一种制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物的方法.pdf

本发明中公开了一种制备如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物的方法，其任选下述两种方式中的一种：(1)向含有如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的醇类溶剂中，加入沉淀溶剂，加热，冷却析出晶体，过滤，即可；(2)将如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加入醇类溶剂和沉淀溶剂的混合溶剂中，加热溶解，然后冷却析出晶体，过滤，即可。其中，X为H，或者C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基，n为1～5。本发明的方法操作简便，分离效率高，易应用于工业化生产。

1.  一种制备如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物的方法，其特征在于任选下述两种方式中的一种：
(1)向含有如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的醇类溶剂中，加入沉淀溶剂，加热溶解，冷却析出晶体，过滤，即可；
(2)将如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加入醇类溶剂和沉淀溶剂的混合溶剂中，加热溶解，然后冷却析出晶体，过滤，即可；
  式I
        RRRS、SSSR、RRSR和SSRS
  式II
                 RRRS
  式III
                  SSSR
其中，X为H，或者C₁～C₆的烷基或C₁～C₆的烷氧基，n为1～5。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为乙醇。

4.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的沉淀溶剂为烃类溶剂和/或醚类溶剂。

5.  如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的烃类溶剂为C₅～C₉烃类溶剂；所述的醚类溶剂为异丙醚。

6.  如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的C₅～C₉烃类溶剂为正已烷、正庚烷、石油醚和环己烷中的一种或多种。

7.  如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的C₅～C₉烃类溶剂为正已烷。

8.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比为1：2～4：1。

9.  如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比为2：1。

10.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的加热的温度为30～80℃。

11.  如权利要求10所述的方法，其特征在于：所述的加热的温度为溶剂回流温度。

12.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的冷却的温度为0～50℃。

13.  如权利要求12所述的方法，其特征在于：所述的冷却的温度为10～15℃。

14.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的析出晶体的时间为2～18小时。

15.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：向含如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的乙醇溶液中，加入2倍乙醇体积的正已烷，加热至回流，然后冷却至10～15℃，析晶4小时，过滤即可。

16.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：将体积比为1：2的乙醇和正己烷的混合溶剂加入I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物中，加热至回流，然后冷却至10～15℃，析晶4小时，过滤即可。

一种制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的异构体混合物的制备方法，具体的涉及一种制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物的方法。
背景技术
奈必洛尔如下式所示，其结构中有4个手性碳原子，理论上有16个立体异构体，考虑对称因素，仅有10个立体异构体存在。

其中，d-奈必洛尔(RRRS)和1-奈必洛尔(SSSR)为β-受体阻滞剂，具有抗高血压作用。

专利EP145067和EP334429描述了奈必洛尔及其相关化合物的制备方法，合成路线如下所示：


在该专利中，除1a、2a、3a、4a和5a外，没有实施例具体描述制备过程，也没有描述7a和7a的分离纯化过程，但可根据类似的方法制备得到。根据该专利，所得的为(RRRS、SSSR、RRSR、SSRS)奈必洛尔混合物。US5759580报道了采用分步结晶的方法分离该混合物，但收率极低(6.6％)。由此可以认为，8a是制备奈必洛尔最关键的中间体，不仅因为8a经脱苄基后即可得到奈必洛尔，而且可通过控制8a的立体构型直接得到想要的奈必洛尔立体异构体。
根据上述方法，所得8a为(RRRS、SSSR、RRSR、SSRS)的混合物：

其中(RRRS，SSSR)为所要的中间体：

WO2006016376报道将8a转化成盐酸盐，再分步重结晶，然后游离得到所要的立体异构体，该方法步骤长，收率低。
WO2007083318对此作了改进，生成8a后，蒸干溶剂乙醇，加入异丙醚，所得固体再用异丙醚处理，经两次处理后仍有2％的其它异构体，给其后的操作带来不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成RRRS和SSSR型的奈必洛尔的方法中，分离RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的中间体混合物的关键步骤操作不便且分离效率低的缺陷，而提供一种简便而分离效率高的方法，以制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体混合物。
本发明的方法可为下述两种方式中的任一种：
(1)向含有如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的醇类溶剂中，加入沉淀溶剂，加热，冷却析出晶体，过滤，即可制得如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
(2)将如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加入醇类溶剂和沉淀溶剂的混合溶剂中，加热溶解，然后冷却析出晶体，过滤，即可制得如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
式I
式II
式III
其中，X为氢，或者C₁～C₆的烷基或C₁～C₆的烷氧基，n为1～5；较佳的X为氢。
其中，所述的醇类溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。所述的沉淀溶剂较佳的为C₅～C₉烃类溶剂或醚类溶剂，其中包括环烃类，较佳的为正已烷、正庚烷和/或环己烷，更佳的为正己烷。所述的沉淀溶剂还可较佳的为醚类溶剂，更佳的为异丙醚。所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的体积比较佳的为1：2～4：1，更佳的为2：1。所述的沉淀溶剂和醇类溶剂的总量以至少使RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物加热可溶解为宜，较佳的为奈必洛尔中间体混合物质量的1～20倍。所述的加热的温度较佳的为30～80℃，更佳的为溶剂回流温度。所述的冷却的温度较佳的为0～50℃，更佳的为10～15℃。所述的析出晶体的时间较佳的为2～18小时。
本发明的一较佳实例中，将采用乙醇为溶剂制得的含如式IV所示的中间体混合物(X＝氢)的反应体系冷却至50℃左右，加入2倍乙醇体积的正己烷，加热至回流，然后冷却至10～15℃，析晶4小时，过滤即分离得到如式IV和式V分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
本发明的另一较佳实例中，将乙醇/正己烷的体积比为1：2的混合溶剂加入如式IV所示的中间体混合物(X＝氢)中，加热至回流，然后冷却至10～15℃，析晶4小时，过滤即分离得到如式V和式VI分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物。
式IV
RRRS、SSSR、RRSR和SSRS
式V
式VI
本发明制得的如式II和式III分别所示的RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体的混合物，经脱苄后，即可制得RRRS和SSSR型的奈必洛尔。

本发明中，所述的如式I所示的RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体混合物的制备方法可参照EP145067和EP334429的方法制得。本发明其他所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法操作简便，分离效率高，易应用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
参考实施例1制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I，X＝氢)混合物
在2000mL反应瓶中依次投入1000ml无水乙醇，100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷(参照EP145067和EP334429的方法制得，7b)，185g苄胺，加热回流6小时。后冷却至0℃，保温4小时过滤，得滤饼，40℃烘干，得85g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入500ml无水乙醇，85g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇，70g(±)[1S*(S)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷，加热回流，15小时后冷至30℃，制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式IV混合物)的乙醇溶液(500ml)。
实施例1 制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝H)混合物
向参考实施例1制得的溶液中，加入250ml正己烷，加热至30℃，后冷却至10～15℃，保温结晶4小时，过滤，得67g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.2％)。
实施例2  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝H)混合物
将参考实施例1制得的溶液减压回收乙醇得混合物(式IV)160g，加入160g乙醇：异丙醚＝1：4的混合溶液，加热至回流，后冷却至10～15℃，保温结晶18小时，过滤，得68g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]α α’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.6％)。
实施例3  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝H)混合物
向参考实施例1制得的溶液中，加入1000ml正己烷，加热至回流，冷却至10～15℃，保温结晶4小时，过滤，得67g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]αα’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.2％)。
实施例4  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝H)混合物将参考实施例1制得的溶液减压回收乙醇得混合物(式IV)160g，加入2318ml乙醇：正己烷＝1：2的混合溶液，加热至回流，然后冷却至10～15℃，保温结晶4小时，过滤，得68g(±)[R*[S*[S*(S*)]]]α α’-[苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式V和式VI的混合物)(HPLC纯度99.3％)。
参考实施例2  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔
在1000ml氢化反应釜中投入300ml无水乙醇，67g实施例1制得的产物，5g10％钯碳，通入氮气，置换空气，水浴加热到50℃，关闭氮气，开始通氢气。约4小时，TLC检验，反应结束。滤去钯碳，将滤液减压浓缩至滤液的1/5时，加入浓盐酸，测PH值为2-3，搅拌1小时，冷却，析晶。0℃保温6小时后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，得粗品55g。无水乙醇重结晶，得RRRS和SSSR型奈必洛尔40g。
参考实施例3  制备RRRS和SSSR型的盐酸奈必洛尔
实施例2所得固体66g加热溶于400ml乙醇中，冷至40℃，加入浓盐酸，测pH值为2-3，搅拌1小时，冷却，析晶。0℃保温6小时后过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，得68g。
在2000ml氢化反应釜中投入1200ml无水甲醇，68g上述产物，5g10％钯碳，通入氮气，置换空气，水浴加热到40℃，关闭氮气，开始通氢气。约4小时，TLC检验，反应结束。滤去钯碳，将滤液减压浓缩至干，无水乙醇重结晶得RRRS和SSSR型的奈必洛尔39g。
参考实施例4 制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲氧基，n＝1)混合物
在1000mL反应瓶中依次投入500ml乙醇，100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷(参照EP145067和EP334429的方法制得，7b)，170g4-甲氧基苄胺，加热回流24小时。后冷却至0℃，保温4小时过滤，得滤饼，40℃烘干，得94g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(4-甲氧基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入300ml甲醇，94g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(4-甲氧基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇，67g(±)[1S*(S)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷，加热回流，15小时后冷至30℃，制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的α α’-[4-甲氧基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](式IV混合物)的乙醇溶液(300ml)。
实施例5  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲氧基)混合物
向参考实施例4制得的溶液中，加入900ml正庚烷，加热至50℃，冷却至0℃，保温结晶2小时，过滤，得70g RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲氧基)混合物(HPLC纯度99.6％)。
实施例6  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲氧基)混合物
将参考实施例4制得的溶液减压回收乙醇得固体混合物(162g)，加入3240g乙醇：环己烷＝1：3的混合溶液，加热至80℃，后冷却至50℃，保温结晶18小时，过滤，得77g RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲氧基)混合物(HPLC纯度99.2％)。
参考实施例5  制备RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲基，n＝1)混合物
在1000mL反应瓶中依次投入500ml异丙醇，100g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷，170g4-甲基苄胺，加热回流6小时。后冷却至0℃，保温4小时过滤，得滤饼97g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(4-甲基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇。
在2000ml反应瓶中投入300ml异丙醇，97g(±)[1S*(R)]-6-氟-3，4-二氢-α-[[(4-甲基苯基甲基)氨]甲基]-2H-苯并吡喃-2-甲醇，67.5g(±)[1S*(S)]-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-环氧乙烷，，加热回流，15小时后冷至50℃，制得含RRRS、SSSR、RRSR和SSRS型的αα’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇]异丙醇溶液(300ml)。
实施例7  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲基，n＝1)混合物
向参考实施例5制得的溶液中，加入600ml石油醚，加热至70℃，冷却至15℃，保温结晶10小时，过滤，得75g含RRRS、SSSR型的α α’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](HPLC纯度99.1％)。
实施例8  制备RRRS和SSSR型的奈必洛尔中间体(式I，X＝4-甲基，n＝1)混合物
将参考实施例5制得的溶液减压回收乙醇得混合物(163g)，中加入1630g乙醇：正壬烷＝1：1的混合溶液，加热至回流，后冷却至10℃，保温结晶4小时，过滤，得76g含RRRS、SSSR型的α α’-[4-甲基苯基甲基亚氨基二(亚甲基)]双-[6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲醇](HPLC纯度99.3％)。