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作为SYK抑制剂的取代吡啶并吡嗪类化合物.pdf

上传人：000****221 文档编号：14348 上传时间：2018-01-11 格式：PDF 页数：213 大小：14.42MB
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摘要
申请专利号：

CN201380061582.8

 申请日：

2013.12.06
公开号：

CN104812753A

 公开日：

2015.07.29
当前法律状态：

实审

 有效性：

审中
法律详情：

实质审查的生效IPC(主分类):C07D 417/04申请日:20131206|||公开
IPC分类号：

C07D417/04; C07D519/00; A61K31/4985; A61P19/02; A61P29/00; A61P37/06

 主分类号：

C07D417/04
申请人：

和记黄埔医药(上海)有限公司
发明人：

苏慰国; 邓伟
地址：

201203上海市张江高科技园区蔡伦路720弄4号
优先权：

PCT/CN2012/086144 2012.12.07 CN
专利代理机构：

北京市中咨律师事务所11247

 代理人：

安佩东; 黄革生
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内容摘要

本发明涉及式(I)的吡啶并吡嗪类化合物，其药物组合物及其用途，其中R1、R2、R3、L、m、p和W如说明书中所定义。

权利要求书

1.  式(I)的至少一种化合物：

和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；
R2为芳基或杂芳基，且这些取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
L为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
W为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、 -C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，这些取代基均任选被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
m为0、1或2；
n为1或2；
p为1、2或3。

2.  如权利要求1所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。

3.  如权利要求2所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-异丙氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，以上每个基团均任选被取代。

4.  如权利要求1至3中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R1为氢。

5.  如权利要求1至4中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：m是1。

6.  如权利要求1至5中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R2为C5-C10芳基或5-10元杂芳基，且以上基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6 烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

7.  如权利要求1至6中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R2独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢化茚基、二氢吲哚基、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,2,3,4－四氢喹啉基、色满基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二因基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪基、异色满基、1,3-二氢异苯并呋喃基和1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮基，上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选 取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

8.  如权利要求1至7中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R2独立选自：

上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、 -NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、 -N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

9.  如权利要求1至8中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R2独立选自：

上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

10.  如权利要求1至9中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R2是
其任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷 基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

11.  如权利要求1至10中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：L为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基。

12.  如权利要求1至11中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：L为化学键、-CH2-或-CH2-CH2-。

13.  如权利要求1至12中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C10芳基或5-10元杂芳基。

14.  如权利要求1至13中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基或喹啉基。

15.  如权利要求1至14中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、苯基或吡唑基。

16.  如权利要求1至15中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为四氢呋喃基、四氢吡喃基或吗啉基。

17.  如权利要求1至16中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为

18.  如权利要求1至16中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中：W为且R3取代基位于氮原子上。

19.  如权利要求1至16中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：W为

20.  如权利要求1至19中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C5-C10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、 -Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C5-C10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R4为任选取代的C1-C4烷基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基。

21.  如权利要求1至20中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)或者选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基和喹啉基，这些取代基均任选地被取代；条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，这些取代基均任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷 基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基。

22.  如权利要求1至21中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R3独立地选自氢、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷 基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基。

23.  如权利要求1至22中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中：R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，其他取代基可任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

24.  如权利要求1至23中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意 比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中：R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。

25.  如权利要求1至22中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、 羟基、甲氧基或氰基取代。

26.  如权利要求1至25中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基。

27.  如权利要求1至26中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：p是1或2。

28.  如权利要求1所述的至少一种式(I)的化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氨基、N-甲氨基、N,N-二甲氨基、N-乙氨基、N-正丙氨基、N-异丙氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，以上每个基团均任选地被取代；
R2独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢化茚基、二氢吲哚基、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,2,3,4－四氢喹啉基、色满基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二因基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪基、异色满基、1,3-二氢异苯并呋喃基和1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮基，上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃 基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
L为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
W为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基或喹啉基；
R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；
R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，这些取代基均任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基；
m是0、1或2；
n是1或2；
p是1、2或3。

29.  如权利要求1至28中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中：任选取代的低级烷基选自-CF3、-CF2H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3。

30.  选自化合物1至323的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。

31.  一种组合物，包含权利要求1至30中任何一项所述的至少一种化合物和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物、或至少一种其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体。

32.  一种用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至31中所述的式(I)的化合物和一种药学上可接受的赋形剂。

33.  一种用于治疗Syk激酶介导的疾病的药物，其中包含治疗有效量的如权利要求1至31中所述的式(I)的化合物。

34.  权利要求1至31中所述的式(I)的化合物在制备治疗Syk介导的疾病的药物中的应用。

35.  一种抑制Syk激酶的方法，包括给予有此需要的系统或个体治疗有效量的如权利要求1至31中所述的式(I)的化合物。

36.  一种治疗Syk介导的疾病的方法，包括给予需要所述治疗的个体治疗有效量的如权利要求1至31中所述的式(I)的化合物。

37.  如权利要求36所述的方法，其中：所述疾病是炎症性疾病、过敏疾病、细胞增生疾病、自身免疫疾病或血细胞减少症。

38.  如权利要求37所述的方法，其中：所述疾病是过敏性哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、 淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症或特发性血小板减少性紫癜。

39.  一种用于药物治疗方法的化合物，其中所述药物治疗方法用于治疗Syk激酶介导的疾病，其中所述疾病选自过敏性哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、贫血、白细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞减少症、全血细胞减少症和特发性血小板减少性紫癜，并且其中所述化合物为权利要求1至31中所述的式(I)的化合物。

说明书

作为Syk抑制剂的取代吡啶并吡嗪类化合物
技术领域
本发明涉及新型的吡啶并吡嗪类化合物，其药物组合物以及其医药用途。
背景技术
蛋白激酶是最大的人类酶家族，包括500多种蛋白。脾酪氨酸激酶(Syk)是酪氨酸蛋白激酶Syk家族的一员，调节早期B细胞的发育以及成熟B细胞的活化、信号和生存。
Syk是一种非受体型酪氨酸激酶，在许多细胞的免疫受体及整合素介导的信号中发挥重要的作用，这些细胞包括B细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、血小板及破骨细胞。本文所述的免疫受体包括传统的免疫受体和免疫受体样分子。传统的免疫受体包括B细胞和T细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(Fc受体)。免疫受体样分子在结构上与免疫受体相关，或者参与类似的信号传导通路，并且主要参与非适应性免疫功能，包括例如中性粒细胞激活、自然杀伤细胞识别及破骨细胞活性等。整合素是在控制固有免疫和适应性免疫的白细胞黏附和活化过程中发挥重要作用的细胞表面受体。
配体结合导致免疫受体和整合素的激活，从而激活Src家族激酶并磷酸化受体相关跨膜接头蛋白的胞浆面的免疫受体酪氨酸激活基序(ITAMs)。Syk与接头蛋白的磷酸化的ITAM基序相结合后，导致Syk的活化以及随后的磷酸化，进而激活下游信号通路。
Syk对于B细胞受体(BCR)信号介导的B细胞活化是必要的。Syk与磷酸化的BCR结合后被激活，继而启动BCR活化后的早期信号通路。BCR 介导的B细胞信号可介导多种生物学效应，反过来这一信号通路又依赖于B细胞的发育阶段。必须严格调控B细胞受体信号的强度和持续时间。异常的BCR介导的信号会导致B细胞的活化失调和/或形成病理性的自身抗体，导致多发性自身免疫性和/或炎症性疾病。Syk缺陷的小鼠显示B细胞的成熟障碍、免疫球蛋白的产生减少、不依赖于T细胞的免疫反应减弱、BCR激活所引起的钙离子信号明显减弱。
大量证据表明B细胞和体液免疫系统在自身免疫性疾病和/或炎症性疾病的发病机制中发挥着重要作用。用来耗竭B细胞的基于蛋白的治疗(例如Rituxan,B细胞单克隆抗体)代表了治疗自身免疫性和炎症性疾病的一种方法。自身抗体和它们所产生的免疫复合物参与自身免疫性疾病和/或炎症性疾病的病理过程。对这些抗体的病理性反应依赖于Fc受体信号，进而依赖于Syk介导的信号通路。由于Syk在B细胞活化中的作用以及在FcR信号通路中的作用，Syk抑制剂可用来抑制B细胞介导的病理活性，包括自身抗体的产生。因此，可以通过抑制细胞内Syk酶的活性来抑制自身抗体的产生从而达到治疗自身免疫性疾病的目的。
Syk在FCεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中也发挥关键作用。因此，Syk参与过敏性疾病如哮喘的发生。Syk通过其SH2域与FCεRI的磷酸化的γ链相结合介导下游信号通路。Syk缺陷的肥大细胞中脱粒减弱，花生四烯酸及细胞因子的分泌均减少。Syk抑制剂在肥大细胞中表现出相同作用。Syk反义寡核苷酸在哮喘的动物模型中抑制抗原诱导的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润。Syk缺陷的噬酸性粒细胞也表现出对FCεRI的刺激后活化减弱。因此，Syk的小分子抑制剂可以用来治疗过敏引起的炎症性疾病如哮喘。
Syk在肥大细胞和单核细胞中均有表达并发挥重要功能。例如，Syk缺陷的小鼠免疫球蛋白E诱导的肥大细胞的激活减弱，引起TNFα及其它炎症性细胞因子释放显著减少。而且，Syk抑制剂已被证明能够抑制抗原诱导的大鼠的被动皮肤过敏反应、支气管收缩和支气管水肿。
因此，抑制Syk的活性可以用来治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病及炎症性疾病如：系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDs)及哮喘。而且，据报道Syk介导B细胞受体介导的配体非依赖性的信号通路，也是已知的B细胞生存的重要信号通路。因此，抑制Syk的活性可以用来治疗某些类型的癌症，包括B细胞淋巴瘤和白血病。
血管内皮生长因子(VEGF)-A作为主要的血管生成调节剂，可以结合和活化两个酪氨酸激酶受体：VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)。VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)在生理性和病理性的血管生成过程中起到不同的作用。VEGFR-2(KDR)有很强的酪氨酸激酶活性，主要通过磷脂酶-Cγ-蛋白激酶C通路激活MAP-激酶和DNA合成。在生理性和病理性的血管生成过程(包括癌症和糖尿病性视网膜病变)中，VEGFR-2(KDR)都是主要的正向信号传导因子。因此，VEGFR-2(KDR)激酶抑制剂被广泛用于各种类型的癌症治疗。近期研究表明，患者可能需要长期接受此类药物的治疗。而高血压则成为使用阻断VEGF信号通路药物的常见副作用(Pankaj Bhargava,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.297:R1-R5,2009)。数项研究显示，VEGF的血管舒张和降低血压的作用可能与其两个受体相关，但是VEGFR-2(KDR)是导致该作用的主要受体(Bing Li,et al.,Hypertension.39:1095-1100,2002)。
Fms-样酪氨酸激酶3(Flt-3)或受体型酪氨酸蛋白激酶Flt3(又名抗原决定族135,CD135)是一类属于受体酪氨酸激酶家族III的细胞因子受体。Flt-3通常表达于造血干细胞/祖细胞。Flt-3介导的信号在细胞生存、增生和分化过程中起作用。Flt-3对于淋巴细胞(B细胞和T细胞)的生长很重要，而对于其他血细胞(骨髓细胞)的生长则无重要关联。Flt-3基因敲除小鼠表现出轻微的造血干细胞/祖细胞不足。因此，针对Flt-3基因的破坏会导致原始造血母细胞的缺乏。
2012年3月8日申请的发明名称为“作为SYK抑制剂的吡啶并[3,4-B]吡嗪衍生物”的专利申请WO 2012/123312中，公开了一类新型的吡啶并[3,4-b]吡嗪化合物具有SYK抑制活性。
发明内容
本发明提供了式(I)的至少一种化合物

和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物，或至少一种其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；
R2为芳基或杂芳基，且这些取代基均可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
L为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
W为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、 -Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，这些取代基均可被任选取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外其他取代基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9、以及R5和R10分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷 基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基),、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
其中，上述每一个其取代基未具体指定的可任选取代的基团，可以是未取代的或可独立地被一个或多个、例如一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、-C1-C4烷基-氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(C5-C10芳基)、-C(O)(C3-C8杂环基)、-C(O)(C5-C10杂芳基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8环烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8杂环基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10杂芳基)、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C8环烷基)、-SO2(C5-C10芳基)、-SO2(C3-C8杂环基)、-SO2(C5-C10杂芳基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8杂环基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10杂芳基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、环烷基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-氨基、羟基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、-N(C1-C4烷基)SO2(苯基)、-NHSO2(C1-C4卤代烷基)和-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4卤代烷基)；
m为0、1或2；
n为1或2；
p为1、2或3。
本发明所描述的化合物用作SYK抑制剂。同时发现本发明中的化合物对于SYK显示出较其他激酶(如VEGFR-2(KDR)或Flt-3)较好的选择性。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种抑制Syk激酶活性的方法，包括用有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐抑制所述活性。
本发明还提供了一种治疗对抑制Syk有响应的炎症性疾病的方法，包括给予需要治疗的个体治疗所述疾病有效量的所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐。
如本说明书所用，以下的单词、短语和符号指的是如下所述的含义，除非在使用它们的上下文中另有说明。以下缩写词和术语在本文也有指定的含义：
不在两个字母或符号之间的短横是用来表明取代基的连接位点。例如，-CONH2指的是通过碳原子连接。
术语“烷基”指的是含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链烃基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“低级烷基”指的是含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。
术语“烷氧基”指的是通过一个氧原子连接的含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基以及类似的基团。烷氧基通常有通过氧桥连接的1-6个碳原子。“低级烷氧基”指的是直链或支链烷氧基，其中烷基部分含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子。
术语“烯基”指的是含有一个或多个碳碳双键(C＝C)并且含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
术语“炔基”指的是含有一个或多个碳碳叁键(C≡C)并且含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子的直链或支链烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
术语“亚烷基”指的是含有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基。优选含有1-4个碳原子的亚烷基。亚烷基的例子包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非特别指明，否则所定义的亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括所有可能的含有相同碳原子数的异构体形式。例如亚丙基也包含1-甲基亚乙基，亚丁基也包含1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
术语“环烷基”指的是含有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子的饱和或者部分不饱和的环状烃基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。该环可以是饱和的或含有一个或多个双键(即部分不饱和)，但不是完全共轭的，也不是本发明中所定义的芳基。
“芳基”包括：
5-6元的碳环芳香环，例如苯；
8-12元的双环体系，其中至少一个环为芳香性碳环，例如萘、二氢化茚、二氢吲哚、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯和1,2,3,4－四氢喹啉、色满、2,3-二氢苯并[b][1,4]二因、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪、异色满、1,3-二氢异苯并呋喃和1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮；以及
11-14元的三环体系，其中至少一个环为芳香性碳环，例如芴。
例如，芳基包括与一个5-7元杂环稠合的5和6元碳环芳香环，所述杂环含有一个或多个选自N、O和S的杂原子，条件是连接点在碳环芳香环上。由取代的苯衍生物形成的并且在环原子上有自由化合价的二价基团被命名为取代的亚苯基。由命名以“基”结尾的单价多环烃基通过从具有自由价键的碳原子上除去一个氢原子衍生而来的二价基团，其命名就是将相应的单价基团称为“亚基”，例如，有两个连接点的萘基被称为亚萘基。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂芳基重叠。因此，如果一个或多个碳环芳香环与一个杂环芳香环稠合时，由此产生的环系统是杂芳基，而非此处定义的芳基。
术语“卤代”指的是氟代、氯代、溴代和碘代；术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂芳基”指的是：
5-8元的单环芳香环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子；
8-12元的双环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子，并且其中至少有一个杂原子是在芳香环上的；
11-14元的三环，其包含一个或多个，例如，1-4个，或在某些实施方案中，1-3个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳原子，并且其中至少有一个杂原子是在芳香环上的。
例如，杂芳基包括与一个5-7元环烷基稠合的5-7元杂环芳香环。对于这种稠合的双环杂芳环体系，其中只有一个环包含一个或多个杂原子，并且连接点在杂芳环上。
当杂芳基中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基上的S原子和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳香杂环上的S原子和O原子的总数不多于1。
杂芳基的例子包括但不限于(从指定的优先级为1的连接位置编号)：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、1-吡唑基、2,3-吡唑基、2,4-咪唑啉基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四氮唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、二氢吲哚基、哒嗪基、三氮唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氢异喹啉。
由命名以“基”结尾的单价杂芳基通过从具有自由价键的原子上除去一个氢原子衍生而来的二价基团，其命名就是将相应的单价基团称为“亚基”，例如，有两个连接点的吡啶基被称为亚吡啶基。杂芳基不包括、也不与前面所定义的芳基重叠。
取代的杂芳基也包括被一个或多个氧(-O-)取代的环体系，例如N-氧化吡啶基。
术语“杂环基”指的是3-12元(优选3-8元)的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，所述环除含有1-3个独立地选自O、S和N的杂原子外还包含至少2个碳原子。“杂环基”也指与5、6和/或7元环烷基、杂环、碳环芳香环或杂芳环稠合的包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环基，条件是连接点位于杂环上。“杂环基”也指包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的脂肪螺环基，条件是连接点位于杂环上。这些环可以是饱和的或含有一个或多个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代基团取代。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。“杂环基”不是本文所定义的杂芳基。
合适的杂环基包括(从指定的优先级为1的连接位置编号)：1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌嗪基。吗啉基也被考虑，包括2-吗啉基和3-吗啉基(按其中的氧为指定的优先级1进行编号)。取代的杂环也包括被一个或多个氧代基团取代的环体系，例如，N-氧化哌啶基、N-氧化吗啉基、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件或情况可能发生或可能不会发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形以及不发生的情形。例如，“任选取代的烷基”包括“未被取代的烷基”和以下定义的“取代的烷基”。当任一基团包含一个或多个取代基时，本领域技术人员均可理解，所述基团不包括任何的空间上不切实际的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代或取代模式。
本文所用的术语“取代的”指的是指定原子或基团上的一个或多个氢原子被指定的基团替换，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即：＝O)的时候，那么原子上的两个氢原子将被替换。只有当组合能得到稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着化合物足够稳定，从而能够从反应混合物中分离出来，并在随后能够配制成至少具有实用价值的药剂。除非另有说明，取代基被命名入核心结构中。例如，可以理解当(环烷基)烷基被列为一个可能的取代基时，这个取代基与核心结构的连接点在烷基部分。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的两个氢原子独立地被两个选自指定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的三个氢原子独立地被三个选自指定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”指的是指定原子或基团上的四个氢原子独立地被四个选自指定基团的取代基替换。
本文所述的化合物包括但不限于(当可能时，普通技术人员在不需要过多实验的情况下能够得到它们即可)：它们的区域异构体、它们的N-氧化物衍生物、它们的光学异构体，例如，对映异构体和非对映异构体、对映异构体混合物、包括外消旋体、非对映异构体混合物，以及其他混合物，只要本领域技术人员通过常规实验能够得到即可。在这些情况下，单一对映异构体或单一非对映异构体，即光学活性形式，能通过不对称合成得到或通过拆分外消旋体或对映异构体混合物或非对映异构体混合物得到。如果可能，拆分外消旋体或非对映异构体混合物可通过例如传统的方法，如使用拆分剂结晶，或者通过色谱法，如使用手性高效液相色谱(HPLC)柱。此外，如果可能，此类化合物包括含有碳-碳双键的化合物的Z-型和E-型(或者顺式和反式)异构体。当本文所述的化合物存在各种互变异构体时，那么术语化合物包括该化合物的所有互变异构形式，只要无需过多实验就能制得它们即可。这些化合物也包括其不同的晶体形式，包括多晶型和包合物，只要本领域技术人员在不需要过多实验的情况下就能制得它们即可。同样，术语“盐”也包括该化合物的盐的所有异构体、外消旋体、其它混合物、Z-和E-型、互变异构体和晶体形式，只要本领域技术人员在不需要过多实验的情况下就能制得它们即可。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于：与无机酸形成的盐、例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、以及类似的盐；以及与有机酸形成的盐、例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、及链烷酸盐、如醋酸盐、与HOOC-(CH2)n-COOH(其中n＝0-4)形成的盐、以及类似的盐。同样地，“药学上可接受的阳离子”包括但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱可以通过碱化该酸盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱，则其加成盐、特别是药学上可接受的加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的 常规程序，通过将游离碱溶于合适的有机溶剂然后用酸处理溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可识别各种可能用来制备无毒的药学上可接受的盐的合成方法。
“溶剂化物”，例如“水合物”，是由溶剂和化合物互相作用形成。术语“化合物”包括化合物的溶剂化物，例如化合物的水合物，只要本领域技术人员通过常规实验能够制得即可。同样，“盐”也包括盐的溶剂化物，例如盐的水合物，只要本领域技术人员通过常规实验能够制得即可。合适的溶剂化物是药学上可接受的，例如水合物，包括一水合物和半水合物，只要本领域技术人员通过常规实验能够制得即可。
本文使用的术语“基团”、“基”或“片段”为同义词，用于代表可连接于键或其它分子片段的功能基团或分子片段。
术语“活性成分”表示一种具有生物活性的化学物质。在一些实施方案中，“活性成分”是一种具有医药效用的化学物质。
“处理”、“给予治疗”、“治疗”或“减缓”指的是给予患有一种疾病或病症、具有疾病或病症的一种症状或有易患一种疾病或病症的体质的个体以本文所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐，用以治愈、治疗、缓和、抒解、改变、医治、改善、改良或是影响癌症、疾病或病症的症状或易患一种疾病或病症的体质。在一些实施方案中，所述疾病或病症可能是癌症。在一些实施方案中，所述疾病或病症可能是炎症性疾病。
术语“有效量”指的是能够有效“治疗”对于抑制Syk有响应的个体的疾病或病症的本发明所述的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐的用量。有效量可引起前面定义的“处理”、“给予治疗”、“治疗”和“减缓”中所述个体的任何一种可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入，例如，肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症 相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是足以减少对于抑制Syk激酶有响应的疾病的症状的用量。
术语“有效量”还可指本发明的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐在对于抑制Syk有响应的个体中有效抑制Syk激酶活性的量。
术语“抑制”指的是一种生物活动或生物过程的基础活性的降低。“抑制Syk”指的是相对于在没有本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐时Syk激酶的活性，由本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐直接或间接的作用导致Syk激酶的活性降低。活性的降低可以是本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与Syk激酶直接的相互作用引起的，或者是由于本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与其它一种或多种因子的相互作用进而影响了至少一种激酶的活性引起的。例如，本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，可通过直接与Syk激酶结合而降低至少一种激酶的活性，可通过直接或间接地影响另一种因子来降低至少一种激酶的活性，或通过直接或间接地降低细胞或器官中至少一种激酶的数量，来降低至少一种激酶的活性。
发明详细描述
本发明提供了式(I)的至少一种化合物

和/或其消旋体混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其互变异构体、或其任意比例的混合物，或至少一种其药学上可接受的盐，或其溶剂化物，其中
R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；
R2为芳基或杂芳基，且这些取代基均可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
L为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
W为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳基；
R4为C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，这些取代基均任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、 -NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环可任选被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基；
其中，上述每一个其取代基未具体指定的可任选取代的基团，可以是未取代的或可独立地被一个或多个、例如一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代：C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-羟基、-氨基、-C1-C4烷基-氨基、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、 -N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(C5-C10芳基)、-C(O)(C3-C8杂环基)、-C(O)(C5-C10杂芳基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8环烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C3-C8杂环基)、-C(O)(C1-C4烷基)-(C5-C10杂芳基)、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(C3-C8环烷基)、-SO2(C5-C10芳基)、-SO2(C3-C8杂环基)、-SO2(C5-C10杂芳基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8环烷基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10芳基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C3-C8杂环基)、-SO2(C1-C4烷基)-(C5-C10杂芳基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、环烷基、杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-氨基、羟基、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-SO2N(C1-C4烷基)(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、-N(C1-C4烷基)SO2(苯基)、-NHSO2(C1-C4卤代烷基)和-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4卤代烷基)；
m为0、1或2；
n为1或2；
p为1、2或3。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、羟基；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氨基、N-甲胺基、N,N-二甲胺基、N-乙胺基、N-正丙胺基、N-异丙氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，以上每个基团均任选地被取代。
在一些实施方案中，R1为氢。
在一些实施方案中，m为1。
在一些实施方案中，p为1或2。
在一些实施方案中，R2为C5-C10芳基或5-10元杂芳基，且以上基团均任选地被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的C5-C10芳基、任选取代的C2-C6烯基和任选取代的C2-C6炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、 -C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R2独立地选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢化茚基、二氢吲哚基、二氢吲哚-2-酮、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,2,3,4－四氢喹啉基、色满基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二因基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪基、异色满基、1,3-二氢异苯并呋喃基和1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮基，上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2和-S(O)nNR5R6；或选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R2选自

上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、 -NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2和-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、 -N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R2选自

上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2和-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级 烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R2为

其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2和-S(O)nNR5R6；或者选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、苯基和萘基，且上述取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、-NR5R6、-OR7、-S(O)nR8、-C(O)R9、-C(O)OR7、-CN、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R9、-NR5S(O)nR8、-NR5S(O)nNR10R11、-NR5C(O)OR7、-NR5C(O)NR10R11、-NO2、-S(O)nNR5R6、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烯基和任选取代的炔基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷 基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，L为化学键。
在一些实施方案中，L为-CH2-。
在一些实施方案中，L为-CH2CH2-。
在一些实施方案中，W为C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C10芳基或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，W为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基或喹啉基。
在一些实施方案中，W为环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、苯基或吡唑基。
在一些实施方案中，W为四氢呋喃基。
在一些实施方案中，W为
在一些实施方案中，W为四氢吡喃基。
在一些实施方案中，W为
在一些实施方案中，W为吗啉基。
在一些实施方案中，W为吗啉基，且R3取代基位于氮原子上。
在一些实施方案中，W为且R3取代基位于氮原子上，其中R3独立地选自-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8以及R5和R9，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为任选取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，W为且R3取代基位于氮原子上，其中R3独立地选自-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-C(O)NR5R6和-Lx-S(O)nNR5R6；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取 代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8以及R5和R9，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为任选取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，W为且R3取代基位于氮原子上，其中R3独立地选自-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-C(O)NR5R6和-Lx-S(O)nNR5R6；
R5、R6、R7、R8和R9分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、 -C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8以及R5和R9，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为任选取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C5-C10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代 (＝O)、任选取代的C3-C8环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C5-C10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；
R4为任选取代的C1-C4烷基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R3独立地选自氢、-Lx-卤素、-Lx-R4、-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、 -Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6、氧代(＝O)；或者选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基和喹啉基，这些取代基均可任选地被取代；条件是，当L为亚甲基，W为五或六元杂环基时，R3独立地选自-Lx-NR5R6、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-CN、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-NR5C(O)OR7、-Lx-NR5S(O)nOR7、-NO2、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；
R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，这些取代基均可任选地被取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、 -C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，R3独立地选自氢、-Lx-OR7、-Lx-S(O)nR8、-Lx-C(O)R9、-S(O)n-Lx-R8、-C(O)-Lx-R9、-Lx-NR5C(O)R9、-Lx-NR5S(O)nR8、-Lx-NR5C(O)NR10R11、-Lx-NR5S(O)nNR10R11、-Lx-C(O)NR5R6、-Lx-S(O)nNR5R6和氧代(＝O)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
或者R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、 -NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代；
Lx为化学键或任选取代的C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C5-C10芳基、5-10元杂芳基和3-8元杂环基，且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11分别独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高吗啉基、硫代吗啉基、二氮杂环庚烷基和氧杂氮杂环庚烷基；且除氢外，其他取代基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷 基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，R5和R6、R5和R7、R5和R8、R5和R9以及R5和R10，分别与它们相连接的原子一起形成环，且所成环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-O(C1-C4烷基)、-CN、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C4烷基)、-C(O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-S(O)nNH2、-S(O)nNH(C1-C4烷基)、-S(O)nN(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-S(O)n(C1-C4烷基)、-NHS(O)n(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)S(O)n(C1-C4烷基)、任选取代的C3-C8环烷基和任选取代的3-8元杂环基；其中C1-C4烷基任选地被卤素、羟基、甲氧基或氰基取代。
在一些实施方案中，n为2。
在一些实施方案中，Lx为化学键。
在一些实施方案中，Lx为任选取代的C1-C4亚烷基。
在一些实施方案中，任选取代的低级烷基选自-CF3、-CF2H、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3。
本发明还提供了化合物1至323中的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐。
本发明所述的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的及本专利申请所公开的方法合成得到。下面的路线说明了本专利所公开的大部分化合物的合成方法。
路线I
路线A：

路线B:

如路线I所示，式(I)的化合物可以由3条路线制备得到。
路线A：式(1)的化合物，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，能够与式(2)的化合物(其中m、R1、 L和W如本文中定义，X1和X2为选自Cl、Br或I的卤素)反应，得到式(3)的化合物，将其继续与式(4)的化合物(其中R2如本文中定义，M选自硼酸/酯或C1-C4烷基取代的锡试剂)在钯试剂(例如但不限于氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯)和配体(例如但不限于三苯基膦、三叔丁基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)的催化下，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下反应，得到式(I)的化合物。路线B：式(1)的化合物，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，能够与式(2)的化合物(其中m、R1、L和W如本文中定义，X1和X2为选自Cl、Br或I的卤素)反应，得到式(3)的化合物，将其脱除保护基后继续与HO-(R3)p或X3-(R3)p(其中R3和p如本文中定义，X3为选自Cl、Br或I的卤素)反应，得到式(4)的化合物，将其继续与式(5)的化合物(其中R2如本文中定义，M选自硼酸/酯或C1-C4烷基取代的锡试剂)在钯试剂(例如但不限于氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯)和配体(例如但不限于三苯基膦、三叔丁基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)的催化下，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下反应，得到式(I)的化合物。
路线C：式(1)的化合物，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下，能够与式(2)的化合物(其中m、R1、L和W如本文中定义，X1和X2为选自Cl、Br或I的卤素)反应，得到式(3)的化合物，将其继续与式(5)的化合物在钯试剂(例如但不限于氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯)和配体(例如但不限于三苯基膦、三叔丁基膦、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、1,1'-双(二 苯基膦)二茂铁(dppf)或1,3-双(2，6-二异丙基苯基)氯化咪唑翁)的催化下，在碱(例如但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或二异丙基乙胺)的存在下反应，得到式(4)的化合物，将其脱除保护基后继续与HO-(R3)p或X3-(R3)p反应，得到式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、L、W、m、p如本文中定义，X1、X2、X3为选自Cl、Br或I的卤素，M选自硼酸/酯或C1-C4烷基取代的锡试剂。
以此方法获得的化合物可以通过其外周位置的进一步修饰来得到所需的化合物，合成化学转化可参考例如：R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本。
在使用前，本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其他适当的方法进行纯化。
本发明还提供了一种组合物，包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
包含本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐的组合物，可以以各种已知的方式，例如口服、肠胃外、吸入喷雾或植入式贮器等方式给药。这里用到的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注技术。
口服用的组合物可以是任何一种可接受的口服剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂以及水性混悬剂、分散剂以及溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。片剂中也常加入如硬脂酸镁之类的润滑剂。以胶囊形式口服时，有效的稀释剂可包括乳糖以及干燥的玉米淀粉。当水性混悬剂 或乳剂通过口服给药时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分悬浮或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬液)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(如：Tween 80)以及助悬剂来制备。无菌可注射组合物也可制备成在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇溶液。在药学上可接受的载体和溶剂中，可使用的是甘露糖醇、水、林格氏液以及生理盐水。此外，无菌的固定油，如合成的单或二甘油酯，通常用作溶剂或悬浮介质。脂肪酸，例如油酸以及其甘油酯衍生物，以及天然的药学上可接受的油脂，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化的形态，常用作注射剂的中间介质。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
吸入组合物可以使用药物制剂领域众所周知的技术制备，也可制成盐水溶液，采用苯甲醇或其它适宜的防腐剂，采用吸收促进剂提高生物利用度，采用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
局部组合物可配制为油脂、霜剂、乳液、软膏等形式。适于该组合物的载体包括植物或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇类(碳数大于12)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以为活性成分能溶解于其中者。除添加增加颜色或香味的成分外，也可依需要加入乳化剂、稳定剂、湿润剂以及抗氧化剂。此外，经皮渗透促进剂也可添加于这些局部制剂中。这类促进剂的例子可见于美国专利3,989,816和4,444,762。
霜剂可由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，其中，将溶解于少量油脂例如杏仁油的活性成分掺杂于该混合物中。此类霜剂的一个例子包括约40份的水、约20份的蜂蜡、约40份的矿物油以及约1份的杏仁油。软膏可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却而制备。这类软膏的一个例子包括约30％重量百分比的杏仁油和约70％重量百分比的白软石蜡。
“药学上可接受的载体”指的是能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且不会对欲治疗的个体有危害的载体。例如，环糊精(能与本文所述的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)之类的增溶剂，可用作药物赋形剂来传送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&C Yellow#10)。
合适的体外试验可用于初步评价本文所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐抑制Syk激酶活性的效力。可进一步通过体内试验检测本文所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐用于治疗炎症性疾病的效力。例如，可将本文所述化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有炎症性疾病的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。根据上述结果，还可以确定其对动物，例如人的适合的剂量范围和给药途径。
本发明还提供了一种抑制Syk激酶活性的方法。该方法包括将能有效抑制Syk激酶活性的量的所述至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐与至少一种激酶接触。
本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有炎症性疾病或炎症性病症的个体中。术语“炎症性疾病”或“炎症性病症”指的是导致炎症反应的病理状态，尤其是由于嗜中性粒细胞趋化引起的。这样的病症的例子包括炎性皮肤疾病(包括银屑病和特应性皮炎)；系统性硬皮病和硬化症；与炎性肠病(IBD)(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)有关的反应；缺血再灌注损伤，包括手术引起组织再灌注损伤、心肌缺血如心肌梗死、心脏骤停、心脏术后再灌注和经皮冠状动脉成形术后冠脉血管的异常收缩反应、中风和腹主动脉瘤手术组织再灌注损伤；中风继发脑水肿；颅外伤；失血性休克；窒息；成人呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；白塞氏病；皮肌炎；多发性肌炎；多发性硬化症(MS)；皮炎；脑膜炎；脑炎；葡萄膜炎；骨关节炎；狼疮性肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)；舍格林氏综合征；脉管炎； 涉及白细胞渗出的疾病；败血症或创伤继发中枢神经系统(CNS)炎症性疾病、多器官损伤综合征；酒精性肝炎；细菌性肺炎；抗原-抗体复合物介导的疾病，包括肾小球肾炎；脓血症；结节病；组织/器官移植引起的免疫病理反应；肺部炎症，包括胸膜炎、肺泡炎、脉管炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥漫性泛细支气管炎、过敏性肺炎、特发性肺纤维化(IPF)以及囊性纤维化等。优选的适应症包括，但不限于，慢性炎症、自身免疫性糖尿病、类风湿性关节炎(RA)、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其他的关节炎病症、多发性硬化症(MS)、哮喘、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫综合征、白塞氏病、银屑病、慢性肺部炎症性疾病、移植物抗宿主反应、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病(IBD)、阿尔茨海默氏病和麻痹症，以及任一种与炎症和相关病症有关的疾病或病症。
本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的个体中。术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病。自身免疫性疾病的例子包括，但不限于，红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病、哮喘和特发性血小板减少性紫癜以及骨髓增生性疾病如骨髓纤维变性、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化(PV/ET)。
在一些实施方案中，本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，可与其他治疗剂联合用药。在一些实施方案中，其他的治疗剂是一种患有所治疗的疾病或症状的病人通常服用的制剂。例如，根据所治疗的疾病或症状，其他治疗剂可以是抗炎剂或抗肿瘤剂。本发明的至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐，可与其他的治疗剂以单一剂量的形式或以分开的剂量形式服用。当以分开的剂量形式服用时，其他的治疗剂可以在本发明至少一种化合物和/或至少一种其药学上可接受的盐服用之前、同时或之后服用。
在一些实施方案中，本发明的至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，可与一种抗炎剂联合用药。抗炎剂的非限定性例子包括肾上 腺皮质激素类药物(如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)、疾病调节剂(如抗疟药、甲氨蝶呤、水杨酸偶氮磺胺吡啶、马沙拉嗪、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、甲硝哒唑、注射和口服的金或者D-青霉胺)、非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚、阿司匹林、水杨酸钠、色甘酸钠、水杨酸镁、胆碱水杨酸镁、双水杨酸酯、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲氯灭酸的结合碱、甲氯灭酸钠、甲灭酸、萘普酮、奥沙普秦、丁基苯基硝酮(PBN)、舒林酸或甲苯酰吡啶乙酸)、COX-2抑制剂、细胞因子合成/释放抑制剂(如抗细胞因子抗体、抗细胞因子受体抗体等等)。
实施例
下述实施例应确定为纯粹地作为示例，而不应当是以任何方式对本发明的限制。用到的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是仍会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为或接近大气压。所有质谱(MS)数据均由安捷伦(Agilent)6120和/或1100测得。本发明所用的所有试剂(除了中间体)均为商业渠道获得。除试剂外所有化合物名称均由Chemdraw 12.0生成。
以下例子中使用到的缩写列表：
Boc    叔丁氧基羰基
Boc2O  二碳酸二叔丁酯
CDI    N,N'-羰基二咪唑
DAST   二乙基胺三氟化硫
DCM    二氯甲烷
DMF    N,N-二甲基甲酰胺
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DIPEA  N,N-二异丙基乙基胺
EDCI   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc/EA     乙酸乙酯
Et3N         三乙胺
HATU         O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOAc         醋酸
HOBt         羟基苯并三唑
mL           毫升
mg           毫克
min          分钟
MeOH         甲醇
MsCl         甲磺酰氯
NaH          氢化钠
PE           石油醚
Pd(dppf)Cl2  [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4    四三苯基膦钯
PPh3         三苯基膦
TBDMSCl      叔丁基二甲基氯硅烷
TMSNCO       三甲基硅异氰酸酯
THF          四氢呋喃
中间体1
2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉

(A)4-(2-甲基吗啉基)苯胺
将1-氟-4-硝基苯(5.64g,40mmol)和K2CO3(11.1g,80mmol)溶于DMSO(30mL)中，加入2-甲基吗啉(4.05g,40mmol)，于100℃下加热反应4小时。将反应液倾入水(300mL)中，用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥，过滤。向滤液中加入Pd/C(1g)，置换氢气后于室温下搅拌反应过夜。滤除催化剂，浓缩滤液得到亮红色固体。MS(m/z):223(M+H)+。
(B)4-(4-溴苯基)-2-甲基吗啉
将4-(2-甲基吗啉基)苯胺(7.21g,37.5mmol)溶于100mL 40％HBr溶液中，-10～0℃下，加入NaNO2(2.59g,37.5mmol)的水(15mL)溶液。将该混合物搅拌30分钟后，将其滴加到CuBr(2.96g,20.6mmol)的40％HBr(30mL)溶液中，将所得混合液加热至60℃搅拌反应2小时。然后用2N NaOH水溶液调节反应液至pH>7，再用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到黑色油状粗产物。MS(m/z):256(M+H)+。
(C)2-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉
将4-(4-溴苯基)-2-甲基吗啉(8g,～31mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,2-二氧杂环戊硼烷)(10.3g,40.6mmol)、KOAc(4.6g,46.5mmol)以及PdCl2(dppf)(2.26g,3.1mmol)混合于DMSO(80mL)中，氮气气氛下于70℃加热反应4小时。将反应液用水和乙酸乙酯分配。将合并的有机相干燥，浓缩，通过硅胶色谱法(EA/PE＝5:1洗脱)纯化得到亮黄色固体产物。MS(m/z):304(M+H)+。
中间体2
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉

按照中间体1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):318(M+H)+。
中间体3
4,4-二氟-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶

按照中间体1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和4,4-二氟哌啶为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):324(M+H)+。
中间体4
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶

按照中间体1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和哌啶为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):288(M+H)+。
中间体5
2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)丙烷-2-醇

按照中间体1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和2-(哌啶-4-基)丙烷-2-醇为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):346(M+H)+。
中间体6
4-甲氧基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶

按照中间体1的操作方法，以1-氟-4-硝基苯和4-甲氧基哌啶为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):318(M+H)+。
中间体7
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪

0℃下，向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(1.62g,5mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中，加入Et3N(1.67mL,12mmol)和MsCl(465uL,6mmol)。0℃下搅拌反应1小时。反应液以NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)和食盐水(15mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:1)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):367(M+H)+。
中间体8
1-(乙基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪

按照中间体7的操作方法，以EtSO2Cl为原料制备得到标题化合物。MS(m/z):381(M+H)+。
中间体9
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃
将4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(1.79g,10.10mmol)溶于15mL HBr和5mL水中，于0℃下搅拌10分钟。然后在-5℃～0℃下加入0.77g NaNO2。将反应液在-5℃下搅拌30分钟，然后将CuBr的HBr(3mL)溶液加入反应液，之后升温至100℃反应2小时。将反应液冷却至室温，用2N NaOH溶液和乙酸乙酯分配，有机相以水和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。真空下去除挥发物，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1～4:1)纯化得到1.11g标题化合物。
(B)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃(241mg,1mmol)的二氧六环(15mL)溶液中，加入KOAc(294mg,3mmol)、PdCl2(dppf)(110mg,0.15mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(381mg,1.5mmol)，于80℃下搅拌反应过夜。将反应液过滤和浓缩后得到粗产物，将其直接用于下一步反应。MS(m/z):289(M+H)+。
中间体10
5-(羟甲基)哌啶-2-酮

(A)6-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
0℃下，将SOCl2(2.93g,24.6mmol)滴入6-氧代哌啶-3-甲酸(1.72g,12.3mmol)的EtOH(50mL)溶液中。室温下搅拌反应24小时后，浓缩反应液，残余物用乙醚研磨得到白色固体。MS(m/z):172(M+H)+。
(B)5-(羟甲基)哌啶-2-酮
氮气气氛下，于–70℃将1.2N DIBAL H(2.5mL,3mmol)滴加到6-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(171mg,1mmol)的THF(5mL)溶液中。25℃下搅拌反应1小时后，滴入120uL MeOH的甲苯(1mL)溶液和1.2mL 30％K2CO3溶液破坏反应。过滤反应液，滤饼以5mL乙醇洗涤，浓缩滤液后得到黄色油状物，将其直接用于下步反应。MS(m/z):130(M+H)+。
中间体11
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙醇

向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(1.62g,5mmol)的DMF(50mL)溶液中，加入K2CO3(2.07g,15mmol)和2-溴乙醇(937.5mg,7.5mmol)。将混合物于80℃下搅拌反应5小时，然后将其倾入30mL水中，用乙酸乙酯(20mL X3)萃取，合并的有机相用水和食盐水洗涤，浓缩得到棕色固体。MS(m/z):333(M+H)+。
中间体12
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑

(A)四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯
室温下，向四氢-2H-吡喃-4-醇(612mg,6mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入Et3N(1002uL,7.2mmol)和MsCl(510uL,6.6mmol)。在室温下搅拌反应2小时。之后将混合物浓缩得到白色固体，将其直接用于下步反应。
(B)4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑
室温下，向4-溴-1H-吡唑(588mg,4mmol)的DMF(15mL)溶液中，加入Cs2CO3(1.95g,6mmol)和四氢-2H-吡喃-4-基甲磺酸酯(6mmol)，加热至120℃下搅拌反应18小时。之后，将混合物溶于50mL乙酸乙酯中，用水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:5)纯化得到白色固体。MS(m/z):233(M+H)+。
(C)1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
向4-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(745mg,3.21mmol)的二氧六环(15mL)溶液中，加入KOAc(944mg,9.63mmol)、PdCl2(dppf)(352mg,0.48mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.22g,4.82mmol)。将混合物于80℃下搅拌反应24小时，然后过滤并浓缩得到粗产物，将其直接用于下步反应。MS(m/z):279(M+H)+。
中间体13
1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮

(A)1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙酮
向4-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐(500mg,1.81mmol)的无水THF溶液中加入TEA(366mg,3.62mmol)。将溶液冷却至0℃，滴加乙酰氯(170mg,2.17mmol)，室温搅拌过夜。真空下去除溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用2N NaOH水溶液和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物，将其直接用于下一步反应。
(B)1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮
将1-(4-(4-溴苯基)哌啶-1-基)乙酮(620mg,2.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(667mg,2.6mmol)、碳酸铯(1.43g,4.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(60mg)溶解于二氧六环中。氮气保护下，将混合物在50℃下搅拌反应5小时。真空去除溶剂，残余物通过快速柱色谱法(PE:EA＝从0:100到3:10)纯化得到标题产物。MS(m/z):330(M+H)+。
中间体14
1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮

按照中间体7的操作方法，以MeCOCl为原料制备得到标题化合物。MS(m/z):331(M+H)+。
中间体15
N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

(A)4-溴-N,N,2-三甲基苯胺
向4-溴-2-甲基苯胺(558mg,3mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入碳酸钾(1242mg,9mmol)和碘甲烷(1278mg,9mmol)。将混合物于100℃下搅拌24小时，TLC和LC-MS检测反应完成后，将反应液倾入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相以水和食盐水洗涤，浓缩得到浅黄色油状物。MS(m/z):216(M+2H)+。
(B)N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
向4-溴-N,N,2-三甲基苯胺(571.7mg,2.67mmol)的DMSO(20mL)溶液中，加入乙酸钾(787mg,8.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(293mg,0.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.36g,5.34mmol)。在氮气气氛下，将混合物于80℃下搅拌6小时。将反应液倒入150mL水中，用乙酸乙酯萃取，有机相以食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。通过制备薄层色谱(EA:PE＝1:5)纯化粗产物得到白色固体。MS(m/z):262(M+H)+。
中间体16
2-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):282(M+H)+。
中间体17
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):259(M+H)+。
中间体18
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):258(M+H)+。
中间体19
N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

(A)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
将(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.94mmol)溶解于HCl/EA溶液中，20℃下搅拌4小时。浓缩反应液得到白色固体，将其直接用于下一步反应。
(B)N-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(0.94mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入碳酸钾(270mg,1.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(209mg,1.5mmol)。将混合物于100℃下搅拌24小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相以水和食盐水洗涤，浓缩，通过制备薄层色谱(EA:PE＝1:5)纯化得到白色固体。MS(m/z):278(M+H)+。
中间体20
2-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺

按照中间体19(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):322(M+H)+。
中间体21
N-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酰胺

按照中间体19(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):292(M+H)+。
中间体22
N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照中间体1(A)和15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):234(M+H)+。
中间体23
1-(4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮

按照中间体13的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):345(M+H)+。
中间体24
1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪

按照中间体13的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):381(M+H)+。
中间体25
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉

(A)4-(4-溴苄基)吗啉
将1-溴-4-(溴甲基)苯(2g,8mmol)和吗啉(2.1g,24mmol)溶于无水DMF中，加入K2CO3(5.53g,40mmol)，使混合物于50℃下搅拌反应过夜，然后将其倾入水中，用EA/H2O萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状标题产物(收率100％)。
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吗啉
将反应物4-(4-溴苄基)吗啉(500mg,2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(610mg,2.4mmol)、KOAc(294mg,3mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和二氧六环混合于反应管中。氮气气氛下，将反应管密封并于80℃下反应过夜。通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化反应液得到黄色固体标题产物(收率52％)。MS(m/z):304(M+H)+。
中间体26
N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)乙酰胺

将反应物2-(4-(溴甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(400mg,1.34mmol)溶解于甲胺的甲醇溶液(5N,5mmol)中，于40℃搅拌反应4小时，之后在真空下去除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，用冰浴冷却至0℃。然后加入三乙胺(404mg,4mmol)，滴加乙酰氯(160mg,2mmol)，而后移去冰浴，将混合物于室温下搅拌30分钟。用水和EA分配，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题产物(收率77％)。MS(m/z):290(M+H)+。
中间体27
2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-基)乙醇

按照中间体11的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):332(M+H)+。
中间体28
N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙胺

(A)4-溴苯乙基甲磺酸酯
将2-(4-溴苯基)乙醇(2g,10mmol)和三乙胺(1.515g,15mmol)溶解于二氯甲烷中，所得混合物用冰浴冷却。然后缓慢滴加甲磺酰氯(1.375g,12mmol)，之后搅拌2小时，然后将其倾入水中，用DCM萃取，将有机相浓缩得到无色油状标题产物(收率97％)。
(B)2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺
将反应物4-溴苯乙基甲磺酸酯(1g,3.58mmol)和二甲胺盐酸盐(880mg,10.74mmol)溶解在DMF中，加入K2CO3(1.5g,10.74mmol)并将混合物在50℃下搅拌反应过夜，然后将其倾入水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得到棕色固体标题产物(收率95％)。(C)N,N-二甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙胺
将反应物2-(4-溴苯基)-N,N-二甲基乙胺(500mg,2.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(660mg,2.6mmol)、KOAc(324mg,3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和二氧六环混合于反应管中，氮气气氛下，将反应管密封并于80℃反应过夜。冷却后，通过快速柱色谱法(MeOH/H2O)纯化得到白色固体标题产物(收率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),3.16-3.12(m,4H),2.74(s,6H),1.33(s,12H)
中间体29
2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇

(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
将2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(2.5g,10mmol)在无水THF中的混合物于氮气保护下冷却至0℃。控制温度在0～5℃之间，滴加入甲基溴化镁(2M,6mL,12mmol)。之后将混合物于0℃下搅拌2小时。然后加入几滴水。一段时间后，将混合物倾入水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状标题产物(收率100％)。
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇
将1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-2-醇(500mg,2.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(660 mg,2.6mmol)、KOAc(324mg,3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2和二氧六环混合于反应管中，氮气气氛下，将反应管密封并于80℃反应过夜。冷却后，用EA/水分配，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色固体标题化合物。将其直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
中间体30
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丙基乙腈

按照中间体15(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
中间体31
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁基乙腈

按照中间体15(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
中间体32
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇

(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯
将2-(4-溴苯基)乙酸乙酯(2.5g,10mmol)在无水THF中的混合物冷却至0℃，使温度保持在0～5℃之间，分批加入氢化钠(720mg,15mmol)。之后将混合物于室温下搅拌2小时，再次冷却至0℃，加入碘甲烷(2.13g,15mmol)，然后室温搅拌过夜。然后加入几滴水。一段时间后，将混合物 倾入水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状标题产物(收率98％)。
(B)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
保持温度在0-5℃之间，向LiAlH4(456mg,12mmol)在无水THF中的混合物中滴加2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯(2.75g,10mmol)的无水THF溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时。之后依次加入水(456mg)、2N HCl(456mg)和水(456mg)。将混合物过滤除去沉淀，浓缩滤液得到无色油状标题产物(收率89％)。
(C)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(500mg,2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(610mg,2.4mmol)、KOAc(300mg,3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg)和二氧六环混合于反应管中，氮气气氛下将反应管密封并于80℃反应过夜。将混合物冷却后用EA/水分配，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黑色固体标题产物。将其直接用于下一步反应而无需进一步纯化。
中间体33
1-(甲基磺酰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶

按照中间体13的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):366(M+H)+。
中间体34和35
(S)-2-((R)-1-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-((S)-1-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

(A)(S)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(S)-4-(叔丁氧羰基)吗啉-2-甲酸(6.93g,30mmol)、DIPEA(9.70g,75mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(4.39g,45mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，室温下加入HATU(22.8g,60mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到14.95g浅黄色油状物。MS(m/z):175(M+H-Boc)+
(B)(S)-2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯
氮气气氛中，于室温下将上步所制得的(S)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吗啉-4-甲酸叔丁酯溶解在四氢呋喃(60mL)中，然后冷却至0℃。分批加入甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液,30mL,90mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，升温至室温，搅拌16小时。将该混合物再次冷却至0℃，缓慢地加入饱和氯化铵水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到2.4g无色油状物。MS(m/z):130(M+H-Boc)+。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ4.20–4.08(m,1H),3.98–3.93(m,1H),3.89–3.78(m,2H),3.59–3.52(m,1H),2.99–2.91(m,1H),2.84–2.76(m,1H),2.22(s,3H),1.46(d,J＝0.7,9H)。
(C)(S)-2-((R)-1-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和(S)-2-((S)-1-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
0℃下，向(S)-2-乙酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2.4g,10.5mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入硼氢化钠(0.59g,15.7mmol)。2小时后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，氮气气氛下冷却至5℃。15分钟内分批加入氢化钠(60％于矿物油中,0.55g,13.6mmol)，将混合物在5℃下搅拌1小时。然后，分批加入5,7-二氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(2.10g,10.5mmol)，将混合物在5℃下搅拌1小时，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭。将反应液用乙酸乙酯和水分配，水相用乙酸乙酯再次萃取，将合并的有机相用水洗涤，通过相分离柱分离，浓缩得到棕色油状物。将粗残余物溶解在二氯甲烷中，通过硅胶柱色谱纯化，用含12-62％乙酸乙酯的石油醚梯度洗脱。合并适当的馏分并蒸发去除溶剂得到2个产物：
产物1：967mg,收率23.3％,MS(m/z):295(M+H-Boc)+；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.94(d,J＝1.8,1H),8.85(d,J＝1.8,1H),7.54(s,1H),5.64–5.55(m,1H),4.15–4.10(m,1H),3.95–3.89(m,1H),3.87–3.79(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.60–3.53(m,1H),3.02–2.87(m,2H),1.54(d,J＝6.4,3H),1.41(s,9H)。
产物2：869mg,收率21％.MS(m/z):295(M+H-Boc)+；1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.93(d,J＝1.7,1H),8.86(d,J＝1.7,1H),7.52(s,1H),5.73–5.63(m,1H),4.06–3.97(m,1H),3.95–3.89(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.78–3.71(m,1H),3.59–3.51(m,1H),3.02–2.94(m,1H),2.92–2.83(m,1H),1.50(d,J＝6.5,3H),1.45(s,9H)。
中间体36
2-(1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)2-(4-溴-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-醇
氩气气氛下，将5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(4.26g,20mmol)的干燥四氢呋喃(100mL)溶液用冰浴冷却。滴加甲基溴化镁(3M乙醚液,20mL,60mmol)，将所得混合物升温至室温过夜。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化，用含50％乙酸乙酯的正己烷洗脱，得到1.76g白色固体2-(4-溴-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-醇，收率36％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.48(d,J＝2.2,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.2,1H),7.16(d,J＝8.5,1H),4.79(s,2H),2.83(s,2H),1.65(s,6H)。
(B)5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃
将磷酸(11.2g,115mmol)加入到2-(4-溴-2-(羟甲基)苯基)丙烷-2-醇(1.76g,7.2mmol)的甲苯(25mL)悬浮液中，将混合物在80℃加热3小时。使反应物冷却至室温，然后冷却至0℃。将混合物用2M氢氧化钠碱化，然后用乙酸乙酯(×2)萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.62克油状物5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃，收率99％。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.38(d,J＝8.0,1H),7.33(s,1H),6.98(d,J＝8.0,1H),5.02(s,2H),1.48(s,6H)。
(C)2-(1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氢异苯并呋喃(1.62g,7.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.69g,10.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(205mg,0.28mmol)和KOAc(2.09g,21.3mmol)在无水二氧六环(80mL)中的混合物于100℃加热4小时。将反应混合物过滤，并用二氯甲烷洗涤所得固体。在真空下浓缩滤液，通过硅胶色谱(正己烷-100％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化得到1.9g粗产物(收率97％)。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.73(d,J＝7.5,1H),7.66(s,1H),7.13(d,J＝7.5,1H),5.06(s,2H),1.49(s,6H),1.34(s,12H)。
中间体37
2-(1,1-二甲基异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯
氩气气氛下，于0℃向1,1-二甲基异色满-6-醇(1.78g,10mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)在干燥的二氯甲烷(30mL)中的搅拌的混合物中，滴加三氟甲磺酸酐(8.46g,30mmol)。将得到的混合物缓慢升温至20℃搅拌16小时，然后将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用食盐水(50mL)洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，用含乙酸乙酯的正己烷(10-30％)洗脱，得到油状物1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯，将其直接用于下一步反应。
(B)2-(1,1-二甲基异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯、双(频哪醇合)二硼(3.81g,12mmol)、Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)和KOAc(2.94g,30mmol)在无水二氧六环(80mL)中的混合物于100℃加热反应4小时。将反应混合物过滤，并用二氯甲烷洗涤所得固体。将滤液在真空下浓缩，通过硅胶色谱纯化，用正己烷-100％EtOAc梯度洗脱，得到2.88克油状物(收率100％)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.18–7.13(m,1H),7.08–7.02(m,1H),7.00–6.97(m,1H),3.93(t,J＝5.6,2H),2.83(t,J＝5.4,2H),1.51(s,6H),1.25(s,12H)。
中间体38
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

(A)3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在空气中，将4-溴苯硼酸(2.4g,12mmol)、碘化镍(94mg,0.3mmol)、反式-2-氨基环己醇的盐酸盐(45mg,0.3mmol)和六甲基二硅氮烷钠(2.2g,12mmol)混合于微波反应瓶中，去除盖子并置于氮气气氛下，加入异丙醇(10mL)，将所得混合物在氮气下搅拌5-10分钟。加入1-叔丁氧羰基-3-碘代氮杂环丁烷(1.7g,6mmol)的异丙醇(1mL+1mL冲洗)溶液。移除氮气气氛，用微波照射将混合物加热至80℃。在80℃下保持加热30分钟。冷却后，用乙醇(10mL)稀释混合物，并用硅藻土过滤。滤饼用乙醇(2×5mL)洗涤，真空浓缩滤液得到油状粗产物。以EtOAc/正己烷(1:10)为洗脱剂，将所得油状物通过制备薄层色谱纯化得到724mg3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(收率38％)。MS(m/z):212(M+H-Boc)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5,2H),7.18(d,J＝8.3,2H),4.34–4.29(m,2H),3.94–3.90(m,2H),3.72–3.63(m,1H),1.46(s,9H)。
(B)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.72g,2.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.88g,3.45mmol)、Pd(dppf)Cl2(67mg,0.09mmol)和KOAc(0.68g,6.9mmol)在无水二氧六环(30mL)中的混合物于100℃加热4小时。将反应混合物过滤，并用二氯甲烷洗涤所得固体。真空浓缩滤液，得到0.83g粗产物3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(收率100％)，将其直接用于下一步反应。MS(m/z):260(M+H-Boc)+。
中间体39
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁醇

按照中间体15(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,2H),7.51(d,2H),2.61–2.53(m,2H),2.42–2.34(m,2H),2.20(s,1H),2.06–2.01(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.35(s,12H)。
中间体40
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶盐酸盐

(A)4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向4-(4-溴苯基)哌啶(2.4g,10mmol)和三乙胺(1.4mL,10.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加二叔丁基二碳酸酯(2.29g,10.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌4小时。之后，将反应液用NaHCO3(25mL)、水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到油状粗产物。MS(m/z):286(M-t-butyl)+
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mmol)的DMSO(1000mL)溶液中，加入KOAc(2.95g,30mmol)、Pd(dppf)Cl2(1098mg,1.5mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.08g,20mmol)。氮气气氛下，将混合物于80℃下搅拌6小时。将混合物倾入150mL水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化，得到黄色油状物。MS(m/z):288(M-C5H9O2+H)+
(C)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶盐酸盐
将4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mmol)溶解于10mLEA中，加入5N的HCl/EA(10mL)溶液。将反应混合物在20℃下搅拌反应8小时。之后将反应混合物浓缩得到白色固体粗产物。MS(m/z):288(M+H)+
中间体41
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮

(A)5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮
0℃下，向5-氨基-1-甲基吲哚啉-2-酮(811mg,5mmol)的40％HBr(40mL)水溶液中，加入NaNO2(380mg,55mmol)的水(3mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌40分钟。之后将混合物于0℃下缓慢倒入CuBr(1.51g,10.5mmol)的HBr(10mL)水溶液中，将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。冷却后，将混合物用2N NaOH水溶液碱化直至pH＝8～9，用EA萃取。有机相用水和食盐水洗涤，浓缩并通过柱色谱(EA:PE＝1:1)纯化，得到固体粗产物。MS(m/z):228(M+2)+
(B)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮
向5-溴-1-甲基吲哚啉-2-酮(140mg,0.62mmol)的DMSO(10mL)溶液中，加入KOAc(183mg,1.86mmol)、PdCl2(dppf)(68mg,0.093mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(315mg,1.24mmol)。氮气气氛下将混合物于80℃搅拌6小时。将反应液倾入150mL水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:3)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):274(M+H)+
中间体42
(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)硼酸

(A)5-溴-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺
于反应管中，向5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(475mg,2.5mmol)的NMP(5mL)溶液中加入二甲胺盐酸盐(408mg,5mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.68mL,10mmol)。将反应管密封，于微波反应器中180℃下加热1小时。TLC和LC-MS显示反应完成并且检测到目标化合物。将反应混合物倾入30mL水中，用EA萃取，有机相用水和食盐水洗涤，干燥并浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):217(M+2)+
(B)(6-(二甲基氨基)-5-甲基吡啶-3-基)硼酸
向5-溴-N,N,3-三甲基吡啶-2-胺(475mg,2.21mmol)的DMSO(10mL)溶液中，加入KOAc(650mg,6.63mmol)、PdCl2(dppf)(242mg,0.33mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.12g,4.42mmol)。氮气气氛下，将混合物于80℃搅拌6小时。将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:1)纯化，得到黄色油状物。MS(m/z):181(M+H)+
中间体43
1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐

(A)4-(4-溴-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
0℃下，向1-(4-溴-2-甲基苯基)哌嗪(2.55g,10mmol)和三乙胺(1.4mL,10.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，滴加二叔丁基二碳酸酯(2.29g,10.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时。之后将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):357(M+H)+
(B)4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-溴-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mmol)的DMSO(100mL)溶液中，加入KOAc(2.95g,30mmol)、PdCl2(dppf)(1098mg,1.5mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(5.08g,20mmol)。氮气气氛下，将混合物于80℃搅拌6小时。将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化，得到黄色油状物。MS(m/z):403(M+H)+
(C)1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐
将4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10mmol)溶于10mLEA中，加入5NHCl/EA溶液(10mL)。将反应混合物于20℃下搅拌8小时。将反应混合物浓缩得到白色固体。MS(m/z):303(M+H)+
中间体44
1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉

(A)1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
0℃下，将NaH(60％,600mg,15mmol)加入到1,2,3,4-四氢喹啉(1.33g,10mmol)的THF(50mL)溶液中，将混合物搅拌20分钟。然后将CH3I(1.71g,15mmol)滴加到反应液中，将混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，并用EA萃取。有机相用水和食盐水洗涤，浓缩，通过柱色谱(EA:PE＝1:3)纯化，得到黄色油状物。MS(m/z):148(M+H)+
(B)6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉
-78℃下，将NBS(1.06g,5.96mmol)加入1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(877mg.5.96mmol)的THF(20mL)溶液中，将混合物于-78℃搅拌3小时后再于室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用EA萃取。将有机相用水和食盐水洗涤，浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):403(M+H)+(C)1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢喹啉向6-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉(1.35g,5.96mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入KOAc(1.75g,17.88mmol)、PdCl2(dppf)(651mg,0.85mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.03g,11.92mmol)。氮气气氛下，将混合物于80℃搅拌6小时。将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(PE:EA＝1:1)纯化，得到黄色油状物。MS(m/z):274(M+H)+
中间体45
1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪

将1-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(1.02g,3mmol)溶解于37％的甲醛水溶液(30mL)和乙酸(1.8g,30mmol)中，加入乙酸钠(2.46g,30mmol)，将混合物用冰/水浴冷却。再加入氰基硼氢化钠(377mg,6mmol)，将混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物呈碱性。用DCM(×3)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。MS(m/z):317(M+H)+
中间体46
1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉

(A)1-甲基-5-硝基吲哚啉
将5-硝基吲哚啉(1.64g,10mmol)溶解在37％的甲醛水溶液(50mL)和乙酸(6.0g,100mmol)中，加入乙酸钠(8.2g,100mmol)，将混合物用冰/水浴冷却。加入氰基硼氢化钠(1.26g,20mmol)，将混合物搅拌9小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物呈碱性，用DCM(×3)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色固体。MS(m/z):179(M+H)+
(B)1-甲基吲哚啉-5-胺
向1-甲基-5-硝基吲哚啉(10mmol)的甲醇(30mL)溶液中，加入Pd/C(1g)。然后将混合物在氢气(1atm)气氛中于20℃下搅拌4小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，通过柱色谱(EA:PE＝1:1)纯化得到灰色固体。MS(m/z):149(M+H)+
(C)5-溴-1-甲基吲哚啉
0℃下，向1-甲基吲哚啉-5-胺(960mg,6.48mmol)的40％HBr水溶液(10mL)中，加入NaNO2(492mg,7.13mmol)的水(2mL)溶液。将混合物于0℃下搅拌40分钟。0℃下，将混合物倾入溴化亚铜(1.95g,13.6mmol)的HBr水溶液(10mL)中。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2小时。冷却后，用2M的氢氧化钠水溶液碱化至pH＝8～9，用EA萃取，有机相用水和食盐水洗涤，浓缩并通过柱色谱(EA:PE＝1:5)纯化得到黄色固体。MS(m/z):214(M+2)+
(D)1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲哚啉
向5-溴-1-甲基吲哚啉(47mg,0.22mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入KOAc(65.3mg,0.66mmol)、PdCl2(dppf)(24mg,0.35mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(113mg,0.44mmol)。氮气气氛下，将混合物于80℃搅拌6小时。将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取。将有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将 该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:20)纯化得到白色固体。MS(m/z):262(M+H)+
中间体47
(S)-4-(羟甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮

0℃下，将硼烷二甲基硫醚络合物(2M,于1.67mL四氢呋喃中,3.34mmol)滴加到(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酸(520mg,2.23mol)的THF(10mL)溶液中。将混合物于25℃搅拌3小时。加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，用EA萃取。将有机相用水和食盐水洗涤，浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):220(M+H)+
中间体48
(R)-4-(羟甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮

按照中间体47的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):220(M+H)+。
中间体49
(2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

(A)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-胺
在0℃下，氮气气氛中，将2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙腈(271mg,1mmol)的干燥THF(2.0mL)溶液滴入四氢锂铝(57mg,1.5mmol)的干燥THF(8mL)的混合物中。30分钟后，除去冷浴，将混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物再次冷却至0℃，用2M氢氧化钠水溶液(0.5mL)小心淬灭反应，将得到的混悬液过滤，滤饼用THF冲洗。将滤液浓缩得到白色油状物。MS(m/z):276(M+H)+
(B)(2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-胺和三乙胺(153uL,1.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，滴入二叔丁基二碳酸酯(240mg,1.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌4小时。之后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):376(M+H)+
中间体50
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)戊烷-3-醇

(A)3-(4-溴苯基)戊烷-3-醇
0℃下，将乙基溴化镁(3M乙醚液,8mL,24mmol)滴入到4-溴苯甲酸甲酯(2.15g,10mmol)的THF(60mL)溶液中。将混合物于25℃下搅拌18小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用EA萃取，有机相用水和食盐水洗涤，干燥，浓缩，通过柱色谱(EA:PE＝1:3)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):185(M-2乙基)+
(B)3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)戊烷-3-醇
向3-(4-溴苯基)戊烷-3-醇(2.03g,8.35mmol)的二氧六环(85mL)溶液中，加入KOAc(2.47g,25.1mmol)、PdCl2(dppf)(1.04g,1.25mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.18g,12.5mmol)。氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物倾入250毫升水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:4)纯化得到黄色固体。MS(m/z):217(M-C4H11O+H)+
中间体51
N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙胺

(A)1-(4-溴苯基)-N-甲基乙胺
将1-(4-溴苯基)乙胺(1g,5mmol)溶解于37％甲醛水溶液(1.22mL,15mmol)和甲醇(15mL)中，加入乙酸钠(1.64g,20mmol)，将混合物用冰/水浴冷却。加入氰基硼氢化钠(1.25g,20mmol)，将混合物搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物呈碱性，用DCM(×3)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩得到黄色油状物。
(B)1-(4-溴苯基)-N,N–二甲基乙胺
0℃下，向1-(4-溴苯基)-N-甲基乙胺(5mmol)的37％甲醛水溶液(1.22mL)和DCE(15mL)的溶液中，加入NaBH(AcO)3(2.12g,20mmol)。将混合物搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物呈碱性，用DCM(×2)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，通过薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):230(M+2)+
(C)N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙胺
向1-(4-溴苯基)-N,N–二甲基乙胺(534mg,2.34mmol)的二氧六环(25mL)溶液中，加入KOAc(691mg,7.03mmol)、PdCl2(dppf)(286mg,0.35 mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(891mg,3.51mmol)。氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物倾入250mL水中，用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:4)纯化得到黄色固体。MS(m/z):276(M+H)+
中间体52
2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)1-(4-溴苯基)乙醇
0℃下，向1-(4-溴苯基)乙酮(1.99g,10mmol)的EtOH(30mL)溶液中，分批加入硼氢化钠(1.14g,30mmol)，然后将混合物于0℃搅拌20分钟。TLC显示反应完全，将混合物(冷却的)倾入冰水中，用1N盐酸溶液中和直至pH＝6～7。用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥，浓缩，通过硅胶色谱(PE:EA＝5:1-->1:1洗脱)纯化得到白色油状物。MS(m/z):284(M-OH+H)+
(B)1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯
0℃下，向1-(4-溴苯基)乙醇(1.92g,9.95mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入NaH(60％,597mg,14.93mmol)，将混合物于0℃搅拌30分钟。向反应中加入碘甲烷(1.67g,11.94mmol)，将混合物于20℃搅拌24小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(20mL*3)萃取，有机相用30mL水和食盐水洗涤，浓缩，通过柱色谱(EA:PE＝1:4)纯化得到棕色固体。
(C)2-(4-(1-甲氧基乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向1-溴-4-(1-甲氧基乙基)苯(1.29g,6mmol)的二氧六环(15mL)溶液中，加入KOAc(1.77g,19mmol)、PdCl2(dppf)(700mg,0.9mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.29g,9mmol)。氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌3小时。将混合物倾入250mL水中， 用EA萃取。有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(EA:PE＝1:4)纯化得到黄色固体。MS(m/z):231(M-MeO+H)+
中间体53
(2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮
0℃下，将NaH(60％,880mg,22mmol)加入到1-(4-溴苯基)乙酮(1.99g,10mmol)的THF(50mL)溶液中，将混合物于0℃搅拌30分钟。向反应中加入CH3I(1.37mL,22mmol)，将混合物于20℃下搅拌24小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(20mL×3)萃取，有机相用30mL水和食盐水洗涤，浓缩，通过柱色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到棕色固体。MS(m/z):230(M+2)+
(B)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-胺
室温下，将NH3/MeOH(7N,11.5mL,80.6mmol)和Ti(OEt)4(9.19g,40.3mmol)加入到1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.83g,8.06mmol)的MeOH(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.06g,32.24mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物倾入2M的氨水溶液(900mL)中，然后过滤，滤液用EA(3x 50mL)萃取，合并的萃取液用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):212(M-NH3+H)+
(C)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯
0℃下，将二叔丁基二碳酸酯(240mg,5.16mmol)的DCM(2mL)溶液滴加到1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-胺(1.07g,4.69mmol)和三乙胺(718uL,5.16mmol)的DCM(3mL)溶液中。将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(25mL)、水(25mL)和食盐水(25mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，浓缩，通过柱色谱(EA:PE＝1:10)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):274(M-叔丁基+2)+
(D)(2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-溴苯基)-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯(1.17g,3.56mmol)的二氧六环(50mL)溶液中，加入KOAc(1.05g,10.69mmol)、PdCl2(dppf)(446mg,0.54mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(1.36g,5.35mmol)。氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物倾入250mL水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):320(M-t-butyl+H)+
中间体54
(S)-6-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)-4-甲基吗啉-3-酮

(A)(S)-2-氯-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺
0℃下，将2-氯乙酰基氯(2.49g,22mol)的DCM(10mL)溶液滴入到(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(1.82g,20mmol)和三乙胺(3.34mL,24mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体。MS(m/z):150(M-H2O+H)+
(B)(S)-6-(羟甲基)吗啉-3-酮
氮气气氛下，于室温将(S)-2-氯-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺(2.46g,14.68mmol)的叔丁醇(100mL)溶液缓慢加入到搅拌着的叔丁醇钾(5.21g, 36.7mmol)的叔丁醇(60mL)溶液中。将混合物搅拌一小时后，加入MeOH(20mL)和水(1mL)，将反应混合物继续搅拌20分钟。将混合物真空浓缩，残余物通过快速硅胶柱色谱(MeOH/EtOAc＝20/80)纯化得到黄色油状物。MS(m/z):132(M+H)+
(C)(S)-6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-3-酮
0℃下，将NaH(60％,851mg,21.28mmol)加入到(S)-6-(羟甲基)吗啉-3-酮(1.86g,14.2mmol)的DMF(60mL)溶液中，将混合物于0℃下搅拌15分钟。之后，加入5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(3.41g,17.02mmol)，将混合物于20℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(20mL×3)萃取，用30mL水和食盐水洗涤，浓缩，通过柱色谱(H2O:MeOH＝1:1)纯化得到棕色固体。MS(m/z):295(M+H)+
(D)(S)-6-((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
室温下，将NaH(60％,261mg,6.52mmol)和CH3I(406uL,6.52mmol)加入到(S)-6-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-3-酮(1.6g,5.43mmol)的DMF(50mL)溶液中，将反应于20℃下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(20mL×3)萃取，用30mL水和食盐水洗涤，浓缩，通过薄层色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化得到棕色固体。MS(m/z):309(M+H)+
中间体55
N-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺

(A)N-(2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
0℃下，向2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺盐酸盐(251mg,1mmol)在DCM(10mL)和三乙胺(350uL,2.5mmol)的溶液中，加入乙酰氯(86.4mg,1.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应液用碳酸氢钠水溶液 (5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体。MS(m/z):256(M+H)+
(B)N-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺
向N-(2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)乙酰胺(1mmol)的二氧六环(10mL)溶液中，加入KOAc(299mg,3mmol)、PdCl2(dppf)(80mg,0.1mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(381mg,1.5mmol)。氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌3小时。之后，将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):304(M+H)+
中间体56
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇

(A)4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
-78℃下，向1,4-二溴苯(2.36g,10mmol)的THF(50mL)溶液中缓慢加入2.4N正丁基锂(4.2mL,10.5mmol)溶液，将混合物搅拌30分钟。相同温度下加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.05g,10mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，搅拌2小时。之后，将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，用EA萃取，有机相用水和食盐水洗涤，浓缩得到黄色油状物。MS(m/z):241(M-H2O+H)+
(B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇
向4-(4-溴苯基)四氢-2H-吡喃-4-醇(10mmol)的二氧六环(70mL)溶液中，加入KOAc(2.95g,30mmol)、PdCl2(dppf)(816mg,1mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(3.81g,15mmol)。 氮气气氛下，将混合物于100℃搅拌6小时。将反应混合物倾入150mL水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化得到白色固体。MS(m/z):287(M-H2O+H)+
中间体57
2-氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):266(M+H)+。
中间体58
2-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):293(M+H)+。
中间体59
2-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

按照中间体15(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):293(M+H)+。
中间体60
N,N,2,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺

按照中间体15的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):276(M+H)+。
中间体61
N,N-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲胺

按照中间体11的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):262(M+H)+。
中间体62
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1,3-二醇

按照中间体15(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):275(M-H2O+H)+。
中间体63
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙腈

(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈
0℃下，向2-(4-溴苯基)乙腈(3.05g,15.56mmol)的干燥THF(25mL)溶液中，加入NaH(1.37g,34.23mmol)，搅拌30分钟后，于0℃加入碘 甲烷(6.63g,46.68mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用EA(200mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过快速柱色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化得到2.7g目标化合物，收率：77.4％。
(B)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙腈
向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(500mg,2.23mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(850mg,3.34mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(326mg,0.45mmol)和KOAc(656mg,6.69mmol)。氮气气氛下，将反应混合物于100℃搅拌4小时。将混合物浓缩，残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:0至3:1)纯化得到432mg白色固体产物，收率：71.4％。MS(m/z)＝272(M+H)+。
中间体64
N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺

(A)5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-胺
在微波反应器中，将5-溴-2-氯吡啶(3.5g,18.19mmol)在二甲胺(10mL)中的混合物于130℃搅拌1小时。将混合物通过快速柱色谱(MeOH:H2O＝0:1至10:1)纯化得到2.9g粗产物。MS(m/z)＝202(M+H)+203(M+2)+。
(B)N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝249(M+H)+。
中间体65
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇

(A)2-(4-溴苯基)丙烷-2-醇
氮气气氛中，于0℃向4-溴苯甲酸甲酯(2.0g,9.30mmol)的干燥THF(60mL)溶液中，加入甲基溴化镁(9.3mL,27.90mmol)。将混合物于室温搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，将混合物用水(100mL)和EA(200mL)分配，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:0至4:1)纯化得到1.6g粗产物。
(B)2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝245(M-18)+
中间体66
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺

(A)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺
向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(672mg,3.0mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(7.0mL)和30％双氧水(14mL)，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用水(100mL)和DCM(150mL)分配，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到532mg白色固体粗产物。MS(m/z)＝244(M+H)+245(M+2)+。
(B)2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酰胺
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝290(M+H)+。
中间体67
(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

(A)2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺
向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酰胺(242mg,1mmol)的MeCN/H2O(4mL/4mL)溶液中一次性加入PhI(OCOCF3)2(430mg,1mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。用EA萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过柱色谱(PE:EA＝1:0至1:10)纯化得到目标化合物。MS(m/z)＝197(M-17)+,198(M-16)+
(B)(2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
0℃下，向2-(4-溴苯基)丙烷-2-胺(320mg,1.49mmol)和三乙胺(302mg,2.98mmol)的DCM(10mL)溶液中加入(Boc)2O(392mg,1.79mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物用水(300mL)和DCM(150mL)分配，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到436mg粗产物。MS(m/z)＝197(M-117)+,200(M-115)+。
(C)(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝244(M-118)+,245(M-117)+。
中间体68
2-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

0℃下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇(514mg,2.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入DDQ(908mg,4.0mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物浓缩后，残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝20:1至4:1)纯化得到200mg白色固体产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),3.06(s,3H),1.51(s,6H),1.33(s,12H)。
中间体69
2,2-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇

(A)1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮
氮气气氛下，于0℃向1-(4-溴苯基)乙酮(4.0g,20.10mmol)的干燥THF(80mL)溶液中加入NaH(3.2g,80.40mmol)，于0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(11.4g,80.40mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用EA(200mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得到4.5g粗产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.58(m,2H),7.51–7.53(m,2H),1.32(s,9H)。
(B)1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-醇
氮气气氛下，于0℃向1-(4-溴苯基)-2,2-二甲基丙烷-1-酮(4.5g,18.66mmol)的干燥THF(80mL)溶液中加入LiAlH4(0.92g,24.12mmol)，将混合物于0℃下搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭反应，用EA(300mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩得到3.9g产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝8.4Hz,1.3Hz,2H),7.16(dd,J＝8.2Hz,1.1Hz,2H),4.33(s,1H),0.89(s,9H)。
(C)2,2-二甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝289(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.38(s,1H),1.33(s,12H),1.25–1.23(m,9H)。
中间体70
2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇

(A)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
氮气气氛下，于0℃向4-溴苯甲醛(3.7g,20.0mmol)的干燥THF(80mL)溶液中加入异丙基氯化镁(12mL,24.0mmol)，将混合物于0℃搅拌30分钟，然后将混合物在室温下继续搅拌30分钟。加入水(200mL)淬灭反应，用EA(200mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得到4.6g标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.40(m,2H),7.15–7.10(m,2H),4.25(d,J＝6.6Hz,1H),1.80-1.85(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H)。
(B)2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-1-醇
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),4.38(d,J＝6.6Hz,1H),1.93-1.98(m,1H),1.34(s,14H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体71
2-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮

(A)4-甲基吗啉-3-酮
0℃下，将2-氯乙酰氯(7.62ml,0.1mol)的DCM(150mL)溶液，用30分钟时间滴加入2-(甲基氨基)乙醇(8mL,0.1mol)和氢氧化钠(4.0g,0.1mol)在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中的混悬液中，将混合物于室温下搅拌72小时。减压蒸发混合物，将残余物溶于乙醇(150mL)中，加入氢氧化钾(5.6g,0.1mol)，将混合物于40℃搅拌18小时，然后过滤。减压浓缩滤液，残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:0至1:1至0:1)纯化得到5.78g标题化合物。MS(m/z)＝116(M+H)+。
(B)2-(羟甲基)-4-甲基吗啉-3-酮
氮气气氛下，于-78℃向DIPEA(1.21g,12.0mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入n-BuLi(5mL,12.0mmol)，将混合物于-78℃搅拌15分钟，然后用5分钟的时间将其滴加入4-甲基吗啉-3-酮(1.15g,10.0mmol)的干燥THF(5mL)混悬液中，将混合物于-78℃搅拌1小时。加入多聚甲醛(0.36g,12mmol)然后于室温下搅拌3小时。加入水(1mL)淬灭反应，真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(DCM:MeOH＝1:0至5:1)纯化得到438mg产物。MS(m/z)＝146(M+H)+。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ4.14-4.12(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.93–3.80(m,3H),3.63–3.57(m,1H),3.18-3.14(m,1H),2.98(s,3H)。
中间体72
2-(4-(1,1-二氟乙基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

按照中间体15(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
中间体73
2-(羟甲基)吗啉-3-酮

按照中间体71(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
中间体74
4,4,5,5-四甲基-2-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)2-(4-溴苯基)丙二酸二乙酯
-78℃下，向DIPEA(2.23g,22mmol)的干燥THF(40mL)溶液中加入n-BuLi(9.12mL,22mmol)。搅拌30分钟后，加入氰基甲酸乙酯(5.0g,21mmol)，将混合物于室温下搅拌48小时。加入水(15mL)淬灭反应，用1N HCl溶液(50mL)和DCM(50mL)萃取分液，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到7.1g标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.33-7.31(m,2H),7.29–7.19(m,2H),4.25–4.18(m,2H),4.17–4.08(m,2H),3.56(s,1H),1.27–1.22(m,6H)。
(B)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯
0℃下，向2-(4-溴苯基)丙二酸二乙酯(7.1g,19.04mmol)的干燥THF(45mL)溶液中加入NaH(1.0g,25.2mmol)。于0℃搅拌30分钟后，加入MeI(5.96g,42mmol)，将混合物于室温下搅拌12小时，加入水(15mL)淬灭反应，用1N HCl溶液(50mL)和DCM(50mL)萃取分液，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到7.5g标题化合物。MS(m/z)＝272(M+H)+。
(C)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇
0℃下，向2-(4-溴苯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(4.2g,12.76mmol)的干燥THF(60mL)溶液中加入LiAlH4(1.06g,28.07mmol)，于0℃搅拌3小时后，加入水(10mL)淬灭反应，用1N HCl溶液(30mL)和DCM(100mL)萃取分液，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到3.1g标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.36–7.32(m,2H),7.31–7.26(m,2H),3.91(d,J＝11.0,2H),3.79(d,J＝11.0,2H),1.25(d,J＝0.5,4H)。
(D)3-(4-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷
将2-(4-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(3.1g,12.76mmol)、PPh3(6.69g,25.52mmol)和DEAD(5.16g,25.52mmol)混合于干燥的甲苯(15mL)中并密封于反应管中，于微波反应器中于140℃反应1.5小时。将混合物真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(PE:EA＝1:0至5:1)纯化得到245mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.33-7.31(m,2H),7.15-7.13(m,2H),4.91-4.90(m,2H),4.63-4.61(m,2H),1.70(s,3H)。
(E)4,4,5,5-四甲基-2-(4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.32-7.30(m,2H),7.15-7.13(m,2H),4.91-4.90(m,2H),4.62-4.61(m,2H),1.70(s,3H),1.25(s,12H)。
中间体75
2-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸叔丁酯

按照中间体63的操作方法，制备得到标题化合物。
中间体76
1-(3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮

(A)4-甲基苯磺酸2-(4-溴苯基)-2-氰基丙酯
0℃下，向2-(4-溴苯基)-3-羟基-2-甲基丙腈(1.5g,6.25mmol)和Et3N(1.26g,12.5mmol)的DCM(25mL)溶液中加入TsCl(1.79g,9.38mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜，用1N HCl溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到2.5g标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.66(d,J＝8.3,2H),7.48–7.43(m,2H),7.30(dd,J＝8.0,0.6,2H),7.25–7.19(m,3H),4.13(d,J＝1.2,2H),2.44(s,3H),1.72(s,3H)。
(B)3-(4-溴苯基)-3-甲基氮杂环丁烷
氮气气氛下，于0℃将LiAlH4(0.28g,7.5mmol)小心地加入到4-甲基苯磺酸2-(4-溴苯基)-2-氰基丙酯(2.5g,6.25mmol)的20mL THF溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时，然后加入硫酸钠水溶液在室温下处理30分钟。之后用DCM萃取，真空浓缩有机相，将残余物和K2CO3(1.73g,12.5mmol)混合于乙醇(20mL)中，将混合物于40℃下搅拌2小时。过滤，真空浓缩，残余物通过柱色谱(MeOH/水＝0:1～10:1)纯化得到394mg标题化合物。MS(m/z):226(M+H)+,228(M+2)+。
(C)1-(3-(4-溴苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙酮
0℃下，向3-(4-溴苯基)-3-甲基氮杂环丁烷(200mg,0.88mmol)和Et3N(178mg,1.76mmol)的DCM(10mL)溶液中加入乙酰氯(104mg,1.33mmol)，室温搅拌1小时后，将混合物浓缩得到粗产物。MS(m/z):269(M+H)+,270(M+2)+。
(D)1-(3-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
MS(m/z):316(M+H)+。
中间体77
2-(4-氟-1,1-二甲基异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷

(A)1,1-二甲基-4-氧代异色满-6-基三氟甲磺酸酯
氮气气氛下，于80℃向1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯(1.5g,4.83mmol)和Co(acac)2(0.12g,0.48mmol)的干燥ACN(30mL)溶液中加入t-BuOOH(2.17g,24.15mmol)。将混合物于80℃搅拌4小时。真空浓缩混合物，残余物通过柱色谱(PE/EA＝1:0～3:1)纯化得到0.24g产物。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.87(d,J＝2.7,1H),7.46-7.43(m,1H),7.37–7.33(m,1H),4.45(d,J＝0.8,2H),1.63(s,6H)。
(B)4-羟基-1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯
氮气气氛下，于0℃向1,1-二甲基-4-氧代异色满-6-基三氟甲磺酸酯(240mg,0.74mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入NaBH4(9mg,0.24mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，用1N HCl溶液(15mL)和DCM(50mL)淬灭反应，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到250mg产物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.34(s,1H),7.16(d,J＝1.5,1H),4.61–4.50(m,1H),4.04–4.01(m,1H),3.86–3.82(m,1H),2.29(s,1H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)。
(C)4-氟-1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯
氮气气氛下，于0℃向4-羟基-1,1-二甲基异色满-6-基三氟甲磺酸酯(250mg,0.74mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中加入DAST(120mg,0.74mmol)，将混合物于0℃搅拌1小时。用2N NaHCO3溶液(30mL)和DCM(50mL)淬灭反应，有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到252mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.33(s,1H),7.24–7.23(m,1H),5.43–5.27(m,1H),4.13–4.06(m,1H),4.07–4.02(m,1H),1.58(s,3H),1.48(s,3H)。
(D)2-(4-氟-1,1-二甲基异色满-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
按照中间体63(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.8,1H),7.14(d,J＝7.8,1H),5.39-5.25(m,1H),4.12-4.07(m,2H),1.57(s,3H),1.45(s,3H),1.32(s,12H)。
实施例1
化合物1-323的合成
化合物1
4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己醇

(A)4-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己酮
室温下，向4-羟基环己酮(171mg,1.5mmol)的二氧六环溶液中加入Cs2CO3(488mg,1.5mmol)和5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(200mg,1.0mmol)。将混合物于80℃搅拌18小时。待5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪被消耗后，将反应混合物浓缩，将得到的粗产物直接用于下步反应。
(B)4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己酮
向步骤(A)中所得的4-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己酮的二氧六环/水(15mL/1.5mL)溶液中，加入Cs2CO3(488.7mg,1.5mmol)、Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(347mg,1.2mmol)。氮气气氛下将混合物于110℃搅拌24小时。过滤反应混合物，浓缩并通过硅胶柱色谱(EA:PE＝2:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):405(M+H)+
(C)4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己醇
–30℃下，向4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己酮(70mg,0.17mmol)的乙醇(5mL)溶液中分批加入NaBH4(26mg,0.69mmol)。将混合物于–30℃搅拌20分钟，当TLC显示4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)环己酮消失后，将反应液(保持冷却)倾入冰水中，用1N盐酸溶液中和直至pH＝6～7，然后用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到黄色固体产物。MS(m/z):407(M+H)+
化合物2
4-(4-(5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉

(A)5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙氧基)-7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪
按照化合物1(A)的操作方法，以2-(1H-吡唑-4-基)乙醇为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):276(M+H)+。
(B)4-(4-(5-(2-(1H-吡唑-4-基)乙氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)吗啉
按照化合物1(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):403(M+H)+。
以下化合物参照化合物2的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。





化合物3
4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酰胺

(A)4-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸甲酯
按照化合物1(A)的操作方法，使用4-羟基苯甲酸甲酯为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):316(M+H)+。
(B)4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸甲酯
将4-(7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸甲酯(340mg,1.0mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(347mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg,0.1mmol)和Cs2CO3(488mg,1.5mmol)在二甲氧基乙烷/水(5mL)中的混合物，于微波反应器中于160℃加热45分钟。将混合物冷却至室温，浓缩，通过柱色谱(乙酸乙酯在石油醚中，0％至100％)纯化，再通过C18柱纯化，得到96mg黄色固体标题化合物。MS(m/z):443(M+H)+。
(C)4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸
向4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸甲酯(96mg,0.22mmol)的THF(10mL)溶液中，加入LiOH·H2O(28mg,0.66mmol)的水(5mL)溶液。将混合物于室温搅拌过夜。真空浓缩去除THF，水相用1N盐酸溶液酸化至pH＝4，由此得到的酸溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。真空浓缩去除溶剂，得到93mg黄色固体标题化合物。
(D)4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酰胺
将4-(7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)苯甲酸(93mg,0.22mmol)、HATU(103mg,0.23mmol)、DIPEA(97mg,0.75mmol)和NH4Cl(24mg,0.45mmol)在THF/二氯甲烷(10mL)中的混合物于室温下反应过夜。将混合物通过C18柱色谱纯化得到30mg黄色固体标题化合物。MS(m/z):428(M+H)+。
化合物4
5-(((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-2-酮

(A)5-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-2-酮
按照化合物1(A)的操作方法，使用5-(羟甲基)哌啶-2-酮为原料，制备得到标题化合物。MS(m/z):293(M+H)+。
(B)5-(((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)哌啶-2-酮
按照化合物1(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):420(M+H)+。
以下化合物参照化合物4的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员知晓的适当条件下制备得到。


化合物6
(S)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉)乙酮

(A)(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(2.3g,11.51mmol)和碳酸钾(4.76g,34.52mmol)在DMF(100mL)中的混合物中，加入(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲 酸叔丁酯(5.0g,23.01mmol)，将混合物于40℃搅拌72小时。将反应液倾入水中，用EA萃取。将合并的有机相用食盐水洗涤，干燥，通过硅胶色谱纯化，以MeOH/H2O＝1:10～10:1洗脱，得到1.83g标题化合物。
(B)(S)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉)-2,2-二氟乙酮
向(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.26g,3.31mmol)的EtOAc(20mL)溶液中，滴加5N盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL)，然后于室温搅拌2小时。将反应液浓缩得到棕色固体(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉盐酸盐，将其溶于DCM(60mL)中。搅拌下，加入EDCl(1.27g,6.62mmol)、HOBT(894mg,6.62mmol)、DIPEA(860mg,6.62mmol)和2,2-二氟乙酸(380mg,4.0mmol)。于室温搅拌过夜后，将反应液用食盐水洗涤，用DCM萃取，通过硅胶色谱纯化，以DCM/MeOH＝30:1洗脱，得到黄色固体产物。MS(m/z):359(M+H)+。
(C)(S)-2,2-二氟-1-(2-((7-(4-(哌嗪-1-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉)乙酮
向(S)-1-(2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉)-2,2-二氟乙酮(107mg,0.3mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪盐酸盐(109mg,0.36mmol)和碳酸铯(293mg,0.9mmol)在15mL二氧六环/水(10:1)中的混合物中，加入Pd(PPh3)4(69mg,0.06mmol)。然后于氮气气氛下，将混合物于100℃加热过夜。冷却后将反应液用EA(100mL)萃取，用食盐水(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(EA:MeOH＝10:1)纯化得到黄色固体产物。MS(m/z):485(M+H)+。
以下化合物参照化合物6的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。
















化合物57
(S)-4-(甲基磺酰基)-2-((7-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉

向(S)-4-(甲基磺酰基)-2-(((7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉(化合物10)(121.0mg,0.25mmol)和三乙胺(50mg,0.5 mmol)的DCM(3mL)溶液中，加入甲磺酰氯(43mg,0.375mmol)，将混合物室温搅拌过夜。然后将反应液浓缩，用EA(100mL)萃取，食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝12:1)纯化得到米白色固体产物。MS(m/z):562(M+H)+。
化合物58
(S)-2-(4-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)哌啶-1-基)乙醇

向(S)-4-(甲基磺酰基)-2-(((7-(4-(哌啶-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉(化合物10)(75mg,0.155mmol)和三乙胺(60mg,0.62mmol)的DCM(3mL)溶液中，滴加2-溴乙醇(58mg,0.465)，将混合物于室温下搅拌4天。然后将其浓缩，加入EA，用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝12:1)纯化，得到黄色固体产物。MS(m/z):528(M+H)+。
以下化合物参照化合物58的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。


化合物60
(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)丙烷-1-酮

(A)(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向5,7-二氯吡啶并[4,3-b]吡嗪(11g,55mmol)的DMF(200mL)溶液中加入K2CO3(13.8g,100mmol)和(S)-2-(羟甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(10.86g,50mmol)，将混合物于40℃下搅拌3天。将反应液倾入600mL水中，用EA(200mL X 3)萃取，将合并的有机相用300mL水和食盐水洗涤，浓缩，通过硅胶柱色谱(EA:PE＝1:2)纯化，得到白色固体。MS(m/z):381(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(571mg,1.5mmol)的二氧六环/水(5mL/0.5mL)溶液中，加入Cs2CO3(733mg,2.25mmol)、Pd(PPh3)4(173mg,0.15mmol)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吗啉(492mg,1.65mmol)。氮气气氛下， 将混合物于100℃搅拌13小时。将反应液加入100mL水中，用EA萃取，有机相用食盐水洗涤，浓缩得到粗产物，将其通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝50:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):508(M+H)+
(C)(S)-2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉
将(S)-2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.5mmol)溶于5N HCl的乙酸乙酯溶液(10mL)中，于20℃下搅拌4小时。将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，浓缩后得到黄色固体。MS(m/z):408(M+H)+
(D)(S)-3-氯-1-(2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)丙烷-1-酮
室温下，向(S)-2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉(122mg,0.3mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入三乙胺(63uL,0.45mmol)和3-氯丙酰氯(57.2mg,0.45mmol)。将反应液于室温下搅拌4小时。之后，将反应液用碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化得到白色固体。MS(m/z):498(M+H)+
(E)(S)-3-(二甲基氨基)-1-(2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)丙烷-1-酮
室温下，向(S)-3-氯-1-(2-((7-(4-吗啉苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)丙烷-1-酮(111mg,0.22mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入DIPEA(368uL,2.23mmol)和二甲胺盐酸盐(182mg,2.23mmol)。将反应液密封并于微波反应器中于170℃下加热0.5小时。之后，将反应液浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):507(M+H)+
以下化合物参照化合物60的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。










化合物101
(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺

(A)(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):381(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):466(M+H)+
(C)(S)-N,N-二甲基-4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺
按照化合物60(C)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):366(M+H)+
(D)(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(乙烯基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺
室温下，向(S)-N,N-二甲基-4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(292.8mg,0.8mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入Et3N(278uL,2mmol)和2-氯乙烷磺酰氯(152.4mg,1.2mmol)，将反应液于室温下搅拌4小时。之后，将反应液用碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝70:1)纯化，得到白色固体。MS(m/z):456(M+H)+
(E)(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺
室温下，向(S)-N,N-二甲基-4-(5-((4-(乙烯基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(60mg,0.13mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入DIPEA(165uL,1mmol)和2-甲基-1H-咪唑(82.1mg,1mmol)。将反应液密封于反应管中，并于微波反应器中170℃下加热1小时。之后，将反应液浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)纯化得到黄色固体。MS(m/z):538(M+H)+
以下化合物参照化合物101的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物115
(S)-N-(2-(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)乙基)乙酰胺

(A)(S)-2-(2-(2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮
室温下，向化合物101(C)(732mg,2mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入碳酸钾(552mg,4mmol)和2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1016mg,4mmol)。将反应于100℃搅拌24小时。之后，将反应液用EA萃取，用水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝45:1)纯化得到固体。MS(m/z):539(M+H)+
(B)(S)-4-(5-((4-(2-氨乙基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯胺
室温下，向(S)-2-(2-(2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(279mg,0.52mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入85％水合肼(52mg,1.04mmol)。将混合物回流4小时。之后，用2N盐酸溶液调节混合物至pH～7，浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝15:1)纯化，得到黄色固体。MS(m/z):409(M+H)+
(C)(S)-N-(2-(2-((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉基)乙基)乙酰胺
室温下，向(S)-4-(5-((4-(2-氨乙基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯胺(27mg,0.066mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三乙胺(14uL,0.099mmol)和乙酰氯(7.8mg,0.099mmol)。将反应混合物于室温下搅拌4小时。之后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝45:1)纯化，得到黄色固体。MS(m/z):451(M+H)+
以下化合物参照化合物115的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物135
((S)-2-(((7-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲酮

(A)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯按照化合物6(A)的操作方法，制备得到标题化合物。
(B)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉
按照化合物6(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):281(M+H)+
(C)(S)-3-((S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
按照化合物6(B)的操作方法，制备得到标题化合物。
(D)((S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)((S)-吡咯烷-3-基)甲酮
按照化合物6(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):378(M+H)+
(E)((S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲酮
将((S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)((S)-吡咯烷-3-基)甲酮(0.43mmol)溶于37％甲醛水溶液(10mL)和醋酸(258mg,4.3mmol)中，加入NaOAc(352.6mg,4.3mmol)，将混合物用冰-水浴冷却。加入NaBH3CN(27mg,0.43mmol)，将反应液搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH>7。将混合物用DCM萃取2次，合并有机相，用干燥的硫酸镁干燥，浓缩，通过制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到黄色固体。MS(m/z):392(M+H)+
(F)((S)-2-(((7-(4-(甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)((S)-1-甲基吡咯烷-3-基)甲酮
按照化合物6(C)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):463(M+H)+
化合物142
(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酰胺

(A)(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-((7-氯吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(190.4mg,0.5mmol)的二氧六环/水(5mL/0.5mL)的溶液中，加入碳酸铯(244.4mg,0.75mmol)、Pd(PPh3)4(58mg,0.05mmol)和3,4-二甲氧基苯硼酸(100mg,0.55mmol)。氮气气氛下，将混合物密封于反应管中，并于微波反应器中160℃加热1小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，通过柱色谱(DCM:MeOH＝70:1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):483(M+H)+
(B)(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉
将(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(160mg,0.33mmol)溶于TFA/CH2Cl2(8mL/8mL)的溶液中，将混合物于20℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，将残余物溶解于50mL正丁醇中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到标题化合物。MS(m/z):383(M+H)+
(C)(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
室温下，向(S)-2-((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-5-基氧基)甲基)吗啉(25mg,0.065mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入三乙胺(18uL,0.13mmol)和三甲基硅异氰酸酯(15mg,0.13mmol)，将反应混合物于室温搅拌20小时。之后，将反应液用碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL) 和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，通过薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝30:1)纯化得到标题化合物。MS(m/z):426(M+H)+
以下化合物参照化合物142的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。


化合物144
(S)-1-(2-(((7-(4-(异丙基(甲基)氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)乙酮

将化合物141(21mg,0.05mmol)溶解在37％的甲醛水溶液(2mL)和乙酸(30mg,0.5mmol)中，加入乙酸钠(41mg,0.5mmol)，将混合物用冰/水浴冷却，加入氰基硼氢化钠(6.3mg,0.1mmol)，将混合物搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至混合物呈碱性。将该混合物用DCM(×3)萃取，将合并的萃取液用硫酸镁干燥并浓缩，通过薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝40:1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):436(M+H)+
化合物199
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)甲酮

(A)(S)-N,N-二甲基-4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯胺参照化合物60(A)–(C)的操作方法，制备得到标题化合物。
(B)(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)甲酮
0℃下，向双(三氯甲基)碳酸酯(71.2mg,0.24mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，滴加(S)-N,N-二甲基-4-(5-(吗啉-2-基甲氧基)吡啶并[4,3-b]吡嗪-7-基)苯胺(73mg,0.2mmol)和三乙胺(84uL,0.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。TLC显示化合物(A)消失后，加入氮杂环丁烷，将混合物于20℃搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)和食盐水(5mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，通过薄层色谱(CH2Cl2:MeOH＝50:1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):449(M+H)+
化合物206
(S)-4-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮

(A)(S)-4-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮
按照化合物2的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):468(M+H)+
(B)(S)-4-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
反应管中，将(S)-4-(((7-(4-(二甲基氨基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(46.8mg,0.1mmol)溶于TFA(2mL)中。将反应管密封，于微波反应器中150℃加热75分钟。冷却后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于DCM(10mL)中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产物，将其通过薄层色谱(DCM:MeOH＝40:1)纯化，得到标题化合物。MS(m/z):364(M+H)+
以下化合物参照化合物206的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物213
1-(4-(5-(((S)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)乙醇

(A)(S)-1-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)乙酮
按照化合物6的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):443(M+H)+
(B)1-(4-(5-(((S)-4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)乙醇
氮气气氛下，于-78℃，向(S)-1-(4-(5-((4-(甲基磺酰基)吗啉-2-基)甲氧基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-7-基)苯基)乙酮(45mg,0.10mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入DIBAL-H(0.11mL,0.11mmol)，将混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液(1mL)淬灭反应，将反应液用水(10mL)和DCM(20mL)分配，有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(MeOH:H2O＝0:1至10:1)纯化，得到25mg白色固体标题化合物。MS(m/z)＝445[M+H]+
化合物241
(S)-2-(((7-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酰胺

(A)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(A)的操作方法，制备得到标题化合物。
(B)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉
按照化合物142(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):281(M+H)+
(C)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
按照化合物142(C)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):324(M+H)+
(D)(S)-2-(((7-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉
按照化合物142(A)的操作方法，制备得到标题化合物。
(E)(S)-2-(((7-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酰胺
按照化合物142(C)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):450(M+H)+
以下化合物参照化合物241的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物261
(S)-4-(((7-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮

(A)(S)-4-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)-1-((S)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮
按照化合物2(A)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):383(M+H)+
(B)(S)-4-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
按照化合物206(C)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):279(M+H)+
(C)(S)-4-(((7-(4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮
按照化合物2(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):482(M+H)+
化合物277
(S)-4-(甲基磺酰基)-2-(((7-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉

0℃下，向化合物219(25mg,0.05mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入Et3N(22mg,0.22mmol)和甲磺酸酐(20mg,0.11mmol)。将混合物于室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩，残余物通过快速柱色谱(MeOH:H2O＝0:1至10:1)纯化，得到15mg黄色固体产物。MS(m/z)＝441(M+H)+
化合物292
(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-磺酰胺

(A)(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯按照化合物60(A)的操作方法，制备得到标题化合物。
(B)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
按照化合物60(B)的操作方法，使用不同的催化剂，制备得到标题化合物。
(C)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉
按照化合物60(C)的操作方法，使用不同的酸，制备得到标题化合物。MS(m/z)＝383(M+H)+
(D)(S)-(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉(300mg,0.78mmol)溶解于DCM(3mL)中，加入TEA(315mg,3.12mmol)，然后缓慢加入磺酰氯异氰酸酯(220mg,1.56mmol)。将混合物于室温搅拌3小时。然后加入t-BuOH(2mL)，将混合物于室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，残余物直接用于下一步反应。
(E)(S)-2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-磺酰胺
向(S)-(2-(((7-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(437mg,0.78mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，将混合物于室温搅拌2小时。将混合物真空浓缩，残 余物通过快速柱色谱(DCM/MeOH＝100/0至100/10)纯化，得到标题产物。MS(m/z)＝462(M+H)+
以下化合物参照化合物292的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物295
(S)-1-(2-(((7-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)乙酮

(A)(S)-2-(((7-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.83g,2.3mmol)溶解在3N HCl的乙酸乙酯溶液(15mL)中，将混合物于室温下搅拌3小时直至TLC显示Boc基团已被离去。真空浓缩除去挥发性物质。向残余物中加入(S)-2-(((7-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.95g,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(169mg, 0.23mmol)、Cs2CO3(2.25g,6.9mmol)和二氧六环/水(30mL/3mL)。将反应混合物于90℃加热过夜。将混合物冷却至室温，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，得到1.03g标题化合物。MS(m/z):478(M+H)+。
(B)(S)-2-(((7-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(((7-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(382mg,0.80mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三乙胺(242mg,2.40mmol)和乙酰氯(94mg,1.20mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，饱和碳酸钠水溶液洗涤。分层，水层进一步用二氯甲烷(15mL)萃取，合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩得到416mg产物。MS(m/z):420(M+H-Boc)+。
(C)(S)-1-(2-(((7-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉基)乙酮
将(S)-2-(((7-(4-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(208mg,0.40mmol)溶解在3NHCl的乙酸乙酯溶液(15mL)中，将混合物于室温下搅拌1小时直至TLC显示Boc基团已被离去。真空浓缩除去挥发性物质，将残余物溶解在二氯甲烷(15mL)中。向所得溶液中加入三乙胺(120mg,1.20mmol)和乙酰氯(47mg,0.60mmol)，将得到的混合物于室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，通过C18柱色谱纯化，得到浅黄色固体标题化合物。MS(m/z):462(M+H)+。
以下化合物参照化合物295的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。

化合物303
(S)-4-甲基-6-(((7-(4-吗啉基苯基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基)氧基)甲基)吗啉-3-酮

按照化合物60(B)的操作方法，制备得到标题化合物。MS(m/z):436(M+H)+
以下化合物参照化合物303的操作方法，采用相应的中间体和试剂，在本领域技术人员所知晓的适当条件下制备得到。


1H-NMR数据列举如下：






































































实施例2
酶活性检测
Syk酶活性检测：
Syk的酶活性检测使用的是Invitrogen公司的货号为PV3191的Tyr-2Peptide试剂盒，在384孔板上操作。总的反应体系是40μL，通过在384孔板(Corning，货号3575)内每孔依次加入0.8μL的溶于100％DMSO中的待测化合物、10μL激酶/肽底物混合物或磷酸化的肽溶液(Invitrogen,货号PV3192,用1.33x的激酶缓冲液来稀释)、5μL 100μM ATP溶液或1.33x的激酶缓冲液(Invitrogen,货号PV3189,5x溶液，用蒸馏水稀释)、4.2μL蒸馏水开始反应。混匀加入的试剂，室温孵育1小时。每孔加入10μL反应溶液(将反应试剂A(货号PV3297)以1：32稀释于反应缓冲液(货号PV3127)中来制 备)，混匀，室温孵育1小时。加入10μL的终止液(Invitrogen，货号PV3094)终止反应，并用Wallac 1420VICTOR3Multilabel Counter(PerkinElmerTM)仪器在445nm和520nm处检测荧光信号。所有的待测化合物均有8个浓度(从1μM到0.0003μM，3倍梯度稀释)。下面列出的是一些化合物的IC50值：




偏振荧光法测定化合物对VEGFR-2(KDR)酶活的抑制作用
1.溶液准备
1)TranscreenenTMKINASE检测试剂盒:Bellbrook Labs.,3003-10K；
2)重组人类KDR激酶：Invitrogen，PV3660；
3)Poly E4Y(反应底物):Sigma,P0275；5mg/mL,溶于MilliQ水；
4)酶促反应缓冲液:67mM HEPES,0.013％Triton X-100,27mM MgCl2,0.67mM MnCl2,1.25mM DTT,PH 7.4；
5)10mM ATP:Invitrogen,PV3227；
6)500mM EDTA:Invitrogen,15575-038；
7)96孔黑板:Greiner,675076。
2.溶液配制
1)将待测化合物梯度稀释到5倍反应终浓度，保持DMSO的浓度为5％。化合物的终浓度为：1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014、0.0005μM，DMSO的终浓度为1％；
2)配制酶/底物储备液：将重组人KDR激酶和反应底物Poly E4Y一起稀释在酶促反应缓冲液中。其终浓度分别为：KDR(0.3ng/μL)、Poly E4Y(62.5ng/μL)。在使用前将该混合物置于冰面上预冷；
3)配制ATP稀释液：将10mM的ATP溶液稀释于酶促反应缓冲液中，其终浓度为：25μM；
4)配制ADP稀释液：将500μM的ADP溶液稀释于酶促反应缓冲液中，其终浓度为：25μM；
5)按下表配制ATP标准曲线溶液：

3.酶促反应
1)在96孔黑板相应的孔中分别加入5μL稀释好的待测化合物或对照溶液(其中阳性对照孔加入5μL 5％DMSO；阴性对照孔加入5μL500mM EDTA)；
2)在各孔中加入10μL酶/底物储备液；
3)在各孔中加入10μL ATP稀释液以启动酶促反应，瞬时振荡反应板；
4)在标准曲线所在孔中依次加入5μL 5％DMSO、10μL酶促反应缓冲液和10μL ATP标准曲线溶液；
5)28℃下孵育45分钟，期间轻微摇动反应板。
4.终止酶反应并检测ADP
1)配制检测液：将ADP Alexa633tracer(1:100)、ADP抗体(1:158)和终止及检测缓冲液(1:10)按比例稀释于MilliQ水中；
2)配制含游离Tracer的对照溶液：将ADP Alexa633tracer(1:100)和终止及检测缓冲液(1:10)按比例稀释于MilliQ水中；
3)配制不含Tracer的对照溶液：将终止及检测缓冲液(1:10)按比例稀释于MilliQ水中；
4)将25μL检测液、含游离Tracer的对照溶液和不含Tracer的对照溶液分别加入到相应的孔中；
5)28℃下孵育1小时，期间轻微摇动反应板；
6)在TECAN F500仪器上检测各孔的偏振荧光值(FP)。激发光波长：610nm，发射光波长：670nm。
5.数据分析

其中：
1)化合物孔[ADP]是指含有待测化合物的孔的ADP浓度。
2)阳性对照孔[ADP]是指含有5％DMSO的孔的ADP浓度。
3)根据标准曲线得出的ADP浓度与毫偏值间的转换公式将每孔的毫偏值换算为ADP浓度。毫偏值是按照试剂盒说明书提供的公式换算得出的。(www.bellbrooklabs.com)。
6.应用XL-Fit 2.0软件计算IC50值。
以下列举了部分化合物的IC50值

Z-lyte方法测定Flt-3激酶活性:
试剂与材料

操作步骤
1.孔板排布图

2.配制反应液
1)1.33X激酶反应缓冲液
用双蒸水将5X激酶缓冲液稀释至1.33X。
2)4X待检测化合物稀释液
将待测化合物梯度稀释到4倍反应浓度，DMSO的浓度保持为8％。化合物的反应终浓度为：3、1、0.33、0.11、0.037、0.012、0.004、0.0014μM，DMSO的终浓度为2％。
3)酶/底物肽混合物(P/K溶液)
酶/底物肽混合物是通过将激酶和Z-LYTETM Tyr 2底物肽一起稀释在1.33X激酶缓冲液中制得的，其中激酶的浓度为0.12μg/mL、底物肽的浓度为4μM。期间用移液方式轻柔混合。
4)磷酸化底物肽溶液(PP溶液)
将0.4μL的Z-LYTETM Tyr 2磷酸化底物肽加入99.6μL的1.33X激酶缓冲液中。
5)ATP溶液
ATP溶液是通过将10mM ATP储存液用1.33X激酶缓冲液稀释至1.88mM制得的。
6)Development溶液
将Development试剂A用Development缓冲液按1:64的比例稀释。3.反应步骤
1)激酶反应(10μL体积)
a.除C1、C2、C3孔外，在每个反应孔中加入2.5μL的4X待检测化合物稀释液，
在C1、C2、C3孔中，每孔加入2.5μL的8％DMSO；
b.将384板置于冰上；
c.向待测化合物孔以及C1、C2孔中，每孔加入5μL的酶/底物肽混合物；
d.向C3孔中加入5μL的PP溶液；
e.向C1和C3孔中，每孔加入2.5μL的1.33X激酶缓冲液；
f.向待测化合物孔及C2孔中，每孔分别加入2.5μL的4X ATP溶液，摇动反应板30秒然后离心(1500rpm，1分钟)；
g.将反应板避光于室温下(25-30℃)孵育1小时。
2)Development反应
a.向所有的孔中，每孔加入5μL的Development溶液；
b.摇动反应板30秒然后离心(1500rpm，1分钟)；
c.将反应板避光于室温下(25-30℃)孵育1小时。
3)终止反应，读板
a.向所有的孔中，每孔加入5μL终止液；
b.摇动反应板30秒然后离心(1500rpm，1分钟)；
c.用Victor3仪器分别测量Coumarin值(激发光波长400nm，发射光波长445nm)和Fluorescein值(激发光波长400nm，发射光波长520nm)。
4.数据分析
发射比值(ER)＝Coumarin发射光读值(445nm)/Fluorescein发射光读值(520nm)
％磷酸化率＝1-[ER x C3520nm–C3445nm]/[(C1445nm–C3445nm)+ER x(C3520nm–C1520nm)]
抑制率(IR)＝1-％磷酸化率待测化合物/％磷酸化率C2
IC50值：用ID Business Solutions(Guildford,UK)公司的内置于Microsoft Excel的软件XL-FitTM(版本2.0)计算。
以下列举了部分化合物的IC50值：

化合物Flt-3IC50(μM)化合物Flt-3IC50(μM)32>3942.009431.602952.821

571.64100>3672.5231082.42369>32190.88090>33000.885

实施例3
细胞活性检测
为了测定免疫球蛋白E诱导的β-己糖苷酶释放，将RBL-2H3细胞(SIBS)以每孔4X10^4种在96孔板上，并在含有15％的FBS和谷氨酰胺(2nM)的MEM培养基中孵育4小时，用0.5μg/mL的SPE-7敏化过夜。将细胞用Tyrode缓冲液洗三遍，然后在不添加或添加各种浓度的待测化合物的情况下，将细胞于37℃、5％CO2的条件下孵育20分钟。向每孔中加入10μL DNP-BSA溶液(150ng/ml)以刺激细胞，并于37℃、5％CO2的条件下孵育45分钟。然后，取45μL上清液，将其与100μL的用pH值4.5的0.05M的柠檬酸盐缓冲液稀释的1mM的4-硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(Sigma,货号N9376)于37℃孵育1.5小时。加入185μL的0.05M碳酸钠缓冲液(pH 10.0)来终止反应。将反应板置于Multiskan(MK 3)仪器上在405nm处读值。
以下所列为部分化合物的细胞活性IC50值：





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本发明涉及式(I)的吡啶并吡嗪类化合物，其药物组合物及其用途，其中R1、R2、R3、L、m、p和W如说明书中所定义。。

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