一种三乙酰更昔洛韦的制备方法.pdf

本发明一种结构如式(I)所示的三乙酰更昔洛韦的制备方法，所述的制备方法是以结构如式(II)所示的单乙酰鸟嘌呤和结构如式(III)所示的1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷为原料，在催化剂作用下在有机溶剂中于100～150℃充分反应，后处理得到三乙酰更昔洛韦产品。本发明所述制备方法工艺合理、反应收率高、产品纯度好、生产成本低，具有很好的工业应用价值。

1、  一种结构如式(I)所示的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的制备方法是以结构如式(II)所示的单乙酰鸟嘌呤和结构如式(III)所示的1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷为原料，在催化剂作用下在有机溶剂中于100～150℃充分反应，反应混合物后处理得到三乙酰更昔洛韦产品；所述的催化剂选自无机酸、路易斯酸、1-8个碳原子的直链或支链烷基酸、1～8个碳原子的直链或支链烷基磺酸或6-8个碳原子的芳香烃磺酸；所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二乙基甲酰胺、环丁砜或沸点80-150℃的芳香烃；


2、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的催化剂为浓硫酸、盐酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸。

3、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸。

4、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺。

5、  如权利要求1～4之一所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的单乙酰鸟嘌呤、1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷与催化剂的投料摩尔比为1：1.0～5.0：0.01～0.3。

6、  如权利要求5所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的单乙酰鸟嘌呤和有机溶剂质量比为1：1～10。

7、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的反应在110～140℃下进行。

8、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的后处理采用如下方法：充分反应得到的反应混合物先蒸出溶剂，然后残余物用萃取溶剂进行萃取，分离有机层，有机层经浓缩、冷却结晶、离心得到粗品，将粗品进行重结晶精制，得到三乙酰更昔洛韦产品；所述的萃取溶剂选自水和下列有机溶剂之一以任意比例组成的混合溶剂：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯仿。

9、  如权利要求1所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的后处理采用如下方法：充分反应得到的反应混合物先蒸出溶剂，然后残余物中加入乙酸乙酯进行搅拌，冷却结晶得到粗品，所得粗品进行重结晶精制，得到三乙酰更昔洛韦产品。

10、  如权利要求8或9所述的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于重结晶溶剂选自下列之一：甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、水。

一种三乙酰更昔洛韦的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种三乙酰更昔洛韦{化学名称为9-[2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙氧基]甲基-2-乙酰胺基-6-氧-嘌呤}的制备方法。
(二)背景技术
关于更昔洛韦的合成，文献中报道的方法很多，但基本原理是一致地，1982年至今，先后有多家公司申请专利，但基本上是以鸟嘌呤及其衍生物为主要原料与各种乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应的。美国Merck公司(欧洲专利EP 74306,1983)采用二乙酰鸟嘌呤与1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷缩合、异构体分离、水解得到更昔洛韦，这条工艺涉及到一个重要中间体的合成，也就是本发明提到的三乙酰更昔洛韦，三乙酰更昔洛韦经过水解即得更昔洛韦，更昔洛韦的产品质量主要取决于三乙酰更昔洛韦的质量，如果三乙酰更昔洛韦质量差，那么水解得到的更昔洛韦将很难达到合格的质量，即使通过纯化的手段勉强达到质量要求，收率损失也是非常巨大。欧洲专利EP 74306,1983的制备方法由于采用的是带有7位异构的二乙酰鸟嘌呤，因此得到的三乙酰更昔洛韦含有40％左右的7-位异构体，此异构体稳定存在，后处理非常麻烦，处理的方法主要靠甲醇氯仿进行精制，在生产过程中，精制处理非常麻烦，溶剂损失巨大，特别是应用氯仿处理时间长收率低等缺点。并且由于采用2，9二乙酰鸟嘌呤作为起始原料反应很难完全，通过EP 74306,1983的后处理方法得到的三乙酰更昔洛韦含有比较高的未反应的嘌呤衍生物，制备出来的更昔洛韦鸟嘌呤杂质偏高，需要多次水精制，收率难以提高。
(三)发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一条工艺合理、反应收率高、产品纯度好、生产成本低的三乙酰更昔洛韦的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种结构如式(I)所示的三乙酰更昔洛韦的制备方法，其特征在于所述的制备方法是以结构如式(II)所示的单乙酰鸟嘌呤和结构如式(III)所示的1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷为原料，在催化剂作用下在有机溶剂中于100～150℃充分反应，后处理得到三乙酰更昔洛韦产品。
反应式如下：

所述的催化剂选自无机酸、路易斯酸、1-8个碳原子的直链或支链烷基酸、1～8个碳原子的直链或支链烷基磺酸或6-8个碳原子的芳香烃磺酸，所述的无机酸和路易斯酸可以选自常用的无机酸和路易斯酸，常用的无机酸有盐酸、浓硫酸等，常用的路易斯酸有氯化铝、氯化铁、三氟化硼、五氯化铌以及镧系元素的三氟甲磺酸盐等，本发明所述催化剂优选浓硫酸、盐酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸或对甲苯磺酸，最优选对甲苯磺酸或浓硫酸。
所述的有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二乙基甲酰胺(DEF)、环丁砜或沸点80-150℃的芳香烃，最优选DMF。
所述的单乙酰鸟嘌呤和1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷的投料摩尔比为1：1.0～5.0，优选1：1.1～3.0，更优选1：1.2～2.0。
所述的单乙酰鸟嘌呤和催化剂的投料摩尔比为1：0.01～0.3，优选1：0.02～0.2，更优选1：0.03～0.1。即所述的单乙酰鸟嘌呤、1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷与催化剂的投料摩尔比为1：1.0～5.0：0.01～0.3，更优选1：1.1～3.0：0.02～0.2。
所述的单乙酰鸟嘌呤和有机溶剂的质量比为1：1～10，最优选1：2。
本发明所述的反应温度优选110～140℃，更优选120～130℃。
本发明可采用TLC跟踪监测反应进度，一般反应时间在6-72小时。
本发明所述制备方法可以采用现有方法进行后处理，比如欧洲专利EP 74306,1983所述的后处理方法。
本发明推荐一种后处理方法如下：单乙酰鸟嘌呤和1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷充分反应得到的反应混合物先蒸出溶剂，然后残余物用萃取溶剂进行萃取，分离有机层，有机层经浓缩、冷却结晶、离心得到粗品，将粗品进行重结晶精制，得到三乙酰更昔洛韦产品；所述的萃取溶剂选自水和下列有机溶剂之一组成的混合溶剂：乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯仿，一般萃取溶剂中水和有机溶剂的体积比没有特别的要求，任意配比都适用本发明；所述的重结晶溶剂选自下列之一：甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、水。该处理方法只要精制一次即可得到纯度在98％以上的三乙酰更昔洛韦产品。
本发明推荐另一种后处理方法如下：单乙酰鸟嘌呤和1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷充分反应得到的反应混合物先蒸出溶剂，然后残余物中加入乙酸乙酯进行搅拌，冷却结晶得到粗品，所得粗品进行重结晶精制，得到三乙酰更昔洛韦产品；所述重结晶溶剂选自下列之一：甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、水。使用该后处理方法，本领域技术人员可以根据实际情况确定重结晶精制次数，一般而言，该后处理方法精制两到三次后即可得到纯度在98％以上的三乙酰更昔洛韦产品。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在如下几方面：
1、采用单乙酰鸟嘌呤的重量收率比二乙酰鸟嘌呤要高，相同重量的单乙酰鸟嘌呤比二乙酰鸟嘌呤制备得到的三乙酰更昔洛韦数量多；
2、单乙酰鸟嘌呤和二乙酰鸟嘌呤都是采用用鸟嘌呤和醋酐反应得到，但是单乙酰鸟嘌呤消耗的醋酐要低于二乙酰鸟嘌呤消耗的醋酐，因此成本上要有优势；
3、由于单乙酰鸟嘌呤9位上没有乙酰基，不阻碍1，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷与9位氨基缩合，因此选择性要好，反应完成的程度也要好得多。
4、本发明在后处理过程中采用萃取的方法，有效的把未反应的单乙酰鸟嘌呤和三乙酰更昔洛韦分离开，使得得到的三乙酰更昔洛韦单乙酰鸟嘌呤含量非常低，有利于更昔洛韦产品质量提高。
5、本发明由于采用了萃取，使得杂质与产品得到有效分离，因此产品纯度提高，有利于精制后处理工序，是的产品在精制过程中容易结晶、离心，收率与质量同步提高。
6、本发明在后处理过程中先用乙酸乙酯进行提取，使得产物和杂质能够分离，提高了产品纯度，通过乙酸乙酯处理的产品容易结晶、离心和干燥。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤质量的2倍，本发明实施例所用的对甲苯磺酸是对甲苯磺酸水合物。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应24小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品20.7克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得18.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算47.7％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例2
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.1：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷27.3g(110mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应24小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品19.3克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得15.1克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算39.6％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例3
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.1：0.1，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷27.3g(110mmol)、DMF40.0g和催化剂1.9g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应24小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品14.3克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得10.1克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算26.5％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例4
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为浓硫酸，有机溶剂为DMSO，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMSO40.0g和催化剂0.29g。加毕，升温至120℃，并在120℃反应14小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品20.1克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得17.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算45.1％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例5
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.01，催化剂为浓硫酸，有机溶剂为DMSO，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMSO40.0g和催化剂0.1g。加毕，升温至120℃，并在120℃反应14小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品15.1克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得10.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算26.7％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例6
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为浓硫酸，有机溶剂为甲苯，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的5倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、甲苯100.0g和催化剂0.29g。加毕，升温至回流，反应14小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，加入20ML的水和100ML的甲苯升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用甲苯100ML同法萃取1次，合并甲苯，蒸出甲苯约150ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品15.1克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得11.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算29.4％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例7
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为浓硫酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的1倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF20.0g和催化剂0.29g。加毕，升温至120℃，并在120℃反应19小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品19.1克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得16.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算42.5％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例8
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至100℃，并在100℃反应72小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品21.7克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得18.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算48.7％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例9
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至150℃，并在150℃反应6小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品15.7克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得12.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.1％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算33.0％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例10
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应24小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品21.0克。
粗品加入氯仿加热使溶解，冷却结晶，得15.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算40.9％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例11
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应20小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入50ML的水和200ML的氯仿升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用氯仿200ML同法萃取1次，合并氯仿，蒸出氯仿约250ML，溶液冷却至-5℃结晶，抽滤，滤饼用氯仿洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品17.9克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得14.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算38.2％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例12
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应20小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品21.0克。
粗品加入氯仿加热使溶解，冷却结晶，得15.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算40.9％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例13
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应25小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入50ML的水和200ML的氯仿升温回流搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用氯仿200ML同法萃取1次，合并氯仿，蒸出氯仿约250ML，溶液冷却至-5℃结晶，抽滤，滤饼用氯仿洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品17.9克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得14.6克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算38.2％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例14
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应25小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和100ML的甲苯升温至70℃搅拌0.3小时，静止冷却至50℃后分离水层，水层用甲苯100ML同法萃取1次，合并甲苯，蒸出甲苯约100ML，溶液冷却至-5℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品20.9克。
粗品加入甲醇加热使溶解，冷却结晶，得18.1克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％。总收率按单乙酰鸟嘌呤计算47.6％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例15
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应23小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入60ML的乙酸乙酯搅拌1小时，静止冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品18.7克。
粗品用甲醇加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，烘干，加入三口瓶中，用氯仿加热回流、溶解，冷却结晶，得17.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％，总收率按单乙酰鸟嘌呤计算45.1％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例16
投料摩尔比单乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入单乙酰鸟嘌呤19.3g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应20小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入60ML的乙酸乙酯，冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品20.7克。
粗品用甲醇加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，烘干，得到的产物加入三口瓶中，用水加热至80℃、溶解，冷却结晶，得15.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.2％，总收率按单乙酰鸟嘌呤计算39.9％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例17
投料摩尔比二乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入二乙酰鸟嘌呤23.5g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应22小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入60ML的乙酸乙酯，冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品19.7克。
粗品用甲醇加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，烘干，加入三口瓶中，用氯仿加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，滤饼直接用氯仿同法再精制一次，得11.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％，总收率按双乙酰鸟嘌呤计算29.4％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例18
投料摩尔比二乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入二乙酰鸟嘌呤23.5g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应25小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入20ML的水和200ML的乙酸乙酯升温回流搅拌1小时，静止冷却至40℃后分离水层，水层用乙酸乙酯200ML同法萃取1次，合并乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯约250ML，溶液冷却至0℃结晶，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品20.2克。
粗品用甲醇加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，烘干，产品加入三口瓶中，用氯仿加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，滤饼直接用氯仿同法再精制一次，得13.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.3％，总收率按双乙酰鸟嘌呤计算34.6％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)
实施例19
投料摩尔比二乙酰鸟嘌呤：1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷：催化剂为1：1.5：0.03，催化剂为对甲苯磺酸，有机溶剂为DMF，其用量为单乙酰鸟嘌呤重量的2倍。
在装有温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗和机械搅拌的250mL四口烧瓶内，加入二乙酰鸟嘌呤23.5g(100mmol)、1，3-二乙酰-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷37.2g(150mmol)、DMF40.0g和催化剂0.58g。加毕，升温至130℃，并在130℃反应48小时，TLC跟踪监测(展开剂：氯仿-甲醇-氨水(8：2：0.2))，反应完毕，停止加热，减压蒸馏DMF至糖浆状，加入60ML的氯仿搅拌1小时，静止冷却至-5℃结晶，抽滤，滤饼用氯仿洗涤三次，烘干的三乙酰更昔洛韦粗品15.6克。
粗品用甲醇加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，烘干，产品加入三口瓶中，用氯仿加热回流、溶解，冷却结晶，抽滤，滤饼烘干，得到的产品需用甲醇加热回流、溶解再重结晶一次，得9.2克三乙酰更昔洛韦，含量98.5％，，总收率按双乙酰鸟嘌呤计算24.1％，mp172-173℃
分子式C₁₅H₁₉N₅O₇，分子量381.35
元素分析：
测定值：C：47.21％ H：4.98％ N：29.48％
计算值：47.24％ H：5.02％ N29.37％
质谱分析：m/e：381，151
核磁光谱：
H’NMR(DMSO-d6)δ(ppm)
1.92(S，6H，AcO)
2.22(S，3H，AcN)
3.96(S，5H，H-3’，H-4’)
5.52(S，2H，H-1’)
8.16(S，1H，H-8’)。