兰索拉唑中间体的制备方法.pdf

本发明揭示了一种兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，还涉及一种制备的三氟乙醇钾在制备兰索拉唑原料药的应用。即在一定温度条件下，底部配有磁力搅拌的反应釜，预先干燥彻底，加入惰性溶剂，惰性溶剂用量为其在反应釜中液面高度超过金属钾平面位置1厘米以上，分批加入切好的金属钾块，然后滴加三氟乙醇；或者先加入三氟乙醇，再分批加入金属钾块，反应生成的三氟乙醇钾分批从反应釜底部放出；本发明还涉及一种制备的三氟乙醇钾在制备兰索拉唑原料药的应用。本发明简化了工艺，降低兰索拉唑的生产成本，经济效益明显。

1、  一种兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于利用金属钾的比重介于惰性溶剂和三氟乙醇之间，惰性溶剂与三氟乙醇又不相溶的原理，金属钾处于惰性溶剂与三氟乙醇的分界面位置，金属钾表面受到惰性溶剂的保护与空气隔绝，金属钾与三氟乙醇进行接触反应生成三氟乙醇钾。

2、  如权利要求1所述兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于惰性溶剂用量为其液面高度超过金属钾平面位置1厘米以上，优选2厘米以上，最优选10厘米以上。

3、  如权利要求1和2所述兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于惰性溶剂包括C5-C10饱和烷烃，优选戊烷，己烷，2-甲基丁烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，壬烷，庚烷，石油醚，最优选己烷。

4、  如权利要求1所述兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于金属钾与三氟乙醇用量比(W/V)为1∶8-30，优选1∶11-15。

5、  如权利要求1所述兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于反应温度控制在-20-50℃，优选0-40℃，最优选10-30℃。

6、  如权利要求1所述兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，其特征在于采用此方法制备的三氟乙醇钾直接用于制备兰索拉唑，三氟乙醇钾与2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物摩尔比1.0-2.0∶1.0，最优选：1.1-1.6∶1.0。

兰索拉唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的制备方法，还涉及一种制备的三氟乙醇钾在制备兰索拉唑原料药的应用。
技术背景
三氟乙醇钾是制备抑酸药质子泵抑制剂兰索拉唑重要中间体，还是一种合成其他含氟化合物的重要原料。在已报道的兰索拉唑的制备方法中，如：US6262098；Chem.pharm.bull.38(10)2853-2858(1990).

其中的三氟乙氧基取代反应是利用首先制备三氟乙醇钾，然后再和2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物发生取代反应，通过柱层析纯化产物，才能用于下一步反应。此技术缺陷在于，三氟乙醇与叔丁醇钾反应生成三氟乙醇钾的同时还有大量的叔丁醇和少量叔丁醇钾，叔丁醇钾也同时参与反应产生少量副产物，只有通过柱层析才能除去。另外叔丁醇与三氟乙醇理化性质相近，叔丁醇沸点82.5℃与三氟乙醇沸点73.6℃非常接近，二者又相互混溶，因此很难进行分离，对三氟乙醇的回收利用造成困难，另外一种制备三氟乙醇钾的方法：利用三氟乙醇直接与金属钾反应，金属钾直接漂浮在三氟乙醇液面上，完全暴露在外与空气直接接触，反应十分剧烈，即使通氮气保护也极易燃烧引发火灾，不适合大规模生产，我们在已知技术的基础上，开发了一种简便、经济、安全的生产三氟乙醇钾和兰索拉唑的方法。
发明内容
我们通过多次实验研究，惊奇地发现三氟乙醇与一些惰性溶剂不相溶，其中惰性溶剂包括C₅-C₁₀饱和烷烃，优选戊烷，己烷，2-甲基丁烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，壬烷，庚烷，石油醚，最优选己烷，且惰性溶剂的比重(相对于水一般小于0.75)远小于三氟乙醇的比重(相对于水1.3823)，二者混合后出现明显分层现象。而且金属钾又不与惰性溶剂发生反应，加上金属钾比重(相对于水0.86)介于惰性溶剂和三氟乙醇之间，由于浮力作用这样金属钾可以处在惰性溶剂底部和三氟乙醇上面的二者液面交界处，及保证金属钾与三氟乙醇接触发生反应，金属钾又被惰性溶剂与空气隔绝，起到保护作用。该反应是放热反应，惰性溶剂的挥发还可以带走热量起到控制反应温度的作用。惰性溶剂及起到保护作用尤其到冷凝降温作用，减少三氟乙醇的损失。
我们试验中还发现通过控制反应温度，可以使反应比较温和地进行，温度一般控制在-20-50℃，优选0-40℃，最优选10-30℃。
本发明的目的就是提供一种简便安全制备兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的方法。其反应式如下：

本发明是通过如下方案实现的，在一定温度条件下，底部配有磁力搅拌的反应釜，要求预先干燥彻底，加入惰性溶剂，包括C₅-C₁₀饱和烷烃，优选戊烷，己烷，2-甲基丁烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，壬烷，庚烷，石油醚，最优选正己烷，惰性溶剂用量为其在反应釜中液面高度超过金属钾平面位置1厘米以上，优选2厘米以上，最优选10厘米以上，分批加入事先切好的金属钾块，然后滴加三氟乙醇，滴加速度使反应剧烈程度而定，温度一般控制在-20-50℃，优选0-40℃，最优选10-30℃，反应生成的三氟乙醇钾分批从反应釜底部放出，密闭保存，必要时反映釜上部通氮气保护，增强安全性。本发明还可以通过另一种方案实现，在一定温度条件下，底部配有磁力搅拌的反应釜，要求预先干燥彻底，分别加入三氟乙醇和惰性溶剂，惰性溶剂包括C₅-C₁₀饱和烷烃，优选戊烷，己烷，2-甲基丁烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，壬烷，庚烷，石油醚，最优选正己烷，惰性溶剂用量为其在反应釜中液面高度超过金属钾平面位置1厘米以上，优选2厘米以上，最优选10厘米以上，分批加入预先切好的金属钾块，加入量使反应剧烈程度而定，温度一般控制在-20-50℃，优选0-40℃，最优选10-30℃，反应生成的三氟乙醇钾从反应釜底部放出，密闭保存，必要时反映釜上部通氮气保护，增强安全性。
本发明的另一目的就是提供一种利用本发明制备的三氟乙醇钾制备兰索拉唑中间体2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶-N-氧化物的方法，其反应式如下：

将适量三氟乙醇加至干燥的反应釜中，加2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物搅拌完全溶解，再加入预先制备的三氟乙醇钾/三氟乙醇溶液，升温至85～90℃，搅拌反应40小时，减压回收过量的三氟乙醇，完毕后，冷却至室温加水，用氯仿分4次提取，合并氯仿提取液用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，得固体残留物，不需要精制直接投入下步反应，采用已报道的兰索拉唑制备方法进行兰索拉唑的制备，其中三氟乙醇钾与2，3-二甲基-4硝基吡啶-N氧化物摩尔比1.0-2.0∶1.0，最优选：1.1-1.6∶1.0。
本发明具有以下积极效果：
本发明提供的制备兰索拉唑中间体三氟乙醇钾的方法，与已知技术比具有简便、安全性高和产品纯度高的优点，用于兰索拉唑的制备，副反应少，得到的产物2，3-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-比啶-N-氧化物不需要柱层析或其他方法精制直接投入下一步反应，且有利于三氟乙醇回收套用，因此本发明简化了工艺，降低兰索拉唑的生产成本，经济效益明显。
以下实施例有利于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1
底部配有磁力搅拌的50L不锈钢夹层反应釜，预先干燥彻底，加入己烷10升，加入事先切好的金属钾块1.5kg，反应釜夹层通冷却水温度控制在20-25℃，逐渐滴加三氟乙醇15L，滴加速度使反应剧烈程度而定，反应生成的三氟乙醇钾/三氟乙醇溶液分批从反应釜底部放出，密闭保存。
实施例2
将三氟乙醇6L加至干燥的反应釜中，加2，3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物5.0kg搅拌完全溶解，再加入实施例1制备的三氟乙醇钾/三氟乙醇溶液，升温至85～90℃，搅拌反应40小时，减压回收过量的三氟乙醇，完毕后，冷却至室温加水，用氯仿分4次提取，合并氯仿提取液用水洗涤2次，氯仿层无水硫酸钠干燥，减压蒸去氯仿，得固体残留物6.2kg，直接加入乙酸酐20L和浓硫酸300ml搅拌溶解，加热升温至95～100℃，反应6.0小时，减压蒸去过量乙酐，加入甲醇、水、氢氧化钠的混合液(30L∶7.0L∶3.0kg)使溶液pH值呈碱性，25-28℃反应3小时，减压蒸出甲醇，残留物冷却，加入冰水30L搅拌甩滤，50℃鼓风干燥得2-羟甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶5.0kg。加入在干燥的搪瓷反应罐中，加50L氯仿搅拌溶解，滴加氯化亚砜15L，加热回流1小时，减压抽干，加20L甲醇溶解待用；另取2-巯基苯并咪唑5kg和28％甲醇钠甲醇溶液30L加热搅拌溶解，再加入30L甲醇冷却至室温后，将配制好的上述溶液滴入反应罐内，回流反应3小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物加水30L析出结晶，离心过滤，干燥得2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫基-1H-苯并咪唑8.5kg。
在300L不锈钢反应罐中加入8.5kg和100L乙醇搅拌溶解，搅拌下滴加双氧水(35％)4.0kg，乙酰丙酮氧钒20g和乙醇40L的混合液，温度控制在10℃以下，1小时滴完后，在20℃-25℃反应5小时，加入5％硫代硫酸钠的水溶液30L，剧烈搅拌30分钟，离心过滤，用冰冷却的乙醇∶水(1∶1)10L洗涤滤饼，40℃真空干燥，得兰索拉唑粗品7.6kg。粗品用90％乙醇50L在60-70℃搅拌溶解，过滤滤出不溶物后，滤液冰冷却下结晶，过滤，用冰冷却的80％乙醇洗涤，40℃真空干燥24小时，得白色结晶性粉末兰索拉唑7.0kg，Mp169-171℃，纯度99.8％。