII-AT
在冰水浴中冷却的氮气下，将化合物I-If(1.97g,9.2mmol)溶于
150mL的THF，加入干燥的吡啶(3.7mL,45.8mmol)，然后滴加草酰
氯(2mL,22.9mmol)。立即形成沉淀。在0°C剧烈搅拌反应混合物2
小时，然后在环境温度下搅拌1小时。然后加入100mL的THF，并
通过过滤器过滤所得混合物。除去溶剂，并在0°C下，在氮气下将剩
余的残留物溶于100mL的DCM，加入吡啶(3mL)和2-氨基-5-溴吡啶
(1.32g,9.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后除去溶剂。
通过柱色谱纯化残留物以提供化合物VII-XIa(450mg,产率:13%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+370.0。
方案VII-XIb
一般步骤VII-AU
将化合物VII-XIa(0.51g,1.22mmol)、化合物VII-VIIIh(0.45g,
1.22mmol)、Na2CO3(0.26g,2.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(71mg,0.098
mmol)的混合物溶于20mL THF和4mL H2O。在80°C加热反应混合
物至回流过夜。然后在减压下浓缩混合物并将残留物与水混合物，然
后用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机相提取物并浓缩。通
过柱色谱纯化残留物以得到化合物VII-XIb(0.4g,产率:52%),MS
(ESI)m/z(M+H)+631.3。
方案VII-XIc
一般步骤VII-AV
将化合物VII-XIb(400mg,0.6mmol)溶于100mL HCl/MeOH。在
室温搅拌混合物1.5小时。然后，在减压下浓缩混合物以得到化合物
VII-XIc，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-XId
一般步骤VII-AW
向化合物VII-XIc(200mg,0.465mmol)和苯乙酸(152mg,1.12
mmol)的8mL DMF混合物加入DIEA(480mg,3.7mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟。然后，向所得混合物中加入BOP(617mg,1.4
mmol)并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩后，通过制备-HPLC直接纯
化残留物以得到化合物216(60mg,产率:19.4%)。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.67(s,1H),8.76-8.75(s,1H),8.36-8.33(m,
1H),8.27(m,3H),8.24-8.23(m,1H),8.19-8.15(m,1H),8.05-8.02(m,
1H),7.85-7.82(m,10H),4.59(m,2H),3.67(m,4H),3.60-3.55(m,4H),
2.12-2.11(m,2H),1.90-1.83(m,6H),MS(ESI)m/z(M+H)+667.1。
方案VII-XIe
一般步骤VII-AX
向化合物VI-IIA(195mg,1.12mmol)和HATU(707mg,1.86
mmol)的8mL DMF混合物加入DIEA(480mg,3.7mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟。然后，加入化合物VII-XIc(200mg,0.46mmol)，
并在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩后，通过制备-HPLC直接纯化
残留物以得到化合物217(50mg,产率:14%)。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.70(s,1H),8.80-8.75(s,1H),8.45-8.39(m,
1H),8.32-8.25(m,3H),8.15-8.12(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.82-7.88
(m,2H),4.65-4.55(m,2H),4.02-3.95(m,2H),3.88-3.75(m,2H),
3.65-3.55(m,2H),3.52-3.45(s,6H),2.25-2.10(m,2H),2.02-1.72(m,
8H),0.93-0.91(d,3H),0.87-0.84(d,3H),MS(ESI)m/z(M+H)+745.3。
实施例VII-XII:化合物218的制备
方案VII-XII
方案VII-XIIa
一般步骤VII-AT
在冰水浴中冷却的氮气下，将化合物I-IIh(2.59g,9.2mmol)溶于
150mL THF，加入干燥的吡啶(3.7mL,45.8mmol)，然后滴加(COCl)2
(2mL,22.9mmol)。立即形成沉淀。在0°C剧烈搅拌反应混合物2小
时，然后在环境温度下搅拌一小时。加入100mL THF并滤除固体。
在0°C，在氮气下，浓缩滤液并将残留物溶于100mL的DCM，然后
加入吡啶(3mL)、2-氨基-5-溴吡啶(1.3g,7.6mmol)。在室温下搅拌反
应混合物3小时，然后浓缩。通过柱色谱纯化残留物以得到化合物
VII-XIIa(500mg,产率:16%)。MS(ESI)m/z(M+H)+428.9。
方案VII-XIIIb
一般步骤VII-AU
将化合物VII-XIIa(0.36g,0.856mmol)、化合物VII-VIIIh(0.4g,
0.856mmol)、Na2CO3(0.18g,1.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(62mg,0.085
mmol)的混合物溶于20mL THF和4mL H2O。在80°C加热反应混合
物至回流并搅拌过夜。然后在减压下浓缩混合物并向残留物中加入水，
用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥混合的有机相提取物。然后浓缩有
机层并通过柱色谱纯化残留物以得到化合物VII-XIIb(0.4g,产率
59%),MS(ESI)m/z(M+H)+688.3。
方案VII-XIIIc
一般步骤VII-AV
将化合物VII-XIIb(400mg,0.875mmol)溶于10mL HCl/MeOH。
在室温下搅拌混合物1.5小时。然后在减压下浓缩混合物以得到化合
物VII-XIIc，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-XIIId
一般步骤VII-AW
向2-苯乙酸(47.5mg,0.35mmol)和HATU(228mg,0.6mmol)的
8mL DMF混合物加入DIEA(155mg,1.2mmol)。在室温下搅拌混合物
30分钟。然后向搅拌的混合物中加入化合物VII-XIIc(200mg,0.29
mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入10mL水和30mL
EtOAc，分离有机相提取物，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到化合物218(50mg,产率:24.4%)。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.71(s,1H),8.77-8.76(s,1H),
8.37-8.34(m,1H),8.28-8.25(m,2H),8.24-8.21(m,1H),8.18-8.11(m,
1H),8.05-8.02(m,1H),7.86-7.83(m,10H),7.36-7.33(m,1H),7.30-7.16
(m,5H),4.62-4.60(m,2H),4.02-3.96(m,1H),3.80(m,1H),3.68(m,
2H),3.61-3.58(m,3H),3.52-3.49(m,3H),2.15-2.13(m,2H),2.03-1.87
(m,7H),0.93-0.91(d,3H),0.87-0.83(d,3H),MS(ESI)m/z(M+H)+
706.1。
实施例VII-XIII:化合物219的制备
方案VII-XIII
方案VII-XIIIa
一般步骤VII-AX
在0°C下，在氮气下，向Cbz-N-脯氨酸(2.3g,9.2mmol)的150mL
THF混合物加入吡啶(3.7mL,45.8mmol)，然后加入草酰氯(2mL,22.9
mmol)。立即形成沉淀。在0°C剧烈搅拌反应混合物2小时，然后在
环境温度下搅拌一小时。加入100mL THF并过滤，浓缩滤液并将残
留物溶于100mL的DCM。在0°C下，加入2-氨基-5-溴吡啶(1.32g,9.2
mmol)和3mL吡啶。使反应混合物升至室温，搅拌3小时，然后浓缩。
通过柱色谱纯化残留物以得到化合物VII-XIIIa(1g,产率:33%)。MS
(ESI)m/z(M+H)+403.7。
方案VII-XIIIb
一般步骤VII-AY
将化合物VII-XIIIa(300mg,0.744mmol)、化合物VII-VIIIh(347
mg,0.744mmol)、Na2CO3(158mg,1.49mmol)和Pd(dppf)Cl2(54mg,
0.074mmol)的混合物溶于25mL THF和5mL H2O。在80°C加热反应
混合物至回流并搅拌过夜。此后，在减压下浓缩混合物，并向残留物
中加入水并用EtOAc萃取。混合有机相提取物并在Na2SO4上干燥。
然后浓缩有机层并通过柱色谱纯化残留物以得到化合物VII-XIIIb
(300mg,产率:60%).MS(ESI)m/z(M+H)+665.2。
方案VII-XIIIc
一般步骤VII-AZ
将化合物VII-XIIIb(140mg,0.2mmol)和10%Pd/C(100mg)的混
合物溶于20mL的MeOH。在30psi的H2下，在环境温度下，搅拌反
应24小时。然后，过滤混合物以除去Pd/C并浓缩滤液。通过TLC制
备色谱(DCM:MeOH=10:1)纯化残留物以得到化合物VII-XIIIc(40mg,
产率35.7%).MS(ESI)m/z(M+H)+531.1。
方案VII-XIIId
一般步骤VII-BA
向化合物VII-XIIIc(40mg,0.075mmol)和2-苯乙酸(12mg,0.09
mmol)的20mL DCM混合物加入DIEA(40mg,0.3mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟，然后用BOP(40mg,0.09mmol)处理。在室温下
搅拌反应混合物过夜。通过制备TLC(PE:EA=1:1)直接纯化粗混合物
以得到化合物VII-XIIId(60mg,产率:85%).MS(ESI)m/z(M+H)+
649.1。
方案VII-XIIIe
一般步骤VII-BB
将化合物VII-XIIId(60mg,0.093mmol)溶于20mL HCl/MeOH。
在室温下搅拌混合物2小时。然后，在减压下浓缩混合物以得到化合
物VII-XIIIe，将其用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VII-XIIIf
一般步骤VII-BC
向化合物VII-XIIIe(100mg,0.18mmol)和化合物VI-IIA(32mg,
0.18mmol)的20mL DCM混合物加入DIEA(90mg,0.73mmol)。在室
温下搅拌混合物30分钟，然后加入BOP(97mg,0.11mmol)，在室温
下搅拌所得混合物过夜。用水使混合物分层，并用DCM(50mL×3)萃
取。在Na2SO4上干燥混合的有机层提取物，浓缩并通过制备HPLC纯
化所得残留物以得到化合物219(27mg,产率:20%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),9.46(s,1H),8.55(s,1H),8.29-8.27(d,
1H),8.23-8.21(d,1H),8.17-8.15(d,1H),7.95-7.88(d,2H),7.84(d,
2H),7.77-7.75(d,2H),7.27(m,5H),5.49-5.48(d,1H),4.76-4.74(d,2H),
4.34-4.30(t,2H),3.81-3.77(d,1H),3.69(s,2H),3.67-3.64(m,1H),3.58
(s,3H),3.55-3.53(m,1H),3.48-3.42(q,1H),2.38-2.35(m,2H),
2.13-1.83(m,7H),0.81-0.79(d,3H),0.73(d,3H),MS(ESI)m/z
(M+H)+706.2。
实施例VII-XIV:化合物220的制备
方案VII-XIV
方案VII-XIVa
一般步骤VII-BD
在85°C下，向熔融的1-氯-4-硝基苯(20g,127mmol)中加入50%
的发烟硫酸(22g,140mmol)，然后，在115°C搅拌混合物16小时。
冷却至室温后，在搅拌的同时将混合物仔细倒入水中，然后加入48%
NaOH并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥以提供化合物
VII-XIVa(25g,产率76%)。1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ8.63(d,
J=1.6Hz,1H),8.19(dd,J=2.4Hz,8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,
1H)。
方案VII-XIVb
一般步骤VII-BE
向化合物VII-XIVa(5g,19.4mmol)的CH3CN(5mL)、环丁砜(20
mL)和DMA(1mL)的混合物加入POCl3(8.9g,58.1mmol)，在回流下
搅拌反应混合物3小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水并用EtOAc
萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩以得到化合物VII-XIVb(4
g,产率81%)。
方案VII-XIVc
一般步骤VII-BF
在室温下，搅拌化合物VII-XIVb(4g,15.7mmol)的40mL氨水
混合物1小时。然后将混合物倒入水中，通过过滤收集沉淀的固体并
干燥以得到化合物VII-XIVc(3g,产率81%)。MS(ESI)m/z(M+H)+
237。
方案VII-XIVd
一般步骤VII-BG
将化合物VII-XIVc(3g,12.9mmol)、CuSO4(0.6g,3.76mmol)、
(NH4)2CO3(3.0g,31mmol)的30mL氨水的混合物回流过夜。冷却混
合物至室温并将其倒入水中，通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并
干燥以得到化合物VII-XIVd(1.5g,产率54%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+218。
方案VII-XIVe
一般步骤VII-BH
向多磷酸三甲基甲硅烷酯(PPSE,5mL)的甲苯溶液加入4-硝基苯
甲酸(154mg,0.92mmol)，在120°C搅拌混合物10分钟。然后用化合
物VII-XIVd(200mg,0.92mmol)处理。回流所得混合物过夜。冷却至
室温后，将混合物倒入水中，收集沉淀的固体并干燥以得到化合物
VII-XIVe(100mg,产率31%)。MS(ESI)m/z(M+H)+349。
方案VII-XIVf
一般步骤VII-BI
向化合物VII-XIVe(1g,2.88mmol)的HOAc混合物加入Fe粉(0.8
g,14mmol)，在60°C搅拌反应混合物2小时。过滤后，在减压下浓缩
滤液。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物VII-XIVf(200mg,产
率24%)。MS(ESI)m/z(M+H)+289。
方案VII-XIVg
一般步骤VII-BJ
在50°C下，搅拌化合物VII-XIVf(200mg,0.69mmol)、化合物
I-Ih(563mg,2.07mmol)、HATU(786mg,2.07mmol)和DIEA(534mg,
4.14mmol)的DCM(6mL)混合物过夜。反应完成后，用DCM(60mL)
稀释混合物，用水和盐水洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥并真空
浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物220(60mg,产率
11%)。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.43(s,1H),7.76(d,J=8.8Hz,
2H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.13-7.24(m,2H),4.62-4.67(m,2H),4.28
(d,J=6.4Hz,2H),4.05(br,2H),3.78-3.84(m,2H),3.69(s,3H),3.68(s,
3H),2.32-2.34(m,2H),2.17-2.20(m.4H),1.98-2.11(m,4H),1.16(d,J
=6.4Hz,6H),1.08(d,J=6.8Hz,6H).MS(ESI)m/z(M+H)+797.5。
实施例VII-XV:化合物221的制备
方案VII-XV
方案VII-XVa
一般步骤VII-BK
在室温下，将化合物VII-IXa(870mg,2.15mmol)和5mL
HBr/HOAc溶液(48%)搅拌2小时。然后，将其倒入冰水(100mL)并通
过逐渐加入固体Na2CO3调节至pH=8。然后用DCM(100mL×3)萃取
混合物。用盐水洗涤混合的有机层提取物，在Na2SO4上干燥，浓缩并
通过制备-TLC纯化所得残留物以得到化合物VII-XVa(508mg,产率
87%)。
方案VII-XVb
一般步骤VII-BL
向化合物VII-XVa(508mg,1.85mmol)和HATU(1.05g,2.78
mmol)的10mL DCM混合物加入DIEA(954mg,7.4mmol)。在室温下
搅拌混合物30分钟。然后，向搅拌的混合物中加入化合物VI-IIA (324
mg,1.85mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。然后，加入30mL水
并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水洗涤混合的有机相提取物
并在Na2SO4上干燥，浓缩并通过制备-HPLC纯化所得残留物以提供
化合物VII-XVb(300mg,产率38%)。
方案VII-XVc
一般步骤VII-BM
将化合物VII-IB(1.5g,4.69mmol)、双戊酰二硼(1.7g,7mmol)、
Pd(PPh3)4(265mg,0.234mmol)和KOAc(3.9g,40.7mmol)的混合物溶
于30mL的二噁烷，用氮气吹扫混合物。然后在110°C下，在氮气氛
下，加热混合物至回流8小时。反应完成后，冷却反应混合物至室温，
并浓缩，通过柱色谱纯化所得残留物以得到化合物VII-XVc(1g,产
率58%)。
方案VII-XVd
一般步骤VII-BN
将化合物VII-XVc(1g,2.7mmol)溶于10mL DCM和TFA(2
mL)。在室温下搅拌混合物2小时。然后，在减压下浓缩混合物，向
残留物中加入30mL水并用aq.NaHCO3中和残余的酸，然后用EtOAc
(70mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的提取物，在Na2SO4上干燥并浓缩
以得到化合物VII-XVd(773mg,产率100%)。
方案VII-XVe
一般步骤VII-BO
向化合物VII-XVd(560mg,2.08mmol)和HATU(1.5g,4mmol)的
10mL DCM混合物加入DIEA(1.0g,8mmol)。在室温下搅拌混合物
30分钟，然后加入化合物I-Ih(560mg,2.08mmol)，在室温下搅拌所
得混合物过夜。然后，加入30mL水并用EtOAc(70mL×3)萃取混合
物。用盐水洗涤混合的提取物，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC
纯化残留物以得到化合物VII-XVe(600mg,产率55%)。
方案VII-XVf
一般步骤VII-BP
向化合物VII-XVe(60mg,0.115mmol)的甲苯/H2O(3mL)溶液加
入化合物VII-XVb(50mg,0.115mmol)、K3PO4(49mg,0.23mmol)和
Pd(PPh3)4(8mg,0.0115mmol)。用N2吹扫混合物并在氮气保护下，在
80°C加热过夜。LCMS显示起始材料消失。用水(100mL)稀释混合物
并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在Na2SO4上
干燥并浓缩，通过制备-HPLC纯化所得残留物以得到化合物221(10
mg,产率11%).MS(ESI)m/z(M+H)+745.4。
实施例VII-XVI:化合物222的制备
方案VII-XVI
方案VII-XVIa
一般步骤VII-BP
在室温下，搅拌化合物VIII-XIVh(300mg,0.914mmol)、化合物
I-XXIIIc(300mg,1.37mmol)和Cs2CO3(892mg,7.74mmol)的DMF(5
mL)混合物2小时。然后用EtOAc(30mL)稀释混合物并用盐水洗涤。
分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗化合物VII-XVIa
(400mg,产率82%).MS(ESI)m/z(M+H)+533。
方案VII-XVIb
一般步骤VII-BP
在140°C下，在密封管中，将化合物VII-XVIa(400mg,0.75mmol)
和NH4OAc(867mg,11.2mmol)的4mL二甲苯混合物搅拌过夜。冷却
至室温后，在减压下除去溶剂并用EtOAc(20mL)稀释残留物，并用盐
水洗涤。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过制备-TLC
(PE/EA=1/1)纯化残留物以得到化合物VII-XVIb(200mg,产率52%).
MS(ESI)m/z(M+H)+513。
方案VII-XVIc
一般步骤VII-BQ
在N2保护下，向化合物VII-XVIb(100mg,0.19mmol)、化合物
VII-XVIc(174mg,0.35mmol)和KF(73mg,0.78mmol)的1,4-二噁烷
(3mL)和H2O(0.4mL)混合物加入Pd(dppf)Cl2(5mg)，并在95°C搅拌
混合物4小时。用EtOAc(30mL)稀释后，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4
上干燥并在减压下浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物
222(25mg,产率16%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10-8.19(m,
3H),7.79-7.94(m,9H),7.41(s,1H),7.37(s,1H),5.19-5.22(m,1H),
4.22-4.27(m,2H),3.89-4.10(m,4H),3.67(s,6H),2.55-2.60(m,2H),
2.07-2.39(m,8H),1.91(s,3H),1.02-0.81(m,12H).MS(ESI)m/z
(M+H)+803.6。
第VIII节
化合物的制备：第VIII节
实施例VIII-I:化合物401的制备
方案VIII-I
方案VIII-Ia
一般步骤VIII-A
向浓H2SO4(14mL)的水(100mL)溶液加入萘-1,5-二胺(VIII-Ia)(8
g,50.6mmol)。向所得溶液中滴加NaNO2(7.8g,116.3mmol)的水(50
mL)溶液。在0°C搅拌所得混合物45分钟。然后加入CuBr(20g,25.3
mmol)、HBr的AcOH溶液(48%,180mL)和水(200mL)。在相同温度
下搅拌溶液1小时，在室温下搅拌2小时，然后在70°C加热30分钟。
用甲苯分离有机层并在减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物
(用石油醚洗脱)以得到浅黄色固体形式的1,5-二溴萘(VIII-Ib)(5.2g,
产率40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=12.0Hz,2H),7.84
(d,J=10.0Hz,2H),7.43(m,2H)。
方案VIII-Ib
一般步骤VIII-B
向4-溴苯-1,2-二胺(VIII-Ic)(8.69g,46.46mmol)的无水DCM(500
mL)溶液加入HATU(35.3g,92.92mmol)、DIEA(10.69g,92.92mmol)。
向上述混合物中滴加化合物I-If的无水DCM(100mL)溶液。添加后，
在室温下搅拌反应混合物过夜直到所有起始材料在TLC(PE:EtOAc
=1:1)上完全消耗。用水(300mL)稀释混合物并用DCM(300mL×3)萃
取。用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将粗产
物VIII-Id直接用于下一步而不进行进一步纯化。
方案VIII-Ic
一般步骤VIII-C
在60°C搅拌化合物VIII-Id(12g,31.4mmol)的AcOH(80mL)溶
液4小时，此时TLC(PE:EtOAc=1:2)显示起始材料消耗。用EtOAc
(200mL)稀释混合物并用饱和aq.NaHCO3(200mL×5)洗涤。浓缩有机
层并通过柱色谱(用PE:EtOAc=10:1至1:1洗脱)在硅胶上纯化残留物
以得到褐色油状形式的化合物VIII-Ie(10g,基于两步的产率为
59%)。
方案VIII-Id
一般步骤VIII-D
向化合物VIII-Ie(5.2g,14.19mmol)的1,4-二噁烷(100mL)溶液加
入双戊酰二硼(7.2g,28.38mmol)、KOAc(2.78g,28.38mmol)和
Pd(dppf)Cl2(0.5g,催化量)。用N2吹扫混合物5分钟并加热至80°C
过夜。LCMS显示反应完成。用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(150
mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，真空浓缩。
通过柱色谱(用PE:EtOAc=10:1至1:1洗脱)在硅胶上纯化残留物以得
到褐色油状形式的化合物VIII-If(4g,产率67%)。MS(ESI)m/z
(M+H)+414.1。
方案VIII-Ie
一般步骤VIII-E
向化合物VIII-If(0.89g,2.1mmol)的DME/水(10mL/1mL)溶液
加入1,5-二溴萘(VIII-Ib)(0.3g,1.05mmol)、Na2CO3和Pd(PPh3)4(0.05
g,催化量)。用N2吹扫混合物并在N2下加热至80°C过夜。LCMS显
示反应完成。用水(100mL)稀释混合物并用EtOAc(150mL×3)萃取。
用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥，真空浓缩。将残留物
VIII-Ig直接用于下一步而不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z(M+H)+
699.1。
方案VIII-If
一般步骤VIII-F
向化合物VIII-Ig(0.5g,0.72mmol)的甲醇(10mL)溶液加入盐酸
的甲醇溶液(4M,5mL)并在室温下搅拌混合物过夜。LCMS显示反应
完成。在减压下浓缩反应溶液。将粗产物VIII-Ih直接用于下一步而
不进行进一步纯化。MS(ESI)m/z(M+H)+499.1。
方案VIII-Ig
一般步骤VIII-G
向化合物VIII-Ih(0.4g,0.8mmol)的无水DCM(20mL)溶液加入
化合物VII-IIA(0.28g,1.6mmol)、EDC·HCl(0.37g,1.92mmol)和
HOBT(0.26g,1.92mmol)。冷却混合物至0°C并滴加DIPEA(0.25g,
1.92mmol)。添加之后，在室温搅拌反应混合物4小时。用水(20mL)
稀释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，
在硫酸钠上干燥并真空浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以得到白色
固体形式的401(0.12g,基于上述三步的产率为15%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.50(d,J=11.2Hz,2H),7.89(m,4H),7.46(m,
8H),5.46(m,4H),4.22(d,J=9.6Hz,2H),3.71(m,6H),3.18(m,2H),
2.25(m,10H),1.07(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+813.1。
实施例VIII-II:化合物402的制备
方案VIII-II
方案VIII-IIa
一般步骤VIII-H
在-60°C至-70°C下，向化合物VIII-IIa(1.1g,2.8mmol)的DCM
(40mL)溶液滴加BBr3(0.85mL,8.4mmol)。添加之后，在室温搅拌混
合物2小时。通过滴加甲醇在-70°C淬灭反应。然后，将混合物倒入
冰水并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸
钠上干燥并真空浓缩。将粗产物VIII-IIb直接用于下一步而不进行进
一步纯化。MS(ESI)m/z(M+H)+280。
方案VIII-IIb
一般步骤VIII-I
向化合物VIII-IIb(0.7g,2.5mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA
(0.76g,7.5mmol)和Boc2O(0.66g,3.0mmol)。在室温下搅拌混合物过
夜。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(用PE/EA=3:1洗脱)在硅
胶上纯化粗产物以得到浅黄色固体形式的化合物VIII-IIc(0.75g,产
率79%)。MS(ESI)m/z(M+H)+380。
方案VIII-IIc
一般步骤VIII-J
在0°C下，向化合物VIII-IIc(0.75g,1.98mmol)的无水DCM(50
mL)溶液滴加(CF3SO2)2O(0.4mL,2.37mmol)。在室温下搅拌混合物3
小时。用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐
水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。通过柱色谱(洗脱
剂：PE/EtOAc=3:1)在硅胶上纯化粗产物以得到白色固体形式的化合
物VIII-IId(0.14g,产率26%)。MS(ESI)m/z(M+H)+512。
方案VIII-IId
一般步骤VIII-K
向化合物VIII-IId(0.14g,0.27mmol)的甲苯/水(10mL/1mL)溶液
加入化合物VIII-If(0.13g,0.3mmol)、Na2CO3(0.87g,0.8mmol)和
Pd(PPh3)4(0.035g,催化量)。用N2吹扫混合物并在N2保护下加热至
80°C过夜。LCMS显示反应完成。用水(30mL)稀释混合物并用EtOAc
(100mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的有机层，在硫酸钠上干燥并在减
压下浓缩。通过柱色谱(洗脱剂：PE/EtOAc=3:1)在硅胶上纯化残留物
以得到白色固体形式的化合物VIII-IIe(0.1g,产率56%)。MS(ESI)m
/z(M+H)+649。
方案VIII-IIe
一般步骤VIII-L
向化合物VIII-IIe(0.1g,0.15mmol)的甲醇(10mL)溶液加入盐酸
的甲醇溶液(4M,5mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。LCMS显示反
应完成。在减压下浓缩反应溶液。将粗产物溶于无水DCM(20mL)，
向所得溶液中加入HATU(0.12g,0.31mmol)、DIEA(0.53g,0.46mmol)
和化合物VII-IIA(0.054g,0.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。
用水(20mL)稀释混合物并用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤混合
的有机层，在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。通过制备-HPLC纯化
残留物以得到白色固体形式的化合物402(0.04g,产率34%)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.1(m,1H),7.5(m,7H),7.3(m,1H),7.0(m,1H),
5.6(d,2H),5.3(m,2H),4.2(m,2H),3.7(m,2H),3.5(m,6H),2.9(m,
2H),2.2(m,2H),2.0(m,7H),1.9(m,3H),1.0(m,12H)。MS(ESI)m/
z(M+H)+763.5。
实施例VIII-III:化合物403的制备
方案VIII-III
方案VIII-IIIa
一般步骤VIII-M
向2-氨基-苯硫酚(VIII-IIIa)(5g,40mmol)的吡啶(30mL)溶液加
入4-硝基-苯甲酰氯(7.4g,40mmol)。在回流下搅拌混合物2小时。将
反应混合物倒入冰水(100mL)。过滤沉淀并用甲醇(20mL)洗涤以得到
2-(4-硝基苯基)苯并[d]噻唑(VIII-IIIb)(6.6g,产率76%).MS(ESI)m/
z(M+H)+257。
方案VIII-IIIb
一般步骤VIII-N
向2-(4-硝基苯基)苯并[d]噻唑(VIII-IIIb)(2.56g,10mmol)的
H2SO4(浓的，10mL)溶液加入HNO3和H2SO4(15mL,2:1)的混合物。
在80°C下，在氮气保护下加热所得混合物过夜。TLC监测反应。反
应完成后，将混合物倒入水中并用水(10mL)洗涤沉淀，收集并干燥以
得到6-硝基-2-(4-硝基苯基)苯并[d]噻唑(VIII-IIIc)(2.5g,产率:83%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+302。
方案VIII-IIIc
一般步骤VIII-O
向6-硝基-2-(4-硝基苯基)苯并[d]噻唑(VIII-IIIc)(0.9g,3mmol)的
甲醇(10mL)和HCl(浓的，5mL)悬浮液加入SnCl2(3.8g,20mmol)。
加热混合物至回流15分钟，然后真空浓缩。用K2CO3水溶液中和残
留物并用DCM(15mL×2)萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥并真
空浓缩以得到2-(4-氨基苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(VIII-IIId)(0.35g,产
率49%)，将其直接用于下一步。
方案VIII-IIId
一般步骤VIII-P
向化合物I-IIh(0.27g,1mmol)、HATU(0.38g,1mmol)和DIEA
(0.5mL)的溶液加入2-(4-氨基苯基)苯并[d]噻唑-6-胺(VIII-IIId)(72
mg,0.3mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用K2CO3(2mL)水溶液
洗涤混合物。分离有机层并真空浓缩。通过制备-HPLC纯化残留物以
得到化合物403(190mg,产率84.8%)。MS(ESI)m/z(M+H)+750.3。
实施例VIII-X:化合物402和410的制备
方案VIII-X
方案VIII-Xa
一般步骤VIII-AU
将化合物VIII-IIe(2.97g,0.11mmol)加入到HCl/CH3OH(40mL,
4M)中。然后在室温下搅拌混合物2-3小时。反应完成后，真空浓缩混
合物以得到化合物VIII-Xa(2.40g,产率:92%)。
方案VIII-Xb
一般步骤VIII-AV
向化合物VIII-Xa(2.10g,4.68mmol)、化合物VII-IIA(1.64g,
4.68mmol)和DIPEA(3.63g,28.13mmol)的DMF(50mL)混合物加入
HATU(3.56g,4.68mmol)。在室温下搅拌所得混合物。LCMS显示化
合物VIII-Xa消失。通过制备-HPLC纯化残留物以得到化合物402
(1.01g,产率:53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-8.01(m,9H),
7.0(m,1H),5.30-5.60(m,4H),4.29-4.33(m,2H),3.79-3.83(m,2H),
3.65-3.72(m,2H),3.64(s,6H),2.9(m,2H),1.97-2.35(m,10H),
0.83-0.85(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+763.4。
方案VIII-Xc
一般步骤VIII-AW
按照一般步骤VIII-AV制备化合物410(17mg,产率22%)。1H
NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.50(m,9H),6.86-7.12(m,12H),
5.23-5.44(m,2H),4.07-4.17(m,2H),3.69-3.91(m,5H),3.56(br,3H),
2.39(br,5H),2.03(br,5H)。MS(ESI)m/z(M+H)+685.3。
实施例VIII-XI:化合物411-414的制备
方案VIII-XIa
方案VIII-XIaa
一般步骤VIII-AX
将3-氨基丙酸(2g,22.47mmol)的22mL 1N氢氧化钠溶液冷却至
10°C。同时向冷却混合物中加入氯甲酸甲酯(2.12g,22.47mmol)和
11mL的2N NaOH溶液。在室温下搅拌16小时后，用1N HCl水溶液
处理混合物直到达到pH 2。然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合物。
混合提取物，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以得到白色固体形式的化
合物VIII-XIa(1.2g,产率:36%)。
方案VIII-XIab
一般步骤VIII-AY
按照一般步骤VIII-AV制备化合物411(36mg,产率37%)。1H
NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.69(m,7H),6.93-7.12(m,3H),5.76
(br,2H),5.45-5.51(m,2H),3.91-4.01(m,2H),3.56-3.57(br,2H),
3.42-3.47(m,12H),2.51-2.77(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+707.3。
方案VIII-XIb
一般步骤VIII-AZ
按照一般步骤VIII-AX和一般步骤VIII-AV制备化合物412(30
mg,产率31%)。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.67(m,15H),
7.12-7.19(m,5H),5.50-5.56(m,4H),3.86-4.07(m,4H),3.54-3.66(m,
5H),3.12-3.34(m,5H),2.10-2.47(m,8H),MS(ESI)m/z(M+H)+
831.4。
方案VIII-XIba
一般步骤VIII-BA
按照一般步骤VIII-AX和一般步骤VIII-AV制备化合物413(40
mg,产率39%)。MS(ESI)m/z(M+H)+:791.4。
方案VIII-XIbb
一般步骤VIII-BB
按照一般步骤VIII-AX和一般步骤VIII-AV制备化合物414(20
mg,产率24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-8.18(m,7H),
6.73-7.06(m,3H),5.37-5.60(m,2H),4.54-4.72(m,2H),4.19-4.21(m,
2H),3.71-3.90(m,7H),3.48-3.57(m,1H),2.40-2.69(m,9H),2.21-2.34
(m,6H),0.77-0.88(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+:791.4。
实施例VIII-XII:化合物415和416的制备
方案VIII-XIIa
一般步骤VIII-BC
在0°C下，在氩气下，向化合物VIII-Xa(70mg,0.16mmol)和TEA
(87mg,0.86mmol)的DCM搅拌溶液滴加CbzCl(53mg,0.31mmol)。
添加后，在0°C搅拌溶液0.5小时，然后，缓慢升至室温并搅拌另外3
小时。浓缩混合物并通过制备-HPLC纯化以得到化合物415(5.1mg,
产率6%)。MS(ESI)m/z(M+H)+717.3。
方案VIII-XIIb
一般步骤VIII-BD
按照一般步骤VIII-BC制备化合物416(45mg,产率43%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.70(m,5H),6.42-7.02(m,5H),5.49(m,
2H),3.91-4.03(m,6H),3.42-3.49(m,2H),2.29(m,6H),2.05(m,2H),
1.24-1.30(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+:703.3。
实施例VIII-XIII:化合物417的制备
方案VIII-XIII
方案VIII-XIIIa
一般步骤VIII-BE
在100°C下，搅拌L-缬氨酸(2.0g,17mmol)、4-溴吡啶(5.36g,34
mmol)、K2CO3(4.2g,34mmol)和CuI(0.3g,1.7mmol)的DMSO(20
mL)混合物12小时。冷却反应混合物至室温，倒入水(150mL)中并用
EtOAc(100mL×2)萃取。分离有机层，干燥并浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到化合物VIII-XIIIa(1.0g,产率31%)。
方案VIII-XIIIb
一般步骤VIII-BF
向化合物VIII-Xa(50mg,0.11mmol)、HATU(125mg,0.33mmol)
和DIEA(43mg,0.33mmol)的DCM搅拌混合物加入化合物VIII-XIIIa
(64mg,0.33mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。用DCM稀释混合
物，用水和盐水洗涤，分离有机层，干燥，过滤并浓缩。通过制备-HPLC
纯化残留物以得到化合物417(33.6mg,产率38%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.23-8.09(m,4H),8.06-7.68(m,6H),7.67-7.47(m,2H),
7.42-7.27(m,2H),6.55-6.39(m,4H),5.50-5.22(m,2H),5.12-4.58(m,
2H),4.18-4.07(m,2H),3.86-3.67(m,4H),3.20-2.88(m,2H),2.68-2.36
(m,2H),2.36-2.04(m,6H),1.35-0.87(m,12H)。MS(ESI)m/z(M+H)+
801.5。
实施例VIII-XIV:化合物418和419的制备
方案VIII-XIVa
方案VIII-XIVaa
一般步骤VIII-BG
向4-溴-1,2-二氨基苯(0.5g,2.7mmol)、化合物VIII-XIVc(0.65g,
2.7mmol)和DIEA(1.35mL,8.1mmol)的CH2Cl2(60mL)搅拌溶液加入
HATU(1.1g,2.7mmol,分批)。14小时后，用饱和aq.NaHCO3溶液洗
涤混合物并用CH2Cl2(30mL×3)萃取水层。用盐水洗涤混合的提取物
并在无水NaSO4上干燥。在减压下除去溶剂以得到化合物VIII-XIVd
或VIII-XIVd’(0.8g)，将其直接用于下一步。
方案VIII-XIVab
化合物VIII-XIVe或VIII-XIVe’的制备遵照一般步骤VIII-BG。
方案VIII-XIVac
一般步骤VIII-BH
将化合物VIII-XIVd或VIII-XIVd’(0.8g,2mmol)倒入冰醋酸(30
mL)并在60°C加热3小时。真空除去溶剂并将残留物倒入EtOAc，用
饱和aq.NaHCO3溶液(用1N NaOH调节直到pH=9)、盐水洗涤并在
无水Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。获得残留物并通过快速色谱在硅胶
上纯化以得到黄色泡沫形式的化合物VIII-XIVf(0.7g,基于两步的产
率为68%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.72(br,1H),7.70-7.32(m,
3H),5.53(s,1H),4.13(t,1H),2.73-2.59(m,2H),2.12-1.72(m,5H),1.57
(s,9H)。
方案VIII-XIVad
化合物VIII-XIVg(300mg,基于两步的产率为29%)的制备遵照
一般步骤VIII-BH。
方案VIII-XIVb
方案VIII-XIVba
一般步骤VIII-BI
将6-溴-2-萘酸(2g,7.96mmol)、SOCl2(20mL)(添加两滴DMF)
的混合物回流2小时。在减压下除去多余的SOCl2。用甲苯(5mL)三
次共蒸发残留物。将残留物溶于CH2Cl2(5mL)，并在-10°C向CH2N2
的醚溶液(0.7M,57mL,39.8mmol)滴加所得的溶液。在0°C搅拌反应
混合物1小时。再次冷却反应混合物至-10°C，向该溶液中滴加HBr
水溶液(48%,4.7mL,39.8mmol)。在相同温度下搅拌反应混合物1小
时，用饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机相并
浓缩以得到浅黄色固体形式的化合物VIII-XIVh(2.1g,产率91%)。1H
NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.80-7.76(m,
2H),7.61-7.58(m,1H),4.49(s,2H)。
方案VIII-XIVbb
一般步骤VIII-BJ
向化合物VIII-XIVh(0.5g,1.53mmol)的THF(20mL)悬浮液加
入二异丙基乙胺(0.53mL)和化合物VIII-XIVc(0.5g,2.17mmol)。在
室温下搅拌所得混合物过夜。添加盐水后，分离层并在无水Na2SO4
上干燥有机层并浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以得到浅黄色
固体形式的化合物VIII-XIVm(590mg,产率80%)。
方案VIII-XIVbc
化合物VIII-XIVn(400mg,产率91%)的制备按照一般步骤
VIII-BJ。
方案VIII-XIVbd
一般步骤VIII-BK
用醋酸铵(2.26g,29.3mmol)处理化合物VIII-XIVm(700mg,1.47
mmol)的甲苯(20mL)溶液，并在100°C加热反应混合物过夜。在减压
下除去溶剂至干燥；通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以提供黄色固体
形式的化合物VIII-XIVo(436mg,产率65%)。
方案VIII-XIVbe
VIII-XIVp(300mg,产率78%)的制备遵照一般步骤VIII-BK。
方案VIII-XIVbf
一般步骤VIII-BL
在80°C下，在N2保护下，搅拌化合物VIII-XIVo(260mg,0.57
mmol)、双戊酰二硼(219mg,0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(47.58mg,0.057
mmol)和KOAc(170.7mg,1.7mmol)的脱气1,4-二噁烷(15mL)溶液过
夜。冷却反应至室温并用水(10mL)稀释，并用EtOAc萃取所得混合物。
在无水Na2SO4上干燥混合的有机层并浓缩以得到残留物，然后用过柱
色谱在硅胶上纯化残留物以得到黄色固体形式的化合物VIII-XIVq
(200mg,产率70%)。
方案VIII-XIVbg
化合物VIII-XIVr(80mg,产率48%)的制备遵照一般步骤
VIII-BL。
方案VIII-XIVc
方案VIII-XIVca
一般步骤VIII-BM
将化合物VIII-XIVq(175mg,0.35mmol)、化合物VIII-XIVf(115
mg,0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(40g,0.05mmol)和Na2CO3(85mg,0.8
mmol)的混合物溶于甲苯(20mL)和H2O(2mL)。用N2吹扫混合物，并
在N2保护下，在90°C加热12小时。冷却后，将混合物倒入水中并用
EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层并用无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，
通过柱色谱在硅胶上纯化残留物以提供浅黄色固体形式的化合物VIII
XIVv(120mg,产率59%)。
方案VIII-XIVcb
化合物VIII XIVw(40mg,产率60%)的制备遵照一般步骤
VIII-BM。
方案VIII-XIVcc
一般步骤VIII-BN
向化合物VIII XIVv(240mg,0.35mmol)的甲醇(20mL)悬浮液加
入盐酸水溶液(6M,3mL)。在室温下搅拌所得的混合物过夜，并浓缩
至干燥以得到黄色固体形式的化合物VIII XIVx(200mg,产率90%)。
方案VIII-XIVcd
VIII XIVy(40mg,产率100%)的制备遵照一般步骤VIII-BN。
方案VIII-XIVce
一般步骤VIII-BO
向化合物VIII XIVx(200mg,0.32mmol)的无水CH2Cl2(20mL)
溶液加入化合物VII-IIA(124mg,0.64mmol)和DIPEA(0.47mL,2.57
mmol)，然后在N2的保护下加入HATU(269mg,0.64mmol)。在室温
下搅拌所得混合物过夜。将反应混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷
(5mL×3)萃取。用盐水洗涤混合的提取物并在无水Na2SO4上干燥。在
减压下除去溶剂以得到残留物。通过制备-HPLC纯化残留物以得到白
色固体形式的化合物418(100mg,产率40%)。MS(ESI)m/z[M+H]+
791.5。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.83(br,1H),8.25-7.47(m,10H),
6.00-5.35(m,4H),4.44(t,2H),4.63(s,2H),3.82-3.69(m,8H),2.97-2.05
(m,15H),1.12(s,12H)。
方案VIII-XIVcf
化合物419的制备遵照一般步骤VIII-BO。(6.7mg,产率13%)。
MS(ESI)m/z[M+H]+795。
实施例VIII-XV:化合物420的制备
方案VIII-XV
方案VIII-XVa
一般步骤VIII-BP
向化合物VIII-IIe(500mg,0.77mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液加
入TFA(3mL)，在室温下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩混合物
以获得残留物，将其溶于EtOAc(100mL)并用aq.NaHCO3洗涤，在
Na2SO4上干燥有机层并在减压下浓缩以提供化合物VIII-Xa(300mg,
产率87%)。MS(ESI)m/z(M+H)+449。
方案VIII-XVb
一般步骤VIII-BQ
在室温下，搅拌化合物VIII-Xa(300mg,0.67mmol)、N-Boc-L-
缬氨酸(434mg,2mmol)、HATU(760mg,2mmol)和DIEA(260mg,2
mmol)的DCM混合物1小时。用DCM稀释混合物，用水和盐水洗涤。
分离有机层，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩。通过制备-HPLC纯
化残留物以得到化合物VIII-XVa(400mg,产率70%)。
方案VIII-XVc
一般步骤VIII-BR
向化合物VIII-XVa(400mg,0.62mmol)的DCM(5mL)搅拌溶液
加入TFA(2mL)，在室温下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩混合
物以获得残留物，将其溶于EtOAc(100mL)并用aq.NaHCO3洗涤，在
Na2SO4上干燥有机层并在减压下浓缩以提供化合物VIII-XVb(220
mg,产率80%)。MS(ESI)m/z:647(M+H)。
方案VIII-XVd
一般步骤VIII-BS
在80°C下，搅拌化合物VIII-XVb(150mg,0.23mmol)、2-溴嘧
啶(218mg,1.38mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)的甲苯/DMSO(4:1,
3mL)混合物16小时。用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，分离
有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过制备-HPLC纯化残留
物以得到420(15mg,产率8%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.30-8.29(m,3H),8.21-8.06(m,2H),7.95-7.75(m,6H),7.73-7.28(m,
4H),6.65(m,1H),5.52-5.17(m,2H),4.72-4.54(m,2H),4.34-4.18-(m,
1H),4.04-3.86(m,2H),3.71-3.52(m,1H),1.94-2.58(m,10H),1.09-0.93
(m,12H).MS(ESI)m/z:803.5(M+H)。
第IX节
实施例IX-I:能够根据下列方案制备化合物500：
实施例IX-II:能够根据下列方案制备化合物501:
实施例IX-III:化合物502的制备:
方案IX-I
方案IX-Ia
一般步骤IX-A
在0°C下，在氮气保护下，向化合物I-XXVc(1.8g,4.7mmol)的
20mL无水DCM溶液滴加草酰氯(1.2g,9.4mmol)。在室温下搅拌混
合物2小时。然后，除去溶剂并将残留物溶于10mL的无水DCM。
在-10°C下，在氮气下，向重氮甲烷(24mmol)的40mL Et2O溶液滴加
所得的溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。然后，冷却反应并滴
加20mL的aq.HBr。搅拌所得混合物1小时。然后用aq.NaHCO3和
盐水洗涤混合物。分离有机层，并在无水Na2SO4上干燥，浓缩以得到
化合物IX-Ia和化合物I-XXVd的混合物。通过柱色谱(PE/EA=3:1)纯
化粗混合物以得到化合物IX-Ia(0.5g,产率32%)。1H NMR(400MHz,
CDCl3):δ9.74(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),
7.10(s,1H),4.52(s,2H),2.56(s,3H)。
方案IX-Ib
一般步骤IX-B
在烧瓶中混合化合物IX-Ia(224mg,0.68mmol)、化合物I-XXIIIc
(200mg,0.70mmol)和Cs2CO3(480mg,1.5mmol)以及DMF(5mL)。
在室温下搅拌烧瓶的容纳物2小时。然后用EtOAc(30mL)稀释混合物
并用水和盐水洗涤所得混合物，在无水Na2SO4上干燥，浓缩并通过制
备-TLC(PE/EA=1:1)纯化以得到化合物IX-Ib(250mg,产率69%)。
MS(ESI)m/z(M+H)+537.8。
方案IX-Ic
一般步骤IX-C
在密封管中，在180°C将化合物IX-Ib(300mg,0.56mmol)和
NH4OAc(863mg,11.2mmol)的二甲苯(10mL)溶液加热5小时。冷却
至室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物并用水和盐水洗涤。分离有机
层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩以得到粗混合物。通过制备-TLC
(DCM/MeOH=20:1)纯化粗混合物以得到化合物IX-Ic(50mg,产率
17%)。MS(ESI)m/z(M+H)+516。
方案IX-Id
一般步骤IX-D
向化合物IX-Ic(50mg,0.10mmol)和化合物IX-Id(60mg,0.12
mmol)的6mL甲苯/水(v/v=5/1)溶液加入Pd(dppf)Cl2(10%mol)和
Cs2CO3(70mg,0.20mmol)。在100°C搅拌所得混合物2小时。冷却至
室温后，用EtOAc(20mL)稀释混合物并用水和盐水洗涤。分离有机层，
在无水Na2SO4上干燥并浓缩以提供残留物。通过制备-HPLC纯化残
留物以得到化合物502(5mg,产率6.4%)。1H NMR(400MHz,
CD3OD):δ7.69-7.80(m,2H),7.34-7.45(m,5H),7.10(s,1H),6.90(d,
J＝7.2Hz,1H),5.19-5.22(m,1H),4.22-4.27(m,2H),3.90-4.12(m,4H),
3.68(s,6H),2.63-2.68(m,1H),2.03-2.40(m,9H),1.93(s,6H),
0.87-1.03(m,12H).MS(ESI)m/z(M+H)+806.4。
实施例IX-IV:能够根据下列方案制备化合物503:
实施例IX-V:能够根据下列方案制备化合物504:
实施例IX-VI:能够根据下列方案制备化合物505:
实施例IX-VII:能够根据下列方案制备化合物506:
实施例IX-VIII:能够根据下列方案制备化合物507:
实施例IX-VIV:能够根据下列方案制备化合物508：
第X节
HCV复制子检验
在37°C下，将包含具有完整荧光素酶报道基因的HCV复制子的
Huh7细胞保持在5%CO2的含10%热灭活胎牛血清(FBS；Mediatech,
Herndon,VA)、2mM L-谷氨酸盐(Cambrex Bioscience,Walkersville,
MD)、1%非必需氨基酸(Lonza,Walkersville,MD)、50IU/mL青霉素
(Mediatech,Herndon,VA)、50mg/mL链霉素(Mediatech,Herndon,VA)
和0.5mg/mL G418(Promega,Madison,WI)的Dulbecco修饰的Eagle
培养基(DMEM；Mediatech,Herndon,VA)中。每隔2-3天，按1:3或4
来再分细胞。
在试验前24小时，收集包含子基因组HCV复制子的Huh7细胞，
计数，并以5000细胞/孔，将其放置在Nunclon 96-孔组织培养板
(Thermo Fisher,Rochester,NY)中，用100mL标准维持培养基(上述)滴
加上述培养板，并以上述条件孵育。为了开始试验，除去培养基并用
90mL缺乏G418的维持培养液替换。在二甲亚砜(DMSO)中一式两行
连续三倍稀释试验化合物以用于每一EC50测定。在缺乏血清和G418
的DMEM中，将这些化合物溶液稀释十倍。向双份的组织培养板中加
入10mL的这些化合物溶液的培养基。最终体积为100μL，DMSO浓
度为1%。调节化合物浓度以适当确定剂量应答曲线。典型的稀释系列
范围为100mM至1.69nM，最终浓度为1nM至16.9fM。在37°C孵
育板约48小时。
孵育后，从两个相同板的一个中除去培养基，并使用Bright-Glo
荧光素酶检验试剂盒(Promega,Madison,WI)，根据制造商的指示，测
量复制子-报告荧光素酶活性。使用XLfit软件(IDBS Inc.,Guildford,
UK)将荧光素酶活性与化合物浓度的对数的半对数曲线拟合为4-参数
逻辑函数以测定EC50。
表20:活性实例
化合物
EC50nM
101
B
102
B
103
B
104
B
201
C
202
C
203
C
204
B
205
A
206
C
207
C
208
C
209
C
210
A
211
C
212
C
214
B
216
C
217
C
221
C
222
C
301
C
302
C
303
B
304
C
305
A
306
C
307
C
308
C
309
C
310
C
311
C
312
C
314
C
315
C
323
C
324
C
325
C
326
A
327
C
328
C
329
C
330
C
401
C
402
C
403
C
418
C
419
C
420
C
A表示EC50大于100nM
B表示EC50为10nM至100nM
C表示EC50小于10nM