54氯苯基12,4二氯苯基4甲基吡唑3羧酸的合成方法.pdf

本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别涉及一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制备方法。本发明以对氯苯丙酮和三甲基氯硅烷作用后，与草酰氯反应得到5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)，5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)与2，4-二氯苯肼缩合得粗品，通过重结晶得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量达99.5以上，总收率可达60.9％。本发明合成路线短，条件温和，产率较高，反应中间体质量易于控制，适合工业化，并且产品纯度高，质量稳定。

1.  一种5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)4-氯苯丙酮经三甲基氯硅烷作用生成烯醇硅醚化合物(II)；
(2)烯醇硅醚化合物(II)与草酰氯在非极性溶剂中环合得呋喃二酮化合物(III)；
(3)呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合后，在酸催化条件下环合得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)；
反应路线如下所示：


2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或氯仿。

3.  根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚或甲苯。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的烯醇硅醚化合物(II)与草酰氯的摩尔比为1：1～1：2。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合反应温度为20-60℃。

6.  根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合反应温度为20-30℃。

7.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的起催化作用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸。

8.  根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的起催化作用的酸为对甲苯磺酸。

9.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼摩尔比为1：1。

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成方法
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种医药中间体5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制备方法。
背景技术
5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸是一种合成用于治疗肥胖症的新药的重要中间体，用于其合成的新型大麻素受体-1(CBR1)选择性阻断剂盐酸利莫那班(Rimonabant Hydrochloride)已于2006年在多个国家上市。因此，开发该中间体有广阔的市场前景。鉴于其具有明显的社会效益和经济价值，人们研究开发了若干不同的合成方法，但均不具有工业化生产潜力。
文献报道的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的合成有五种方法：
方法1(Medicinal Chemistry Research，1995，5(1)，54-62)：4-氯苯丙酮经α溴代后与乙酰乙酸乙酯在强碱条件下反应，经柱纯化后与2，4-二氯苯胺重氮盐(由2，4-二氯苯胺在酸性条件下与亚硝酸钠反应制得)环合后，再经酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。但该方法需要进行色谱纯化，且总产率不足20％，不适合中试放大。

方法2(EP0656354)：于超低温(-78℃)条件下，4-氯苯丙酮经六甲基二硅基胺基锂作用后与草酸二乙酯反应，再与2，4-二氯苯肼反应成腙、环合、酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。该方法对操作的条件要求较高(无水，无氧，低温)，涉及到的原料六甲基二硅基胺基锂价格昂贵，且总产率不足30％，不适合工业化生产。

方法3(EP0656354)：4-氯苯丙酮与三甲基氯硅烷生成烯醇硅醚化合物，与草酸单酰氯单乙酯反应后，成腙，环合，酯水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。该法虽然原料价格便宜，但由于第一步反应不完全，原料4-氯苯丙酮难以除去，造成各步中间体均为油状物，不易纯化，给生产过程中的中控带来较大困难，总收率不足40％。

方法4(WO2005115989)：以2-氧代-3-甲基丁二酸二乙酯为起始原料，与2，4-二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物，再与三氟甲基磺酸酐反应进行烯醇化后，在Pd(PPh3)4存在下与4-氯苯硼酸反应得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。该法采用先环合，再引入侧链的方法合成目标物，但接入4-氯苯基的过程需要使用昂贵的Pd(PPh₃)₄，大大增加了合成成本，且产率一般(前三步总收率54.1％)，不适合工业化生产。

方法5(Tetrahedron Letters，2008，49，2789-2791)将4-[1-(4-氯苯基)丙基-1-烯基]吗啡啉(由4-氯苯丙酮与吗啡啉加成制备得到)和Shiff碱化合物(由2，4-二氯苯胺经重氮化后与氯代乙酰乙酸乙酯反应得到)在碱性条件下环合得酯，最后水解得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸，化学反应式如下。但该法合成繁琐且产率较低，尤其环合成酯一步的产率仅22％，不适合放大生产。

发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺点，提供一条工艺路线合理，步骤较少，操作简单，反应收率较高的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的化学合成方法。
本发明是通过以下方案实施的：
(1)将4-氯苯丙酮与三甲基氯硅烷(TMSC1)反应生成烯醇硅醚化合物(II)；(2)烯醇硅醚化合物(II)与草酰氯在非极性溶剂中环合反应得呋喃二酮化合物(III)；(3)呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合后，在酸催化条件下环合得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)。
本发明化学反应式如下：

步骤(2)中所述的非极性溶剂为乙醚、甲苯、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；优选乙醚或甲苯。
步骤(3)中所述的呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼缩合反应温度为20-60℃，优选反应温度为20-30℃。
步骤(3)中所述的起催化作用的酸为对甲苯磺酸、苯磺酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种；优选对甲苯磺酸。
本发明优选的实施方案可包括以下步骤：
(1)将4-氯苯丙酮与过量三甲基氯硅烷在无水乙腈中反应，同时加入碘化钠和三乙胺，加热反应生成烯醇硅醚化合物(II)的粗品；
(2)在烯醇硅醚化合物(II)的乙醚或甲苯溶液中，加入草酰氯，(II)与草酰氯摩尔比为1：1～1：2，室温反应，直接过滤得纯的呋喃二酮化合物(III)；
(3)呋喃二酮化合物(III)与2，4-二氯苯肼(III与2，4-二氯苯肼摩尔比为1：1)反应后，加入催化量的对甲苯磺酸加热反应，得5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)。
本发明优选步骤化学反应式如下

本发明生产过程中产生的氯化氢等酸气直接通入碱液中，废液通入酸碱池进行中和，再流入废水处理池进行废水处理，乙腈、甲苯等溶剂可通过蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留物可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染大大减少，而且溶液的回收利用也可大大降低生产成本。
本发明的有益效果：本发明5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸的制备方法，所需原料及试剂价廉易得，成本低；本发明合成路线短，无需经过酯水解反应可直接得到羧酸化合物(I)；本发明所设计的路线，能够得到稳定中间体，便于提纯，易于中控；本发明所采用的合成方法操作简单，条件温和；通过重结晶得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸含量达99.5％以上，总收率可达60.9％，适合工业化大生产，且产品质量稳定，完全符合作为药物中间体的要求。
具体实施方式
实施例1：1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)的制备
氮气保护下，将4-氯苯丙酮(168.6g，1.0mol)、三乙胺(202.4g，2.0mol)、碘甲烷(180.0g，1.21mol)和无水乙腈(1.2L)加至5L反应瓶中，搅匀后于室温下慢慢滴加三甲基氯硅烷(217.2g，2.0mol)，45℃反应24h，40℃以下减压浓缩，残留物加入甲苯(1.5L)，冰水洗涤两次，每次800mL，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物249.6g，得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品(GC检测：其中85％II，10％4-氯苯丙酮)，无须纯化，可直接投入下一步。
实施例2：5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)的制备
实施例1所得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于无水乙醚(1.8L)，于10-15℃下滴加草酰氯(126.9g，1.0mol)，室温搅拌5h，析出大量固体，过滤，冷乙醚洗涤得淡黄绿色固体141.2g，熔点162.9-163.5℃，母液浓缩至800mL并冷却，过滤，洗涤得固体36.5g，熔点162.8-163.5℃，合并上述固体共177.7g，收率79.8％(以4-氯苯丙酮计)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝2.14(s，3H)，7.57(d，2H，J＝6.9Hz，Ph-H)，7.87(d，2H，J＝6.9Hz，Ph-H)。
实施例3：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)(111.3g，0.5mol)溶解于甲苯(2L)中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g，0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g，0.5mol)，室温反应8h，过滤，浓缩，残留物加入甲苯(1L)及对甲苯磺酸(8.6g，0.05mol)，回流1.5h，冷却，加入5％NaOH溶液(1L)，室温剧烈搅拌0.5h，分液，水层用浓盐酸调节PH至2，析出淡黄色固体，过滤，烘干，80％乙酸重结晶得类白色固体145.5g，收率76.3％，总收率60.9％(以4-氯苯丙酮计)，熔点215.8-217.0℃。HPLC：99.8％；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ＝2.23(s，3H，CH₃)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.57(dd，1H，J₁＝8.5Hz，J₂＝2.2Hz，Ph-H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz，Ph-H)，7.77(d，1H，J＝2.2Hz，Ph-H)，12.91(br，1H，COOH)。
实施例4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)的制备
实施例1所得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于甲苯(2.0L)，于10-15℃下滴加草酰氯(126.9g，1.0mol)，室温搅拌5h，反应液浓缩至500mL并冷却，过滤，冰甲苯洗涤得固体173.5g，收率77.9％(以4-氯苯丙酮计)，熔点162.5-163.5℃。
实施例5：5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)的制备
实施例1所得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于四氢呋喃(2.0L)，于10-15℃下滴加草酰氯(126.9g，1.0mol)，室温搅拌5h，反应液浓缩至400mL并冷却，过滤，得固体145.0g，收率65.1％(以4-氯苯丙酮计)，熔点161.6-163.2℃。
实施例6：5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)的制备
实施例1所得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于二氯甲烷(2L)，于10-15℃下滴加草酰氯(126.9g，1.0mol)，室温搅拌5h，浓缩反应液至200mL，搅拌下加入乙醚(1L)，于4℃放置12h，析出固体，过滤得淡黄色固体151.2g，熔点161.5-163.2℃，收率67.9％(以4-氯苯丙酮计)
实施例7：5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)的制备
实施例1所得1-(4-氯苯基)-1-三甲基硅氧基丙烯(II)粗品溶解于无水乙醚(1.8L)，于10-15℃下滴加草酰氯(253.8g，2.0mol)，室温搅拌5h，按实施例2所述方法，得固体174.8g，收率78.5％(以4-氯苯丙酮计)。
实施例8：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)(111.3g，0.5mol)溶解于甲苯(2L)中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g，0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g，0.5mol)，于60℃反应5h后按实施例3所述方法，重结晶后得类白色固体110.2g，收率57.8％，总收率46.1％(以4-氯苯丙酮计)，含量99.6％。
实施例9：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)(111.3g，0.5mol)溶解于甲苯(2L)中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g，0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g，0.5mol)，室温反应8h，过滤，浓缩，残留物加入甲苯(1L)及对高氯酸(5.0g，0.05mol)后，按实施例3所述方法，重结晶后得类白色固体96.7g，收率50.7％，总收率40.5％(以4-氯苯丙酮计)，含量99.7％。
实施例10：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)(111.3g，0.5mol)溶解于甲苯(2L)中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g，0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g，0.5mol)，40℃反应8h，过滤，浓缩，残留物加入甲苯(1L)及硫酸(1mL)后，按实施例3所述方法，重结晶得类白色固体113.8g，收率59.6％，总收率47.6％(以4-氯苯丙酮计)，含量99.8％。
实施例11：5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-羧酸(I)的制备
实例2所得5-(4-氯苯基)-4-甲基-2，3-呋喃二酮(III)(111.3g，0.5mol)溶解于甲苯(2L)中，加入2，4-二氯苯肼盐酸盐(106.8g，0.5mol)，于室温滴加三乙胺(51g，0.5mol)，室温反应8h，过滤，浓缩，残留物加入甲苯(1L)及乙酸(3mL，0.05mol)后，按实施例3所述方法，重结晶得类白色固体122.6g，收率64.3％，总收率513％(以4-氯苯丙酮计)，含量99.7％。