CN200780021555.2
2007.04.10
CN101472892A
2009.07.01
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 211/26公开日:20090701|||实质审查的生效|||公开
C07D211/26; A61K31/439; C07D211/96; A61P3/10; C07D471/08
C07D211/26
诺瓦提斯公司
D·K·贝施林; G·芬顿; 名原健二; N·奥斯特曼; R·塞德拉尼; F·斯罗金
瑞士巴塞尔
2006.4.11 GB 0607309.2; 2006.10.17 EP 06122445.7
北京市中咨律师事务所
黄革生;林柏楠
本发明涉及下式化合物和它们在治疗中的用途。
1. 式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药：其中星号＊指(R)或(S)构型的手性中心；V不存在或是亚乙基；W是-C(O)-或-S(O)1-；X是含有1-12(例如1-6)个链中原子并包含一个或多个连接物的连接体，所述连接物选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基；Y是选自-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)1-和-S(O)1N(R9)-的连接体；R1选自氢；-N(R9)(R10)；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃氧基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基；或者，当Y是-N(R9)-时，R1和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中该杂环通过所述氮原子结合至X并任选被1、2、3、4或5个R11取代；R2和R3各自独立地选自R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)1R9；R4和R5各自独立地选自氢、羟基、卤素和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6烷基；R6是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代；R8选自氢；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基；R9和R10各自独立地选自R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)1R8；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的杂环基；每个R11独立地选自：R12；任选被1、2、3、4或5个R12取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R12取代的-(CH2)k-杂环基；R12独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR13、-OR13、-C(O)R12、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-S(O)1R13、-S(O)1N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14和-N(R13)S(O)1R13；R13和R14各自独立地是氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；k是0、1、2、3、4、5或6；且1是0、1或2。2. 根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物为式(II)化合物：3. 根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物为式(III)化合物：4. 根据任何前述权利要求的化合物，其中X是-X1-，且其中X1选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。5. 根据权利要求4的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物为式(IV)化合物：其中X1是-N(R9)-或任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。6. 根据权利要求5的化合物，其中X1为任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。7. 根据权利要求6的化合物，其中-W-X1-Y-为下列连接体之一： 编号WX1Y1-C(O)-C1-6亚烷基-S(O)2-2-S(O)1-C1-6亚烷基-C(O)-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。8. 根据权利要求7的化合物，其中-W-X1-Y-是下列连接体之一： 编号WX1Y1-C(O)--CH2--S(O)2-2-C(O)--CH(CH3)--S(O)2-3-C(O)--C(CH3)2--S(O)2-4-C(O)--CH2CH2--S(O)2-5-S(O)2--CH2--C(O)-6-S(O)2--CH(CH3)--C(O)-7-S(O)2--C(CH3)2--C(O)-8-S(O)2--CH2CH2--C(O)-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。9. 根据权利要求4的化合物，其中-W-X1-Y-是下列连接体之一： 编号WX1Y1-C(O)-亚环烷基-S(O)2-2-S(O)1-亚环烷基-C(O)-3-C(O)-亚环烷基-C(O)-4-S(O)1-亚环烷基-S(O)2-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。10. 根据权利要求9的化合物，其中-W-X1-Y-是下列连接体之一： 编号WX1Y1-C(O)-亚环丙基-S(O)2-2-S(O)1-亚环丙基-C(O)-3-C(O)-亚环丙基-C(O)-4-S(O)1-亚环丙基-S(O)2-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。11. 根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其中X是-X1-X2-，其中X1和X2各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。12. 根据权利要求11的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(V)化合物：其中X1和X2之一是-N(R9)-；且另一个是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。13. 根据权利要求11或权利要求12的化合物，其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一： 编号WX1X2Y1-C(O)-C1-6亚烷基-N(R9)--C(O)-2-C(O)-C1-6亚烷基-N(R9)--S(O)2-3-S(O)2-C1-6亚烷基-N(R9)--C(O)-4-S(O)2-C1-6亚烷基-N(R9)--S(O)2-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。14. 根据权利要求13的化合物，其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一： 编号WX1X2Y1-C(O)--CH2--N(R9)--C(O)-2-C(O)--CH2--N(R9)--S(O)2-3-C(O)--CH(CH3)--N(R9)--C(O)-4-C(O)--CH(CH3)--N(R9)--S(O)2-5-C(O)--C(CH3)2--N(R9)--C(O)-6-C(O)--C(CH3)2--N(R9)--S(O)2-7-C(O)--CH2CH2--N(R9)--C(O)-8-C(O)--CH2CH2--N(R9)--S(O)2-9-S(O)2--CH2--N(R9)--C(O)-10-S(O)2--CH2--N(R9)--S(O)2-11-S(O)2--CH(CH3)--N(R9)--C(O)-12-S(O)2--CH(CH3)--N(R9)--S(O)2-13-S(O)2--C(CH3)2--N(R9)--C(O)-14-S(O)2--C(CH3)2--N(R9)--S(O)2- 编号WX1X2Y15-S(O)2--CH2CH2--N(R9)--C(O)-16-S(O)2--CH2CH2--N(R9)--S(O)2-其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。15. 根据任何前述权利要求的化合物，其中R1是C1-6烷基、-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。16. 根据权利要求15的化合物，其中R1选自甲基；任选被1或2个R11取代的环丙基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的苯基。17. 根据权利要求1-14中任何一项的化合物，其中R1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的杂环基(例如吗啉基)。18. 根据任何前述权利要求的化合物，其中R2和R3各自是氢。19. 根据任何前述权利要求的化合物，其中R4和R5各自是氢。20. 根据任何前述权利要求的化合物，其中R6是任选被1、2、3、4或5个R11取代的芳基。21. 根据权利要求20的化合物，其中R6是任选被1、2、3、4或5个R11取代的苯基。22. 根据权利要求19的化合物，其中该或每个R11独立地是卤素。23. 根据权利要求5-10中任何一项或权利要求15-17中任何一项的下述式的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药：其中：-p是1、2、3、4或5，优选是0、1、2或3，-R11独立地是卤素。24. 根据权利要求23的式(XIV)化合物，其具有下面式(XIVb)所表示的外型构型或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药。25. 根据权利要求11-17中任何一项的下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药其中：-p是1、2、3、4或5，优选0、1、2或3，-R11独立地是卤素。26. 根据权利要求25的式(XX)化合物，其具有下面式(XXb)所表示的外型构型，或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药。27. 根据权利要求22-26中任何一项的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药，其中R6是2，4，5-三氟苯基。28. 根据权利要求1-21中任何一项的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药，其中V是亚乙基，且所述化合物为“外型”构型。29. 根据权利要求1-28中任何一项的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药，其中：i)Y是-C(O)-；R1是C1-6烷基、环烷基、芳基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代，其中R11独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基基团任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基，ii)Y是-S(O)2-或-S(O)N(R9)-；R1是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代，其中R11独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基基团任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基，或iii)R1是-N(R9)(R10)。30. 根据权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(VI)化合物：31. 根据权利要求20的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(IX)化合物：其中X1选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。32. 根据权利要求31的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(XII)化合物：其中p是0、1、2、3、4或5。33. 根据权利要求31或权利要求32的化合物，其中X1是i)-N(R9)-或任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)，或ii)-N(R9)-或任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。34. 根据权利要求31的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(XV)化合物：其中X1和X2各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。35. 根据权利要求34的化合物或者其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式(XVIII)化合物：其中p是0、1、2、3、4或5。36. 根据权利要求34或权利要求35的化合物，其中X1和X2之一是-N(R9)-；且另一个是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。37. 根据权利要求11或权利要求12或权利要求15至22中任何一项的化合物，其中-W-X1-Y-是下列连接体之一：其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。38. 根据权利要求13或权利要求15至22中任何一项的化合物，其中-W-X1-Y-是下列连接体之一：其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的，或当X2是亚烷基时X2是任选被1、2、3、4或5个R11取代的。39. 根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中X1或X2是被1、2、3、4或5个R11、优选1或2个R11取代的亚烷基或亚芳基。40. 根据权利要求39的化合物，其中R11选自螺基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C(O)-(C1-6烷基)、苯基、苄基、羟基、卤素、氨基，其中烷基基团是任选被氨基、羟基、-C(O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C(O)-NH2、(C1-6烷基)或卤素取代的。41. 根据前述权利要求中任何一项的化合物，其中R1是i)烃氧基，其任选被1、2、3、4或5个R11取代，或ii)C1-6烷氧基，其任选被1、2、3、4或5个R11取代。42. 根据权利要求1的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自：43. 根据权利要求1的化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自：44. 根据任何前述权利要求的化合物，其以基本纯的(R)对映异构体形式存在，其中(R)指C＊处的立体化学构型。45. 根据任何前述权利要求的化合物，其以基本纯的桥连哌啶环的外型构型形式存在。46. 根据权利要求45的化合物，其中纯度大于95％。47. 根据任何前述权利要求的化合物，其在治疗中使用。48. 药物制剂，该药物制剂包含权利要求1-43中任何一项的化合物。49. 根据权利要求48的制剂，其还包含药学上可接受的赋形剂或载体。50. 根据权利要求48或权利要求49的制剂，其还包含治疗活性剂，所述治疗活性剂选自：抗糖尿病剂、降血脂药、抗肥胖或食欲调节剂、抗高血压药、HDL-增加剂、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和模拟物、凝血酶抑制剂、醛甾酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂以及5-HT3或5-HT4受体调节剂，或者其药学上可接受的盐或前药。51. 根据权利要求50的制剂，其中所述活性剂为：替加色罗、伊马替尼、维格列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀，或者其药学上可接受的盐或前药。52. 产品，该产品包含权利要求1-43中任何一项的化合物和权利要求50中所定义的活性剂，其作为治疗中同时、分别或依次使用的组合制剂。53. 根据权利要求52的产品，其中所述活性剂如权利要求51中所定义。54. 权利要求1-43中任何一项的化合物在制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松症、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、心血管或肾疾病和神经变性病症或认知障碍、高血糖症、胰岛素抵抗、脂质紊乱、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、炎性肠疾病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素增多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性粒细胞减少症、神经元病症、肿瘤转移、良性前列腺肥大、牙龈炎、高血压和骨质疏松症。55. 根据权利要求54的用途，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。56. 根据权利要求54的用途，其中所述疾病是糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或肾小球系膜肥大。57. 权利要求1-43中任何一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于产生镇静或抗焦虑作用、减少术后异化变化或对应激的激素响应、心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关的病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。58. 在患者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1-43中任何一项的化合物给药。59. 根据权利要求58的方法，其中所述疾病或病症是如权利要求54-56中任何一项所定义的。
有机化合物 技术领域 本发明涉及化合物和它们在治疗中的用途。 背景技术 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它从次末端位通常含有脯氨酸残基的肽链中裂解N端二肽。DPP-IV作为II型膜内在蛋白质在哺乳动物组织中广泛表达。该蛋白酶在肠、肝、肾近端小管、前列腺、黄体的分化的表皮细胞的表面上表达，并在白细胞亚群例如淋巴细胞和巨噬细胞上表达。在血清中发现可溶形式的DPP-IV，其与膜结合形式的DPP-IV具有相同的结构和功能，但是缺少疏水跨膜结构域。 DPP-IV拥有许多生理学相关的底物，包括趋化因子(例如嗜酸细胞活化趋化因子和巨噬细胞衍生的细胞因子)、神经肽类(例如神经肽Y和物质P)、作用于血管的肽和肠降血糖素(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是在远端小肠的L细胞中响应摄入的营养物质而产生的激素。结合在各种组织上的GLP-1受体刺激胰岛素基因表达、生物合成和葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促使有饱满感，减慢胃排空并促进胰腺β细胞的生长。 尽管哺乳动物系统中的DPP-IV的生物学作用还没有完全确定，但是据认为它在神经肽代谢、T细胞活化、癌细胞吸附至内皮和HIV进入至淋巴细胞中起重要作用。还已发现，DPP-IV对胰高血糖素样肽1(GLP-1)的失活负有责任。由于GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物，并对葡萄糖处置具有直接有益的作用，DPP-IV抑制似乎描绘了治疗例如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。 还已表明DPP-IV在免疫应答中起作用。被T-CD4+淋巴细胞表达，在此它与抗原CD26同义，DPP-IV在移植排斥机制中起重要作用(移植(Transplantation)1997，63(10)，1495-500)。就更加选择性的抑制免疫应答而言，抑制DPP-IV相应地代表了在移植患者中预防移植排斥的极有希望的方法。 DPP-IV抑制剂尤其描述在WO-A-03/000180、WO-A-000181、WO-A-004498、WO-A-03/082817、WO-A-04/032836、WO-A-04/007468、EP1679069和WO-A-05/121089中。 发明内容 本发明的第一方面是式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中 星号＊指(R)或(S)构型的手性中心； V不存在或是亚乙基； W是-C(O)-或-S(O)1-； X是含有1-12(例如1-6)个链中原子并包含一个或多个连接物(linkage)的连接体(linker)，所述连接物选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基； Y是选自-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)1-和-S(O)1N(R9)-的连接体； R1选自氢；-N(R9)(R10)；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃氧基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基； 或者，当Y是-N(R9)-时，R1和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中该杂环通过所述氮原子结合至X并任选被1、2、3、4或5个R11取代； R2和R3各自独立地选自R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)1R9； R4和R5各自独立地选自氢、羟基、卤素和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6烷基； R6是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代； R8选自氢；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基； R9和R10各自独立地选自R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)1R8；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的杂环基； 每个R11独立地选自R12；任选被1、2、3、4或5个R12取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R12取代的-(CH2)k-杂环基； R12独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-S(O)1R13、-S(O)1N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14和-N(R13)S(O)1R13； R13和R14各自独立地是氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或 R13和R14各自独立地是氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基； k是0、1、2、3、4、5或6；且 l是0、1或2。 在一些实施方案中，当X是C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-或-N(R9)-C1-6亚烷基-，且Y是-O-、-S-或-N(R9)-时，所述X的C1-6亚烷基连接物是被1、2、3、4或5个R11的取代的，其中至少一个所述R11不是卤素或C1-6烷基。 本发明的第二方面是用于治疗用途的本发明化合物。 本发明的另一方面是包含本发明化合物和任选的药学上可接受的稀释剂或载体的药物制剂。 本发明的另一方面是包含本发明化合物和治疗活性剂(agent)的产品，其作为治疗中同时、分别或依次使用的组合制剂。 本发明的另一方面是本发明化合物在制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松症、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、心血管或肾疾病、和神经变性病症或认知障碍。 本发明的另一方面是本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于产生镇静或抗焦虑作用、减少术后异化变化或对应激的激素响应、降低心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关的病症、或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。 本发明的另一方面是在患者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括给药治疗有效量的本发明化合物。 本发明化合物可以以不同形式存在，例如游离酸、游离碱、酯和其它前药、盐和互变异构体，且本公开内容包括所述化合物的所有变体形式。 保护范围包括包含或声称包含本发明化合物的假冒或欺骗性产品，不管它们是否确实含有此化合物，也不管任何此类化合物是否以治疗有效量含有。 保护范围包括包含说明书和产品的包装产品，所述说明书指明该包装产品含有本发明的物质或药物制剂，所述产品是或包含或者声称是或包含此类制剂或物质。此类包装产品可以但不必然是假冒或欺骗性产品。 就本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为适用于文中所描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非它们是不相容的。 各种实施方案的描述 烃基 如文中所用，术语“烃基”是指唯独由氢和碳原子组成的基团，此类基团可以包括脂肪族和/或芳香族基团。该基团可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基基团的示例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基)；被芳基(例如苄基)或环烷基(例如环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。当烃基是环烷基时，它可以以螺取代的形式连接至化学基团。 烷基 如文中所用，术语“烷基”和“C1-6烷基”包括含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团。该术语包括例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基等的基团。特别是，烷基可以含有1、2、3或4碳原子。 烯基 如文中所用，术语“烯基”和“C2-6烯基”包括如下的直链或支链烷基基团：其含有2、3、4、5或6个碳原子，此外含有至少一个双键，E或Z立体化学都可以。该术语包括例如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等的基团。 炔基 如文中所用，术语“炔基”和“C2-6炔基”包括如下的直链或支链烷基基团：其含有2、3、4、5或6个碳原子，此外含有至少一个三键。该术语包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等的基团。 烷氧基 如文中所用，术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是直链或支链的，并包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基含有1、2、3或4个碳原子。该术语包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。 环烷基 如文中所用，术语“环烷基”包括含有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族基团。该基团可以是桥连的或多环的环体系。更通常来讲，环烷基基团是单环的。该术语包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基等的基团。 芳基 如文中所用，术语“芳基”包括含有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳香族环体系。芳基通常是苯基，但也可以是含有两个或多个环的多环环体系，其中至少一个环是芳香族的。该术语包括例如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等的基团。 碳环基 如文中所用，术语“碳环基”包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)的环基团。特别是，碳环基包括3-至10-元环或环体系，特别是5-至6-元环，其可以是饱和的或不饱和的。碳环基团例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基、二环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。 杂环基 如文中所用，术语“杂环基”包括含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的饱和的(例如杂环烷基)或不饱和的(例如杂芳基)杂环基团，至少一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫。特别是，杂环基包括3-至10-元环或环体系，且更特别是5-至6-元环，其可以是饱和的或不饱和的。当杂环基是杂环烷基时，它可以以螺取代的形式连接至化学基团。 杂环基团例如选自环氧乙烷基、环氮乙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、尤其硫代吗啉代、吲嗪基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(Cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、3，4-二氢-2H-异喹啉基等。 杂环烷基 如文中所用，术语“杂环烷基”包括含有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和杂环基团。该基团可以是多环的环体系，但更通常是单环的。该术语包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹诺里西啶基(quinolizidinyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-2H-异喹啉基、3，4-二氢-2H-异喹啉基-1-酮等。 杂芳基 如文中所用，术语“杂芳基”包括含有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的芳香族杂环体系，至少一个环原子选自氮、氧和硫。该基团可以是含有两个或更多环的多环环体系，至少一个环是芳香族的，但该基团更通常是单环的。该术语包括例如哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等的基团。 卤素 如文中所用，术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。特别是，卤素可以是F或Cl，其中更通常是F。 螺 如文中所用，术语“螺”包括3-至6-环烷基或5-至6-杂环烷基基团，其可以任选被1、2、3或4个R13取代。螺基团的非限制性示例是： 取代的 如文中所用，术语“取代的”涉及所述基团中的一个或多个、尤其至多5个、更尤其1、2或3个氢原子各自独立地被相应数目的所述取代基替代的基团。术语“任选取代的”如文中所用，指取代的或未取代的。 当然，应当理解，取代基仅存在于对它们而言化学上合理的位置，本领域技术人员不用付出过多努力即能够判定(实验地或理论地)具体的取代是否是合理的。例如，当结合至带有不饱和(例如烯族的)键的碳原子上时，带有游离氢的氨基或羟基基团可能是不稳定的。此外，当然应当理解，文中所述的取代基本身可以被任何取代基取代，这受前面所提到的本领域技术人员所承认的适当取代限制。 药学上可接受的 如文中所用，术语“药学上可接受的”涉及那些化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在可靠的医学判断范围内，适于与人类或动物的组织接触，而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的益处/风险比。该术语包括对人用和兽用目的而言的可接受。 独立地 当两个或多个基团被描述为“各自独立地”选自一些原子或基团时，这是指所述基团可以是相同或不同的。因此，每个基团独立于一个或多个其它基团。 化合物 本发明提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中 星号＊指(R)或(S)构型的手性中心；且 V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6如文中所定义。 如上所述，用＊标明的手性中心(即基团-N(R2)(R3)所连接的碳原子)的立体化学构型可以是(R)或(S)。特别提及的是其中所述碳原子处的立体化学构型为(R)的本发明化合物，即下式化合物，或者其药学上可接受的盐或前药： 本发明的化合物可以以外消旋物形式或者单一对映异构体或非对映异构体的基本纯的形式(例如具有大于80％、特别是大于90％、95％或99％纯度的形式)存在。因此，本发明的一个实施方案是基本纯形式的式(I，(R))化合物。 本发明的实施方案如下所述。应当理解，在每个实施方案中描述的特征可以与其它描述的特征组合，提供另外的实施方案。 V V不存在或是亚乙基。因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 当V是亚乙基(即式(III)化合物)时，亚乙基桥和位于哌啶环的氮原子的对位的氢原子的相对方向通常是外型的，如下图所示： (III，外型) 在文中，术语“外”或“外型”指亚乙基桥和上式中所示的氢原子位于哌啶环的同侧。 本发明还涉及其中桥连的哌啶环为如上段所述的外型构型的本文所述的化合物和权利要求。 -W-X-Y- 在式(I)中，W是-C(O)-或-S(O)1-；X是含有1-12(例如1-6)个链中原子并包含一个或多个连接物的连接体，所述连接物选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基；且Y是选自-O-、-N(R9)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)1-和-S(O)1N(R9)-的连接体。 W通常是-C(O)-或-S(O)2-。 当X包含一个或多个亚烃基连接物时，该连接物或每个连接物可以是脂肪族的和/或碳环的(例如亚环烷基)。特别提及的是脂肪族的，例如烷基类(alkylenic)的，亚烃基连接物。脂肪族连接物通常是C1-6脂肪族连接物，示例包括C1-6亚烷基连接物。亚碳环基通常是C3-7亚碳环基，包括亚环烷基(例如C3-6亚环烷基、尤其亚环丙基)。在含有亚碳环基的连接物的情况中，至少一个(通常1、2、3或4个，尤其1或2个，但在其它情况中3或4个)环中原子形成连接物或包含在连接物中。亚烃基连接物通常是脂肪族的，特别是C1-6亚烷基。在一类化合物中，X包含直接键合至W的亚烃基连接物。在另一类化合物中，X包含任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚芳基(例如亚苯基)连接物。在某些化合物中，所述亚芳基连接物直接键合在W上。特别提及的是包含任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚苯基连接物的化合物，其中所述亚苯基连接物直接键合至W。 X可以包含至少一个连接物，该连接物选自-N(R9)-和脂肪族的或环状的亚烃基(例如C1-6亚烷基或亚环烷基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。特别是，X可以包含至少一个连接体，该连接体选自-N(R9)-和C1-6亚烷基(例如C1、C2或C3亚烷基)，其任选被1、2、3、4或5个R11取代。当X包含-N(R9)-时，R9通常是氢，或选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-碳环基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。 提及的是如下的化合物：其中X是含有1-12(例如1-6)个链中原子并包含一个或多个连接物的连接体，所述连接物选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6脂肪族的(例如C1-6亚烷基)； 在一个实施方案中，X选自下列连接体之一： -X1-； -X1-X2-； -X1-X2-X3-； -X1-X2-X3-X4-； -X1-X2-X3-X4-X5-； -X1-X2-X3-X4-X5-X6-； -X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-；和 -X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-； 其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。更通常来讲，X是-X1-或-X1-X2-。 提及的是如下化合物：其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或亚碳环基)。例如，X1可以是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。特别是，X1可以为亚甲基或亚乙基，其各自任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素(例如氟或氯)、氨基和羟基。或者，X1可以是任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚芳基例如亚苯基。 还提及的是一类如下化合物：其中X2是-N(R9)-，其中R9通常是氢或选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-碳环基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。具体来讲，-N(R9)-可以是-NH-或-N(CH3)-。在其中X1是亚芳基(例如亚苯基)的化合物中，X2通常是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基(例如C1或C2亚烷基)。 还包括如下化合物：其中X1是被至少一个R11，例如在相对于W(其通常是羰基或磺酰基)的1-或2-位处，取代的C1-6亚烷基。在该情况中，所述至少一个R11通常选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-S(O)1R13、-S(O)1N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)1R13、烃基(其不是C1-6烷基，而通常是-(CH2)k-碳环基)，其任选被1、2、3、4或5个R12取代；和任选被1、2、3、4或5个R12取代的-(CH2)k-杂环基。在该情况中，R13和R14通常各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)k-碳环基(例如苯基、环丙基或苄基)和-(CH2)k-杂环基。示例性R11基团包括氨基甲酸酯、苯基、苄基、-NH-C(O)-(C1-6烷基)、氧代、磺酰氨基、脲、硫脲和酰基基团。 还包括如下化合物：其中X1是亚芳基，其优选选自： 或 在某些化合物中，Y是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)1N(R9)-。具体来讲，Y通常是-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)-或-S(O)2-。 在一些实施方案中，当X是C1-6亚烷基、-O-C1-6亚烷基-或-N(R9)-C1-6亚烷基-时，Y是-O-、-S-或-N(R9)-，且R7是氢，所述的X的C1-6亚烷基连接物是被1、2、3、4或5个R11取代的，其中至少一个所述R11不是卤素或C1-6烷基。在该情况中，至少一个R11，例如该R11或每个R11通常独立地选自三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-S(O)1R13、-S(O)1N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14、-N(R13)S(O)1R13、烃基(其不是C1-6烷基，而通常是-(CH2)k-碳环基)，其任选被1、2、3、4或5个R12取代；和任选被1、2、3、4或5个R12取代的-(CH2)k-杂环基。在该情况中，R13和R14通常各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)k-碳环基(例如苯基、环丙基或苄基)和-(CH2)k-杂环基。示例性R11基团包括氨基甲酸酯、磺酰氨基、脲、硫脲和酰基基团。碳环基和杂环基可以是例如5、6或7-元饱和或不饱和环，例如苯基。 连接体-W-X-Y-通常包含3、4或5(尤其是4或5)个链中原子。 特别提及的是式(IV)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中X1是-N(R9)-或任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。 对于式(IV)而言，Y通常是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)1N(R9)-。具体来讲，Y通常是-C(O)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。 连接体-W-X1-Y-的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- C1-6亚烷基 -C(O)- 3 -C(O)- -N(R9)- -S(O)2- 4 -C(O)- C1-6亚烷基 -S(O)2- 5 -S(O)1- -N(R9)- -C(O)- 6 -S(O)1- C1-6亚烷基 -C(O)- 7 -S(O)1- C1-6亚烷基 -S(O)2- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-S(O)2- 2 -S(O)1- C1-6亚烷基-C(O)- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 在其中Y是-N(R9)-的上述化合物的一个实施方案中，R1和R9连接在一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的5或6元杂环基。形成的5或6元杂环基例如是1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡咯烷-2，5-二酮、异吲哚-1，3-二酮或吡咯烷基-2-氧代。 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -CH2- -S(O)2- 2 -C(O)- -CH(CH3)--S(O)2- 3 -C(O)- -C(CH3)2--S(O)2- 4 -C(O)- -CH2CH2- -S(O)2- 5 -S(O)2- -CH2- -C(O)- 6 -S(O)2- -CH(CH3)--C(O)- 7 -S(O)2- -C(CH3)2--C(O)- 8 -S(O)2- -CH2CH2- -C(O)- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基 -C(O)- 2 -S(O)1- C1-6亚烷基-S(O)2- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -CH2- -C(O)- 2 -C(O)- -CH(CH3)- -C(O)- 3 -C(O)- -C(CH3)2--C(O)- 4 -C(O)- -CH2CH2- -C(O)- 还特别提及其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚碳环基(例如亚环烷基或亚芳基)的上式化合物或者其药学上可接受的盐或前药。 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚环烷基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚环烷基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚环烷基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚环烷基 -S(O)2- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚环丙基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚环丙基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚环丙基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚环丙基 -S(O)2- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚芳基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚芳基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚芳基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚芳基 -S(O)2- 连接体-W-X1-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚苯基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚苯基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚苯基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚苯基 -S(O)2- 还提及的是式(V)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中X1和X2之一是-N(R9)-；且另一个是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。 就式(V)而言，Y通常是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)1N(R9)-。具体来讲，Y通常是-C(O)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。 连接体-W-X1-X2-Y-的示例描述在下表中： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基 -O- -C(O)- 2 -C(O)- C1-6亚烷基 -N(R9)- -C(O)- 3 -C(O)- -O- C1-6亚烷基-C(O)- 4 -C(O)- -N(R9)- C1-6亚烷基 -C(O)- 5 -C(O)- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 6 -C(O)- -O- C1-6亚烷基-S(O)2- 7 -C(O)- -N(R9)- C1-6亚烷基 -S(O)2- 8 -S(O)1- C1-6亚烷基 -O- -C(O)- 9 -S(O)1- C1-6亚烷基 -N(R9)- -C(O)- 10 -S(O)1- -N(R9)- C1-6亚烷基-C(O)- 11 -S(O)1- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 12 -S(O)1- -N(R9)- C1-6亚烷基-S(O)2- 连接体-W-X1-X2-Y-的示例描述在下表中： 连接体-W-X1-X2-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- C1-6亚烷基-N(R9)- -S(O)2- 3 -S(O)2- C1-6亚烷基-N(R9)- -C(O)- 4 -S(O)2- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 连接体-W-X1-X2-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -S(O)2- 3 -C(O)- -CH(CH3)--N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(O)2- 5 -C(O)- -C(CH3)2--N(R9)- -C(O)- 6 -C(O)- -C(CH3)2--N(R9)- -S(O)2- 7 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 8 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -S(O)2- 9 -S(O)2- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 10 -S(O)2- -CH2- -N(R9)- -S(O)2- 11 -S(O)2- -CH(CH3)--N(R9)- -C(O)- 12 -S(O)2- -CH(CH3)--N(R9)- -S(O)2- 13 -S(O)2- -C(CH3)2--N(R9)- -C(O)- 14 -S(O)2- -C(CH3)2--N(R9)- -S(O)2- 15 -S(O)2- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 16 -S(O)2- -CH2CH2- -N(R9)- -S(O)2- 连接体-W-X1-X2-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH(CH3)--NH- -C(O)- 在上面的各表中，R9通常是氢，或选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-碳环基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。具体来讲，-N(R9)-可以是-NH-或-N(CH3)-。 当在上面各表中提及C1-6亚烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-)、亚环烷基(例如亚环丙基)或亚芳基(例如亚苯基)时，它们可以是被1、2、3、4或5个R11取代的，更通常是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基选自：羟基、氨基、卤素(例如氟或氯)、任选被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)和任选被1、2、3、4或5个R12取代的亚芳基(例如亚苯基)，其中R12例如是-C(O)NH2。而且，当提及C1-6亚烷基时，它可以被C3-6亚碳环基(例如亚环丙基)替换。当提及亚环丙基时，可以认为它含有1或2个链中原子，通常为1个链中原子。 R1 R1选自氢；-N(R9)(R10)；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基；任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃氧基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基。或者，当Y是-N(R9)-时，R1和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中该杂环通过所述氮原子结合至X并任选被1、2、3、4或5个R11取代。 在本发明的一个实施方案中，R1是-N(R9)(R10)。在该情况中，R9和R10通常各自独立地是氢或选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)和(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。例如，R9和R10可以各自独立地是氢或任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6烷基(例如甲基或乙基)。提及的是其中至少R9和R10之一是被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基基团的化合物。具体来讲，-N(R9)(R10)可以是氨基、甲基氨基、二甲基氨基或(甲氧基甲基)甲基氨基。 在本发明的另一个实施方案中，R1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃基。在该情况中，R1通常选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。具体来讲，R1可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-环烷基(例如环丙基、环丁基或环丙基甲基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。特别提及的是甲基；甲氧基甲基；任选被1或2个R11取代的环丙基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的苯基。 在本发明的另一个实施方案中，R1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的烃氧基。在该情况中，R1通常选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-O-(CH2)k-碳环基(例如-O-(CH2)k-环烷基或-O-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。具体来讲，R1可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基氧基)、-O-(CH2)k-环烷基(例如环丙基氧基、环丁基氧基或环丙基甲基氧基)或-O-(CH2)k-芳基(例如-O-苯基或-O-苄基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。特别提及的是甲基；甲氧基甲基；任选被1或2个R11取代的环丙基；和任选被1、2、3、4或5个R11取代的苯基。 在另一个实施方案中，R1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的-(CH2)k-杂环基。通常来讲，k是0、1或2，更通常是0。杂环基基团可以是杂环烷基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。示例性杂环基基团包括环氧乙烷基、环氮乙烷基、1，2-氧硫杂环戊基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、咪唑基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基(piridinyl)、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、尤其硫代吗啉代、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮、3，4-二氢-2H-异喹啉基、四氢吡喃基、1，3-二氢-异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基、3，4-二氢-2H-异喹啉基、3，4-二氢-2H-异喹啉基-1-酮、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。特别提及的是咪唑基、噁唑基、吗啉基、1，4-苯并二噁烷基、嘧啶基和吡嗪基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。还提及的是1，3-二氧代-异吲哚基、2-氧代-吡咯烷基和2，4-二氧代-噻唑烷-3-基，其各自任选被1、2或3个R11取代。 在其中Y是-C(O)-的化合物中，R1通常是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、环烷基(例如环丙基)、芳基(例如苯基)或杂环基(例如咪唑基、噁唑基、吗啉基、1，4-苯并二噁烷基或吡嗪基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。 在其中Y是-S(O)2-或-S(O)N(R9)-的化合物中，R1通常是氢、C1-6烷基、环烷基(例如环丙基或环丙基甲基)、芳基(例如苯基)或杂环基(例如咪唑基、噁唑基、吗啉基、1，4-苯并二噁烷基或吡嗪基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。或者，R1通常可以是-N(R9)(R10)，例如氨基、C1-6烷基氨基或二(C1-6烷基)氨基。 特别提及的是如下化合物：其中R1是吗啉-4-基或环丙基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。 在另一实施方案中，Y是-N(R9)-，且-N(R9)R1连在一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的含氮杂环。该杂环基基团可以是杂环烷基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。示例性含氮杂环基基团包括环氮乙烷基、咪唑基、吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基(piridinyl)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英、二氢-苯并二噁英、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。提及的是吲哚基、异吲哚基、吡咯烷基和噻唑烷-3-基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。特别提及的是1，3-二氧代-异吲哚基、2-氧代-吡咯烷基和2，4-二氧代-噻唑烷-3-基，其各自任选被1、2或3个R11取代。 当R1被R11取代时，该或每个R11通常独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基基团任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。 当R1被R11取代时，该或每个R11通常独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、氧代、-C(O)OH、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-O-芳基(例如-O-苯基)、-(CH2)k-苯基、-(CH2)k-杂环基、-(CH2)k-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)、-NH-C(O)-(C1-6烷基)、6或5元环芳基、螺基团(例如通过环丙基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。 R2和R3 R2和R3各自独立地选自R8、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)1R9。 在本发明的一个实施方案中，R2和R3各自独立地是氢；羟基；或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-环烷基、-(CH2)k-杂环烷基、-(CH2)k-芳基和-(CH2)k-杂芳基，其各自任选被1、2、3、4、5或6个R11取代。 在另一实施方案中，R2是氢；且R3是氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基，所述的任何烷基、烷氧基、环烷基和芳基基团任选被1、2、3、4或5个R11取代，其中该或每个R11例如是羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个示例是三氟甲基；C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，且R3特别是氢、甲基、环丙基甲基或苄基。 在另一个实施方案中，R2和R3各自为氢。 R4和R5 R4和R5各自独立地选自氢、羟基、卤素和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6烷基。 在一个实施方案中，R4和R5各自独立地是氢、羟基、卤素(例如，氯或氟)；或C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个示例是三氟甲基。 在另一实施方案中，R4是氢、羟基、卤素(例如，氯或氟)；或者C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个示例是三氟甲基；且R5通常是氢。 在另一个实施方案中，R4是氢、羟基、氟、氯或者C1、C2、C3或C4烷基；且R5是氢。 在另一个实施方案中，R4是氢、羟基、氟、氯或甲基；且R5是氢。 在另一个实施方案中，R4和R5各自是氢。 R6 R6是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。 在本发明的一个实施方案中，R6是芳基，特别是苯基或萘基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。在一些实施方案中，R6是任选被1、2、3、4或5个R11取代的苯基，其中该或每个R11例如是羟基、卤素(例如，氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个示例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。例如，R6可以是任选被1、2、3、4或5个卤素(例如氟)原子取代的苯基。 在另一个实施方案中，R6选自： 在另一个实施方案中，R6是2，4，5-三氟苯基。 在另一实施方案中，R6是杂芳基(通常是单环的)，例如噻吩基或苯并噻吩基，并任选被1、2、3、4或5个R11取代，其中该或每个R11例如是羟基、卤素(例如，氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个示例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。 R11 每个R11独立地选自R12；任选被1、2、3、4或5个R12取代的烃基(例如C1-6烷基或-(CH2)k-芳基)；和任选被1、2、3、4或5个R12取代的-(CH2)k-杂环基；其中R12独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13)R14、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-S(O)1R13、-S(O)1N(R13)R14、-N(R13)R14、-N(R13)N(R13)R14、-N(R13)C(O)R14和-N(R13)S(O)1R13；且R13和R14各自独立地是氢或选自烃基(例如C1-6烷基或-(CH2)k-芳基或-(CH2)k-环烷基)和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或选自氧代、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。 通常来讲，每个R11独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基基团任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。 通常来讲，每个R11独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)1-C1-6烷基、-(CH2)k-环烷基、-(CH2)k-芳基、-(CH2)k-杂环基、-NH-(CH2)k-芳基、-NH-(CH2)k-环烷基、-NH-C(O)-(CH2)k-芳基、-NH-C(O)-(CH2)k-环烷基、-N(C1-6烷基)-(CH2)k-芳基、-N(C1-6烷基)-(CH2)k-环烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基基团或芳基(aryryl)任选被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。 为了避免产生疑问，当基团被多个R11取代时，每个R11独立地选自所指定的取代基。这同样适用于包含多个R11取代基的本发明化合物；每个R11独立于化合物中存在的任何其它R11取代基进行选取。如前所述，当R11为卤素、特别是氟时，原则上任何数目的氢可以被替换。 本发明的一个具体实施方案是式(VI)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 本发明的另一个实施方案是式(IX)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中X1选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。 因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 本发明的另一个实施方案是式(XII)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中p是0、1、2、3、4或5，或者p是0、1、2或3。 因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 对于式(IX)至(XIV)和(XIVb)而言，X1可以如式(IV)中所定义，即X1是-N(R9)-或任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基)。Y通常是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)1N(R9)-。具体来讲，Y通常是-C(O)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。 特别提及的是其中-W-X1-Y-是以下连接体之一的任何式(IX)至(XIV)和(XIVb)化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- C1-6亚烷基 -C(O)- 3 -C(O)- -N(R9)- -S(O)2- 4 -C(O)- C1-6亚烷基 -S(O)2- 5 -S(O)1- -N(R9)- -C(O)- 6 -S(O)1- C1-6亚烷基 -C(O)- 7 -S(O)1- C1-6亚烷基 -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-S(O)2- 2 -S(O)1- C1-6亚烷基-C(O)- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 在其中Y是-N(R9)-的上述化合物的一个实施方案中，R1和R9连在一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的5或6元杂环基。该形成的5或6元杂环基例如是1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡咯烷-2，5-二酮、异吲哚-1，3-二酮或吡咯烷基-2-氧代。 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -CH2- -S(O)2- 2 -C(O)- -CH(CH3)--S(O)2- 3 -C(O)- -C(CH3)2--S(O)2- 4 -C(O)- -CH2CH2- -S(O)2- 5 -S(O)2- -CH2- -C(O)- 6 -S(O)2- -CH(CH3)--C(O)- 7 -S(O)2- -C(CH3)2--C(O)- 8 -S(O)2- -CH2CH2- -C(O)- 在紧邻的上表的情况中，R1通常是6元杂环基。其可以是未取代的或被1、2、3、4或5个R11取代的。在紧邻的上表的情况中，特别是其第一行的情况中，R1通常是吗啉基(例如吗啉-4-基)，其可以是未取代的或被1、2、3、4或5个R11取代的。 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-C(O)- 2 -S(O)1- C1-6亚烷基-S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- -CH2- -C(O)- 2 -C(O)- -CH(CH3)- -C(O)- 3 -C(O)- -C(CH3)2- -C(O)- 4 -C(O)- -CH2CH2- -C(O)- 还特别提及的是其中X1是任选被1、2、3、4或5个R11取代的亚碳环基(例如亚环烷基或亚芳基)的上式化合物或者其药学上可接受的盐或前药。 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚环烷基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚环烷基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚环烷基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚环烷基 -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚环丙基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚环丙基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚环丙基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚环丙基 -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚芳基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚芳基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚芳基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚芳基 -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-Y-是下列连接体之一的任何上述式的化合物： 编号 W X1 Y 1 -C(O)- 亚苯基 -S(O)2- 2 -S(O)1- 亚苯基 -C(O)- 3 -C(O)- 亚苯基 -C(O)- 4 -S(O)1- 亚苯基 -S(O)2- 本发明的另一个实施方案是式(XV)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中X1和X2各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R9)-和任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。 因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 本发明的另一个实施方案是式(XVIII)化合物或者其药学上可接受的盐或前药： 其中p是0、1、2、3、4或5。 因此，本发明包括下述式化合物或，在每种情况下，其药学上可接受的盐或前药： 对于式(XV)至(XX)或式(XXb)而言，X1和X2可以如式(V)中所定义，即X1和X2之一是-N(R9)-；且另一个是任选被1、2、3、4或5个R11取代的C1-6亚烷基。Y通常是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R9)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)1N(R9)-。具体来讲，Y通常是-C(O)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。 特别提及的是其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一的式(XV)至(XX)中的任何式的化合物： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-O- -C(O)- 2 -C(O)- -O- -N(R9)- -C(O)- 3 -C(O)- C1-6亚烷基 -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -O- C1-6亚烷基 -C(O)- 编号 W X1 X2 Y 5 -C(O)- -N(R9)- C1-6亚烷基 -C(O)- 6 -C(O)- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 7 -C(O)- -O- C1-6亚烷基 -S(O)2- 8 -C(O)- -N(R9)- C1-6亚烷基 -S(O)2- 9 -S(O)1- C1-6亚烷基 -O- -C(O)- 10 -S(O)1- C1-6亚烷基 -N(R9)- -C(O)- 11 -S(O)1- -N(R9)- C1-6亚烷基 -C(O)- 12 -S(O)1- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 13 -S(O)1- -N(R9)- C1-6亚烷基 -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一的任何上式的化合物： 还提及的是其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一的任何上式的化合物： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- C1-6亚烷基-N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- C1-6亚烷基 -N(R9)- -S(O)2- 3 -S(O)2- C1-6亚烷基-N(R9)- -C(O)- 4 -S(O)2- C1-6亚烷基-N(R9)- -S(O)2- 还提及的是其中-W-X1-X2-Y-是下列连接体之一的任何上式的化合物： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 2 -C(O)- -CH2- -N(R9)- -S(O)2- 3 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 4 -C(O)- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(O)2- 5 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 6 -C(O)- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(O)2- 7 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 8 -C(O)- -CH2CH2- -N(R9)- -S(O)2- 9 -S(O)2- -CH2- -N(R9)- -C(O)- 10 -S(O)2- -CH2- -N(R9)- -S(O)2- 11 -S(O)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -C(O)- 12 -S(O)2- -CH(CH3)- -N(R9)- -S(O)2- 13 -S(O)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -C(O)- 14 -S(O)2- -C(CH3)2- -N(R9)- -S(O)2- 15 -S(O)2- -CH2CH2- -N(R9)- -C(O)- 16 -S(O)2- -CH2CH2- -N(R9)- -S(O)2- 连接体-W-X1-X2-Y-的另外的示例描述在下表中： 编号 W X1 X2 Y 1 -C(O)- -CH(CH3)--NH- -C(O)- 在紧邻的上表中描述的连接体的情况中，R1尤其是环烷基(例如环丙基)，并可以是未取代的或被1、2、3、4或5个R11取代的。 在上面各表中，R9通常是氢或选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-碳环基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R11取代。具体来讲，-N(R9)-可以是-NH-或-N(CH3)-。 当在各表中提及C1-6亚烷基(例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-)、亚环烷基(例如亚环丙基)或亚芳基(例如亚苯基)时，它们可以是被1、2、3、4或5个R11取代的，更通常是未取代的或被1或2个取代基取代的，所述取代基选自羟基、氨基、卤素(例如氟或氯)、任选被1、2、3、4或5个R12取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)和任选被1、2、3、4或5个R12取代的亚芳基(例如亚苯基)，其中R12例如是-C(O)NH2。而且，当提及C1-6亚烷基时，它可以被C3-6亚碳环基(例如亚环丙基)替换。当提及亚环丙基，可以认为它含有1或2个链中原子，通常含有1个链中原子。 在一个实施方案中是上文所述的其中X1或X2是亚烷基或亚芳基，且其中X1或X2被1、2、3、4或5个R11、优选1或2个R11取代的化合物。R11取代基优选独立地选自螺基团、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C(O)-(C1-6烷基)、苯基、苄基、羟基、卤素、氨基，其中烷基基团任选被氨基、羟基、-C(O)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C(O)-NH2、(C1-6烷基)或卤素取代。 在其中Y是-N(R9)-的上述化合物的一个实施方案中，R1和R9连接在一起形成任选被1、2、3、4或5个R11取代的5或6元杂环基。该形成的5或6元杂环基例如是1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮、咪唑烷-2，4-二酮、噻唑烷-2，4-二酮、吡咯烷-2，5-二酮或吡咯烷基-2-氧代。 本发明化合物的实施例包括下面所示的那些。当然应当理解，在适当时，每个化合物可以以游离化合物、酸或碱加成盐或者前药形式存在。当显示氮原子仅形成两个键时，其通常代表NH。 其它本发明化合物包括： 本发明化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本公开内容的药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性基团的母体化合物通过常规化学方法合成。通常来讲，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适当的盐的目录参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack出版社(Mack Publishing Company)，Easton，Pa.，US，1985，1418页，将其公开内容在此引入作为参考；还参见Stahl等人，编辑， “药用盐性质、选择和用途手册(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use)”，Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH，2002。 因此，本公开内容还包括所公开的化合物的药学上可接受的盐，其中母体化合物修饰为其酸或碱盐。例如，由无机或有机的酸或碱形成的常规非毒性盐或季铵盐。此类酸加成盐的示例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、与有机碱成的盐例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺、和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸成的盐等。而且，碱性含氮基团可以用下列物质季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物；等等。 本发明包括本发明的活性药物物质的前药，例如其中一个或多个官能基团被保护或衍生化，但在体内可以转化为该官能基团，如在羧酸的酯的情况中可在体内转化为游离酸，或在保护的胺的情况中可以转化为游离的氨基基团。如文中所用，术语“前药”特别是表示例如通过在血液中水解在体内快速转化为母体化合物的化合物。充分的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，作为新递送体系的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.学术讨论会从刊第14卷(Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series)，Edward B.Roche，编者，药物设计中的生物可逆性载体(BioreversibleCarriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987；H Bundgaard，编者，前药的设计(Design ofProdrugs)，Elsevier，1985；和Judkins，等人.合成通讯(Synthetic Communications)，26(23)，4351-4367(1996)，将上述各文献引入文中作为参考。 因此，前药包括含有已被转变为其可逆衍生物的官能基团的药物。通常来讲，此类前药通过水解转化为活性药物。可以提及的示例如下： 官能基团 可逆衍生物 羧酸 酯，包括例如酰氧基烷基酯；酰胺 醇 酯，包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸 酯 胺 酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺 羰基(醛，酮)亚胺、肟、缩醛/缩酮、烯醇酯、噁唑烷 和噻唑烷 前药还包括可通过氧化或还原反应转变为活性药物的化合物。可以提及的示例是： 氧化活化 ●N-和O-脱烷基化 ●氧化脱氨 ●N-氧化 ●环氧化 还原活化 ●偶氮还原 ●亚砜还原 ●二硫化物还原 ●生物还原烷基化 ●硝基还原 对于前药的代谢活化还可提及的是核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧活化。对于其它信息，参见“药物设计和药物作用的有机化学(The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action)”R B Silverman(特别是第8章，497-546页)，将其引入文中作为参考。 保护基团的使用详尽描述在“有机化学中的保护基团(Protectivegroups in Organic Chemistry)”，由J W F McOmie编辑，PlenumPress(1973)，和“有机合成中的保护基团(Protective groups in OrganicSynthesis)，第2版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)。 因此，本领域技术人员应当理解，尽管本公开内容的化合物的保护的衍生物可能不具有药理活性，但是它们可以例如胃肠外或口服给药，其后在体内代谢生成药理活性的本发明化合物。因此，这类衍生物是“前药”的实例。所述化合物的所有前药包括在本公开内容的范围内。 文中提到的一些基团(尤其是含有杂原子和共轭键的那些)可以以互变异构形式存在，所有这些互变异构体包括在本公开内容的范围内。更通常来讲，许多物质可以以平衡状态存在，例如在有机酸和它们的配对阴离子的情况中；因此，文中提到物质时包括其所有平衡形式。 本公开内容的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可能表现出旋光和/或非对映异构现象。所有的非对映异构体可以采用常规技术(例如色谱法或分步结晶)分离。可以采用常规(例如分步结晶或HPLC)技术分离化合物的外消旋混合物或其它混合物，来分离得到各种立体异构体。或者，所需的光学异构体可以如下得到：使适当的光学活性的起始原料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下反应；或例如用纯手性酸衍生化，然后用常规手段(例如HPLC，硅胶色谱法)分离非对映异构体衍生物。所有的立体异构体包括在本公开内容的范围内。当公开单一对映异构体或非对映异构体时，本公开内容还包括另一对映异构体或非对映异构体，以及外消旋物；就此而言，具体称谓是针对文中所列出的特定化合物的。如上所述，基团-N(R2)(R3)所连接的碳原子的立体化学构型可以是(R)或(S)，尤其是(R)。 本公开内容的化合物还可以存在几何异构体。本公开内容涉及由围绕碳-碳双键的取代基的排列产生的各种几何异构体和它们的混合物，并将这些异构体指定为Z或E构型，其中术语“Z”表示取代基在碳-碳双键的同侧，而术语“E”表示取代基在碳-碳双键的对侧。 因此，本公开内容包括所定义的化合物的所有变体形式，例如任何互变异构体或任何药学上可接受的盐、酯、酸或所定义化合物的其它变体和它们的互变异构体和底物，其一经给药能够直接或间接提供如上所定义的化合物，或者提供能够与此化合物以平衡状态存在的物质。 合成 通过图解说明，本发明化合物可以根据下列流程制备，其中流程1显示外消旋物形式的中间体的合成；流程2-4显示(S)形式的本发明化合物的合成，且流程5和6显示(R)形式的化合物的合成。Rx、Ry和Rz每个可以是任何适当的基团。例如，Rx和Ry分别可以是甲基和苄基，而-N(Rz)2可以形成苯二甲酰亚氨基基团。 流程1 流程2 流程3 流程4 流程5 流程6 应当理解，上面详述的方法仅用于阐明本发明，而不应当解释为限制本发明。利用本领域技术人员公知的类似或相似试剂和/或条件的方法也可以用于获得本发明的化合物。 任何得到的终产物或中间体的混合物可以根据组分的物理化学性质不同用公知的方法分离为纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分步结晶或通过形成盐(如果在这种情况下为适当或可行的话)进行分离。 给药和药物制剂 本发明化合物通常通过口服、静脉内、皮下、颊、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管给药，通过任何其它胃肠外途径作为口腔或鼻腔喷雾剂给药或通过吸入给药。化合物可以以在药学上可接受的剂型中的药物制剂形式给药，所述药物制剂包含前药或为游离化合物或例如药学上可接受的非毒性有机或无机酸或碱加成盐的活性化合物。根据待治疗的病症和患者以及给药途径，组合物可以以不同剂量给药。 因此，通常来讲，本发明的药物化合物可以口服或胃肠外(如文中所用“胃肠外”指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注的给药方式)给药至宿主，以获得蛋白酶抑制作用。在较大动物例如人的情况下，化合物可以单独给药或与药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体一起作为组合物给药。 本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以得到对具体患者、组合物和给药方式而言达到预期治疗响应的活性化合物的量。选取的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、待治疗的病症的严重程度和待治疗的患者的情况和先前的医疗史。但是，以低于达到期望疗效所需的水平开始给予化合物，并逐渐增加剂量直到达到期望的效果，这在本领域技术人员理解的范围内。 在治疗、预防、控制、改善或降低需要抑制DPP-IV酶活性的病症的风险中，适当的剂量水平通常为每天每kg患者体重约0.01-500mg，其可以以单剂量或多剂量给药。优选地，剂量水平是每天约0.1至约250mg/kg；更优选每天约0.5至约100mg/kg。适当的剂量水平可以是每天约0.01至250mg/kg、每天约0.05至100mg/kg或每天约0.1 to 50mg/kg。在该范围内，剂量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对于口服给药而言，组合物优选以片剂形式提供给待治疗的患者，所述片剂含有用于调节症状的剂量的1.0至1000mg活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分。化合物可以以每天1-4次、优选每天1或2次的方案给药。剂量方案可以调整以提供最佳治疗响应。 本发明的另一方面提供了包含本发明化合物以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药物组合物。 用于胃肠外注射的本发明的药物组合物适当地包括药学上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于在即将使用前重构于无菌注射液或分散体的无菌粉末。适当的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类例如油酸乙酯。适当的流动性可以例如通过使用包囊材料例如卵磷脂、在分散剂的情况中通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂而得以维持。 这些组合物还可以含有辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过引入各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯酚山梨酸确保预防微生物的作用。还可能需要包含等渗剂例如糖或氯化钠。延长吸收的可注射药物形式可以通过引入延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)制备。 在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体混悬液实现。从而药物吸收的速率取决于它的溶出速率，于是其可能取决于晶体大小和晶型。或者，延迟吸收的胃肠外给药的药物形式通过将药物溶解或混悬在油性溶媒中实现。 可注射长效剂型通过形成药物在生物可降解聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中的微囊基质来适当地制备。根据药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还可以通过将药物包入与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。所述可注射制剂可以是已灭菌的：例如通过细菌留置过滤器进行过滤，或将灭菌剂混入无菌固体形式组合物中，所述无菌固体形式组合物可以在即将使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。 口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或一种或多种下列物质混合：a)填充剂或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂粘土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况中，所述剂型还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充剂，其例如采用如乳糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。 适当地，口服制剂含有溶出助剂。溶出助剂不受它的种类限制，只要它是药学上可接受的即可。实例包括非离子表面活性剂，例如蔗糖脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(例如脱水山梨糖醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、甲氧基聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基胺类、聚氧乙烯烷基硫醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯类、季戊四醇脂肪酸酯类、丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类、脂肪酸烷基油酰胺类和烷基胺氧化物；胆酸和其盐(例如鹅去氧胆酸、胆酸、去氧胆酸、去氢胆酸，和其盐、及其甘氨酸或牛磺酸共轭物)；离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、脂肪酸肥皂、烷基磺酸盐、烷基磷酸盐、醚磷酸盐、碱性氨基酸的脂肪酸盐、三乙醇胺肥皂和烷基季铵盐；和两性表面活性剂，例如甜菜碱和氨基羧酸盐。 片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用包衣和外壳例如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣进行制备。它们可以任选含有遮光剂，并还可以是只在或优选在肠道的某部位和/或以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组分的实例包括聚合物质和蜡。 活性化合物还可以，如果适当的话，与一种或多种上述赋形剂一起存在于微胶囊形式中。 活性化合物可以为微粉化形式，例如它可以是微粒化的。 口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除子活性化合物外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类和它们的混合物。除了惰性稀释剂外，上述口服组合物还可以包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除了活性化合物外，混悬剂可以含有助悬剂例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂粘土、琼脂和黄蓍胶及它们的混合物。 用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过将本发明化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在室温下是固体，但在体温下为液体，因此其在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。 本发明化合物还可以以脂质体形式给药。正如本领域所公知，脂质体通常衍生自磷脂类或其它液体物质。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层的水合液晶形成。能够形成脂质体的任何非毒性、生理上可接受的和可代谢的脂质都可以使用。除了本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物可以包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和合成的磷脂类和磷脂酰胆碱类(卵磷脂类)。形成脂质体的方法是本领域公知的，例如见Prescott，编者，细胞生物学中的方法(Methods in Cell Biology)，第XIV卷，学术出版社(Academic Press)，New York，N.Y.(1976)，33页。 本发明化合物的局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼用制剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也认为在本发明的范围内。 本发明化合物可以是口服活性的、具有快速起效的活性和低毒性，这是有利的。 本发明化合物可能具有如下优点：与现有技术已知的化合物相比，它们具有更强的效力、更低的毒性、更长时间的作用、更宽的活性范围、更高的效价，产生更少的副作用，更容易吸收，或具有其它有用的药理性质。 联合治疗 本发明化合物可以与一种或多种其它治疗活性剂联合给药。因此，本发明提供包含其它活性剂的药物组合物。本发明还提供包含本发明化合物和活性剂的产品，其为在治疗中同时、分别或依次使用的组合制剂。 具体而言，本发明的组合物或产品还可以包含治疗活性剂，其选自抗糖尿病剂、降血脂药、抗肥胖或食欲调节剂、抗高血压药、HDL-增加剂、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和模拟物、凝血酶抑制剂、醛甾酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或其药学上可接受的盐或前药。 抗糖尿病剂的示例包括胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类(例如格列吡嗪、格列本脲或或亚莫利)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类(例如那格列奈或瑞格列奈)；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如PTP-112)；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791或AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和模拟物，例如exendin-4；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维格列汀)、MK-0431、沙格列汀或GSK23A；AGE断裂剂；和噻唑烷酮类衍生物，例如格列酮，吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(WO03/043985实施例19的化合物4)或非格列酮型PPAR-激动剂(例如GI-262570)；或其药学上可接受的盐或前药。 降血脂药的示例包括3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)配体；LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；和阿司匹林；或其药学上可接受的盐或前药。 抗肥胖/食欲调节剂的示例包括芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋安非他明、安非他明、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱和大麻素受体拮抗剂，或其药学上可接受的盐或前药。 抗高血压药的示例包括髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿药，例如噻嗪类衍生物，氯噻嗪(chlorithiazide)、氢氯噻嗪或阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利或群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；例如thiorphan、terteo-thiorphan或SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO-66-1132或RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔；正性肌力药，例如地高辛、多巴酚丁胺或米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合酶抑制剂；或其药学上可接受的盐或前药。 胆固醇吸收调节剂的示例包括和KT6-971，或其药学上可接受的盐或前药。 醛甾酮抑制剂的示例包括阿那曲唑(anastrazole)、法倔唑(fadrazole)、和依普利酮，或其药学上可接受的盐或前药。 血小板聚集抑制剂的示例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氢盐，或其药学上可接受的盐或前药。 化疗剂的示例包括降低蛋白酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)，或其药学上可接受的盐或前药。 5-HT3或5-HT4受体调节剂的示例包括替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利或西兰司琼，或其药学上可接受的盐或前药。 本发明化合物与其它活性成分的重量比可以变化，并取决于每一成分的有效剂量。通常，可以使用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一活性剂组合时，本发明化合物与另一活性剂的重量比通常为约1000:1至约1:1000、优选约200:1至约1:200。 本发明化合物和其它活性成分的组合产品通常也在上述范围内，但在每一情况中，应当使用有效剂量的各活性成分。 在此类组合产品中，本发明化合物和其它活性剂可以分别或同时给药。此外，一种成分的给药可以在给药其它活性剂之前、同时或之后进行。 用途 本发明化合物可以用于治疗许多疾病和病症。 具体而言，本发明化合物可以用于治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症选自非胰岛素依赖性糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、骨质疏松症、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病)、心血管或肾疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或肾小球系膜(mesanglial)肥大)、神经变性病症或认知障碍、高血糖症、胰岛素抵抗、脂质紊乱(lipid disorders)、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激综合征、炎性肠疾病(例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素增多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性粒细胞减少症、神经元病症、肿瘤转移、良性前列腺肥大、牙龈炎、高血压和骨质疏松症。 所述化合物还可以用于产生镇静或抗焦虑作用、减少术后异化变化或对应激的激素响应、降低心肌梗塞后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症；和降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。 实施例 以下实施例用于阐明本发明。 实施例中使用的术语： ACN：乙腈 HPLC：高效液相色谱 Cbz：苄氧羰基 min：分钟 h：小时 中间体A1和A2 中间体A1和A2根据流程A制备： 流程A A)3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯 向托品酮(20g，142mmol)的甲苯(600mL)溶液中，加入氯甲酸苄酯(42.2 mL，284mmol)和K2CO3(118mg，0.853mmol)，并将得到的溶液回流搅拌16h。蒸发溶剂后，将残留物用二氯甲烷/饱和NaHCO3水溶液处理，将有机相干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物。 MS：260[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.7。 B)3-[1-甲氧基-亚甲基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯 在-40℃下，向氯化甲氧基甲基三苯基鏻(46.6g，133mmol)的四氢呋喃(900mL)溶液中，滴加加入双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃(2M，67mL，130mmol)溶液，然后将得到的红色溶液在-40℃下搅拌1h，并在0℃下搅拌30分钟。冷却到-40℃后，加入3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(27g，83mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，将得到的混合物升至0℃，并搅拌30分钟。将其用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0至7/3)纯化，得到黄色油状物。 MS：288[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.75。 C)3-外-甲酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯 向3-[1-甲氧基-亚甲基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(13g，40.7mmol)的丙酮(450mL)和水(50mL)溶液中，加入37％浓HCl的水溶液(0.920mL，9.4mmol)。将得到的混合物在50℃下搅拌24h。蒸发溶剂后，将残留物用二氯甲烷/饱和NaHCO3水溶液处理，将有机相干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0至7/3)纯化，得到黄色油状物。 MS：274[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.42。 D)3-外-{[(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯 将(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(543mg，4.39mmol)、甲苯-4-磺酸吡啶鎓(46mg，0.183mmol)和MgSO4(2.21g，18.3mmol)在二氯乙烷(15mL)中搅拌1h，然后再加入3-外-甲酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(1g，3.66mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液。将得到的混合物在50℃下搅拌16h，将其过滤并蒸发得到残留物，将残留物通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0至50/50)纯化，得到黄色油状物。 MS：377[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.37。 E)3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(中间体A1)；和3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(中间体A2) 向搅拌着的乙醚(0.5mL)中的镁屑(18mg，0.75mmol)，加入2，4，5-三氟苄基溴(112mg，0.499mmol)的乙醚(0.5mL)溶液。在室温下搅拌30分钟后，在0℃下，将得到的混悬液加入到3-外-{[(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基]-甲基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(179mg，0.333mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。将得到的混合物在室温下搅拌4h，然后在0℃用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发得到残留物，将其通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯)纯化。 中间体A1：MS：523[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.17 中间体A2：MS：523[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.12 中间体A’1和A’2 中间体A’1和A’2根据流程A，制备： 流程A’ 4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯(中间体A1)；和4-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯(中间体A2) 标题化合物用类似于流程A所述的方法制备，但用4-甲酰基-哌啶-1-甲酸苄酯代替3-外-甲酰基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯。 中间体A’1：MS：497.1[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.23 中间体A’2：MS：497.1[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.10 实施例B1：N-(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 该化合物根据流程B制备： 流程B A)3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷 向3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(中间体A2；300mg，0.574mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，加入10％Pd/C(610mg，0.57mmol)。将得到的混合物搅拌，并置于H2气氛下。搅拌1h后，将混悬液通过硅藻土过滤并蒸发，得到残留物，将其通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB10μm 28×250，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-25.5min5-100％ ACN，25.5-30min 100％ CAN)纯化，得到标题化合物。 MS：389[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.06 min. B)N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺 向3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(540mg，1.2mmol)的二氯甲烷/1M NaOH(1/1，5mL)混合物中，加入2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯(1.101g，3.59mmol)，然后将得到的混合物在50℃下搅拌16h。将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并蒸发，得到白色固体。 MS：626[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.44min. C)2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺 向N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺(100mg，0.160mmol)的乙醇(2mL)混合物中，加入肼一水合物(0.396mL，8mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌12h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸干得到残留物，将其通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到白色固体。 MS 496[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.05min. D)N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 向2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(27mg，0.054mmol)的乙酸(1mL)混合物中，加入醋酐(7.86μL，0.081mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌3h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸干，得到无色胶状物。 MS 538[M+H]+ E)N-(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 向N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺(29.3 mg，0.545 mmol)的二氧六环(3 mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2 mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体。 MS：435[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.95min. 实施例C1：N-(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 该化合物根据流程C制备： 流程C A)N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-邻苯二甲酰亚胺 向N-邻苯二甲酰基甘氨酸(291mg，1.41mmol)的乙腈(7mL)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(805mg，1.54mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后加入3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(500mg，1.29mmol)和三乙胺(720μL，5.16mmol)的乙腈(5mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌16h，并蒸干，然后通过制备型HPLC(Column InterchromC18 ODB 10μm 28×250，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-25.5min 5-100％ACN，25.5-30min 100％ ACN)纯化，得到黄色固体。 MS：576[M+H]+ B)N-(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例B1所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-邻苯二甲酰亚胺代替N-(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺。 MS：384[M+H] HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.28min. 实施例C2：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物也根据流程C制备 A)环丙烷磺酸(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 向2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基胺(50mg，0.112mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(32μL，0.224mmol)和环丙烷磺酰氯(14μL，0.134mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌16h，然后蒸干，并通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到无色胶状物。 MS 550[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17 min. B)环丙烷磺酸(2-{3-外-[(S)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 向环丙烷磺酸(2-{3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺(27mg，0.049mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(0.5mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min100％ ACN)纯化，得到无色胶状物。 MS 446[M+H]+ HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.5min. 实施例D1：5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 该化合物根据流程D制备： 流程D A)3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷 向3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(中间体A1；7.74g，14.8mmol)的乙醇(200mL)混合物中，加入10％Pd/C(16g，15mmol)，将得到的混合物搅拌，并置于H2气氛下。搅拌1h后，将混悬液通过硅藻土过滤并蒸发，得到标题化合物。 MS：389[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.91min. B)N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺 向3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(265mg，0.68mmol)的二氯甲烷/1MNaOH(1/1，5mL)混合物中，加入2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯(577mg，2.05mmol)，然后将得到的混合物在50℃下搅拌16h。将其用二氯甲烷萃取，将有机相干燥并蒸干，得到白色固体。 MS：626[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. C)2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺 向N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺(256mg，0.409mmol)的乙醇(3mL)混合物中，加入肼一水合物(1.01mL，20.5mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌12h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸发，得到无色油状物。 MS：496[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.95min. D)5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向5-甲基吡嗪甲酸(18.8mg，0.133mmol)的乙腈(2mL)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(75.6mg，0.145mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h。之后，加入2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(60mg，0.121)和三乙胺(50.5μL，0.363mmol)的乙腈溶液，并将溶液在室温下振摇16h。将溶液通过制备型HPLC(Column Waters C18ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％C AN)纯化，得到白色固体。 MS：616[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. E)5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺(48.5mg，0.0788mmol)的二氧六环(3mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％C AN)纯化，得到白色固体。MS 513[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.95min. 实施例D2：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 该化合物根据流程D制备。 A)环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(40mg，0.078mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(32.7μL，0.235mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.95mg，0.007mmol)和环丙烷磺酰氯(16.8μL，0.157mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后蒸干，得到标题化合物。 MS：600[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.28min. B)环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺(63mg，0.102mmol)的二氧六环(2mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：496[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.56min. 实施例D2a：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺马来酸盐 该化合物根据流程Da制备： 流程Da 在搅拌下，向马来酸的乙酸乙酯溶液(1摩尔当量；0.1M)中，加入环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺游离碱(20mg)的乙酸乙酯(1mL)溶液。将得到的混合物放置沉淀1小时，然后将其搅拌过夜。将得到的白色混悬液过滤，并将得到的固体干燥，得到标题化合物。 实施例D2b：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 该化合物根据流程Db制备： 流程Db 在搅拌下，向甲苯-4-磺酸的乙酸乙酯溶液(1摩尔当量；0.1M)中，加入环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺游离碱(50mg)的乙酸乙酯(1mL)溶液。将得到的混合物放置沉淀2小时，然后将其搅拌过夜。将得到的白色混悬液过滤，并将得到的固体干燥，得到标题化合物。 实施例D3：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 该化合物根据流程D制备： A)N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 向2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(100mg，0.202mmol)的乙酸(2mL)混合物中，加入醋酐(29.1μL，0.303mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌3h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：538[M+H]+ B)N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺 向N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺(108mg，0.199mmol)的二氧六环(2mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：434[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.84 min. 实施例D3a：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D3b：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D4：二甲基氨基磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用二甲基氨磺酰氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：499[M+H] HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：0.94min. 实施例D4a：二甲基氨基磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用二甲基氨基磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D4b：二甲基氨基磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用二甲基氨基磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D5：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用4-甲氧基苯基磺酰氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：562[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.0min. 实施例D5a：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D5b：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D6：四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用四氢-2H-吡喃-4-甲酸代替5-甲基吡嗪甲酸。 MS：505[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.92 min. 实施例D7：吗啉-4-磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用4-吗啉磺酰氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：541[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.13 min. 实施例D8：2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 A)2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(100mg，0.202mmol)的二氯甲烷/2N NaOH(2mL，1/1)溶液中，加入2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯(167mg，0.605mmol)。将得到的溶液在50℃下搅拌2h，然后萃取并将有机相蒸干，得到粗品化合物。将其通过制备型HPLC(Column Waters C18ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：734[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.43min. B)2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 向2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺(49mg，0.057mmol)的二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column WatersC18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：629[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例D9：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用2-邻苯二甲酰亚氨基乙基甲酸代替5-甲基吡嗪甲酸。 MS：593[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.8min. 实施例D10：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯 标题化合物用类似于实施例D8所述的方法制备，但用氯甲酸2-甲氧基乙基酯代替2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯。 MS：494[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.14 min. 实施例D10a：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D10b：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D11：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用对甲氧基苯甲酸代替5-甲基吡嗪甲酸。 MS：526[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. 实施例D12：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸1，1-二氧代-苯并噻吩-2-基-甲基酯 标题化合物用类似于实施例D8所述的方法制备，但用氯甲酸1，1-二氧代苯并噻吩-2-基-甲基酯代替2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯。 MS：614[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.21min. 实施例D13：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸乙基酯 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用氯甲酸乙酯代替环丙烷磺酰氯。 MS：464[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.96 min. 实施例D14：吡咯烷-1-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用1-吡咯烷羰基氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：489[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.97min. 实施例D15：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D2所述的方法制备，但用4-吗啉羰基氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：505[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.92min. 实施例D15a：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D15b：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例D16：1-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲 A)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(3-外-8-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-乙烷磺酰基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向2-甲氧基乙胺(29.8μL，0.344mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入1，1’-羰基二咪唑(58.6mg)。室温搅拌后，加入2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺(180mg，0.312mmol)。将得到的溶液在80℃下搅拌3h，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％A CN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：597[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.32min. B)1-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-3-(2-甲氧基-乙基)-脲 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(3-外-8-{2-[3-(2-甲氧基-乙基)-脲基]-乙烷磺酰基}-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(143mg，0.206mmol)的二氧六环(3mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：493[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.12min. 实施例D17：2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D8所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：603[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例D18：N-[2-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基氨磺酰基)-乙基]-苯甲酰胺 A)2-氨基-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-邻苯二甲酰亚胺。 MS：603[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. B)N-[2-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环 [3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基氨磺酰基)-乙基]-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用2-氨基-乙磺酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺代替2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺，并用苯甲酸代替5-甲基-吡嗪-2-甲酸。 MS：601[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.16min. 实施例D19：噁唑-5-甲酸[2-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基氨磺酰基)-乙基]-酰胺 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用噁唑-5-甲酸代替5-甲基吡嗪甲酸。 MS：488[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例E1：环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物根据流程E制备： 流程E A)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{3-外-8-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向N-邻苯二甲酰基甘氨酸(291mg，1.41mmol)的乙腈(7mL)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(805mg，1.54mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后加入3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(500mg，1.29mmol)和三乙胺(720μL，5.16mmol)的乙腈(5mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌16h，并蒸干，然后通过制备型HPLC(Column InterchromC18 ODB 10μm 28×250，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-25.5min5-100％ACN，25.5-30min 100％ACN)纯化，得到黄色固体。 MS：576[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. B)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{3-外-8-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(300mg，0.521mmol)的乙醇(3.5mL)混合物中，加入肼一水合物(1.3mL，26.05mmol)，并将得到的溶液在室温下搅拌16h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸干，得到白色固体。 MS：446[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.96min. C)环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(50mg，0.112mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三乙胺(32μL，0.224mmol)和环丙烷羰基氯(14μL，0.134mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，然后蒸干，并通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到白色固体。 MS：514[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：2.87min. D)环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 向环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺(26.4mg，0.052mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(0.5mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体。 MS：410[M+H]+ HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.55min. 实施例E1a：环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E1b：环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E2：5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物也根据流程E并用类似于实施例D1的方法制备，但用2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基胺代替2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺。 MS：462[M+H] HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.59min. 实施例E3：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物用类似于实施例E1的方法制备，但用环丙烷磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：446[M+H] HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.56min. 实施例E3a：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E3b：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E4：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 A)N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 向2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基胺(50mg，0.112mmol)的乙酸(2mL)混合物中，加入醋酐(16μL，0.168mmol)。并将得到的溶液在室温下搅拌3h。用二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液萃取后，将有机相干燥并蒸干，得到残留物，通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB 10μm28×250，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-25.5 min 5-100％ ACN，25.5-30min100％ ACN)纯化，得到无色胶状物。 MS：488[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.09min. B)N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 向N-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺(38mg，0.078mmol)的二氧六环(0.5mL)混合物中，加入4N HCl的二氧六环溶液(0.5mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到浅黄色固体。 MS 384[M+H]+ HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.28min. 实施例E5：吗啉-4-磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用吗啉磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：491[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.92 min. 实施例E6：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用吗啉羰基氯代替环丙烷羰基氯。 MS：455[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.87min. 实施例E6a：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E6b：吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用吗啉-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E7：1-羟基-环丙烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用1-羟基环丙烷-1-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：426[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.87min. 实施例E8：四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用四氢吡喃-4-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：454[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. 实施例E9：环丁烷甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用环丁烷甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：424[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例E10：3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：449[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.76min. 实施例E11：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯甲酰胺 该化合物用类似于实施例E1的方法制备，但用4-氟苯甲酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：464[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.13min. 实施例E11a：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯甲酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E11b：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯甲酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E12：3H-咪唑-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用N-boc-3H-咪唑-4-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：436[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.81min. 实施例E13：吡嗪-2-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用吡嗪-2-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：448[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.2min. 实施例E14：4-甲基-噁唑-5-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用4-甲基-噁唑-5-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：451[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.9min. 实施例E15：2-氨基-嘧啶-5-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用2-氨基-嘧啶-5-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：463[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.11min. 实施例E16：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酰胺 该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用N-邻苯二甲酰基甘氨酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：530 [M-H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：2.87min. 实施例E17：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-苯磺酰胺 该化合物用类似于实施例E1的方法制备，但用4-氟苯基磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：500[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.14min. 实施例E18：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 A)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(3-氨基-丙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 该化合物用类似于实施例E1的方法制备，但用N-邻苯二甲酰基-β-甘氨酸代替N-邻苯二甲酰基甘氨酸。 MS：460[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. B)N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 该化合物用类似于实施例E2的方法制备，但用N-邻苯二甲酰基-β-甘氨酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：557[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例E19：环丙烷磺酸(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 该化合物用类似于实施例E3的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(3-氨基-丙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：460[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.11min. 实施例E20：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-乙酰胺 该化合物用类似于实施例E4的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(3-氨基-丙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：398[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.07min. 实施例E20a：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E20b：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E21：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯甲酰胺 该化合物用类似于实施例E19的方法制备，但用苯甲酰氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：460[M-H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.12min. 实施例E22：环丙烷甲酸(2-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：384[M+H] HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.6min. 实施例E23：N-(2-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺 该化合物用类似于实施例E22的方法制备，但用苯甲酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：420[M+H] HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.83min. 实施例E24：环丙烷甲酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-异丙基-酰胺 A)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[(1S，5R)-8-(2-异丙基氨基-乙酰基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[(1S，5R)-8-(2-氨基-乙酰基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(150mg，0.33mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入乙酸直至pH5-5.5。加入丙酮(124μL，1.68mmol)后，将反应物在室温下搅拌1h，并加入氰基硼氢化钠(43mg，0.67mmol)，然后在室温下搅拌16h。将反应用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液淬灭，将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过SCX-2柱(5g，DCM/MeOH1:1，然后2N NH3的MeOH溶液)纯化，得到标题化合物。 MS：488[M+H] HPLC(Luna 3微米C18(2)30×4.6mm，6min方法，0-0.5min 5％ ACN，0.5-5.5min 5-95％ ACN，5.5-6min 5％ ACN)：2.17min. B)环丙烷甲酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-异丙基-酰胺 该化合物用类似于实施例E1的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[(1S，5R)-8-(2-异丙基氨基-乙酰基)-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：452[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min 5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％CAN，22-25min 5％ ACN)：6.39min. 实施例E25：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-3-苯基-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用3-苯基丙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：474[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.74min. 实施例E25a：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-3-苯基-丙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-3-苯基-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E25b：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-3-苯基-丙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-3-苯基-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E26：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-苯氧基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用2-苯氧基乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：476[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.67min. 实施例E27：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用(3-甲基-异噁唑-5-基)-乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：465[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.76min. 实施例E28：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用吗啉-4-基-乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：469[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：4.09min. 实施例E29：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-苯基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用苯基乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：460[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.38min. 实施例E30：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用苯基甲磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：496[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.76min. 实施例E30a：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E30b：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-C-苯基-甲磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E31：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-[1，2，4]三唑-1-基-异丁酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用2-甲基-2-[1，2，4]三唑-1-基-丙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：479[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.53min. 实施例E32：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用(四氢-吡喃-4-基)-乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：468[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ACN，1-15min5-95％ACN，15-20 95％CAN，20-22 min95-5％CAN，22-25min 5％ ACN)：5.56min. 实施例E33：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用2-甲氧基苯甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：476[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.62min. 实施例E34：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：504[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.43min. 实施例E35：哒嗪-3-甲酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用哒嗪-3-甲酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：448[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.56min. 实施例E36：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-(3H-咪唑-4-基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E2所述的方法制备，但用(3H-咪唑-4-基)-乙酸代替4-甲基吡嗪甲酸。 MS：450[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：0.84-3.14min. 实施例E37：2-苯基-乙磺酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用苯基乙磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：510[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.35min. 实施例E38：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-甲基-苯磺酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用甲苯磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：496[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：6.11min. 实施例E39：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：540[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.87min. 实施例E40：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用2-甲氧基苯磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：512[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.74min. 实施例E40a：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E40b：N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例E41：3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：501[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.55min. 实施例E42：1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：514[M+H] HPLC(Higgins Clipeus 5微米C18(2)100×3mm，25min方法，0-1min5％ ACN，1-15min 5-95％ ACN，15-20 95％ CAN，20-22min 95-5％ CAN，22-25min 5％ ACN)：5.15min. 实施例F1：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺 该化合物根据流程F制备，其中“Cbz”是苄氧羰基： 流程F A)甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄酯 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用N-甲基-N-Cbz-甘氨酸代替N-邻苯二甲酰基甘氨酸。 MS：594[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. B)甲基-2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基胺 向甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-氨基甲酸苄酯(340mg，0.573mmol)的乙醇(5mL)溶液中，加入钯炭(122mg，0.114mmol)，并在H2气氛下，将得到的混合物在室温下搅拌4h。将混悬液通过硅藻土过滤，并将滤液蒸干，得到灰色固体。 MS：460[M+H] HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.97min. C)环丙烷磺酸甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺 向甲基-2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基胺(100mg，0.217mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(91μL，0.651mmol)和环丙烷磺酰氯(33μL，0.326mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌3h，然后蒸干，并通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到白色固体。 MS：564[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. D)环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺 向环丙烷磺酸甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-酰胺(62mg，0.11mmol)的二氧六环(1mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体。 MS 460[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.95min. 实施例F1a：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F1b：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F2：环丙烷磺酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-羟基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F1所述的方法制备，但用N-Cbz-丝氨酸(tBu)-OH代替N-甲基-N-Cbz-甘氨酸。 MS：476[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.88min. 实施例F3：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-N-甲基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E4所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-甲基氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：398[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.86min. 实施例F3a：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-N-甲基-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-N-甲基-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F3b：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-N-甲基-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-N-甲基-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F4：环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-羟基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F1所述的方法制备，但用环丙烷羰基氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：424[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.74 min. 实施例F5：环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F4所述的方法制备，但用N-Cbz-(S)-丙氨酸代替N-甲基-N-Cbz-甘氨酸。 MS：460[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.80min. 实施例F5a：环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F5b：环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷甲酸((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F6：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-4-氟-N-甲基-苯磺酰胺 标题化合物用类似于实施例F1所述的方法制备，但用4-氟苯基磺酰氯代替环丙烷磺酰氯。 MS：514[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.13min. 实施例F7：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F4所述的方法制备，但用N-Cbz-甲基-丙氨酸代替N-甲基-N-Cbz-甘氨酸。 MS：474[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.93min. 实施例F7a：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F7b：环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1，1-二甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F8：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-N-甲基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例F3所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(3-甲基氨基-丙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-甲基氨基-乙酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：412[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.09min. 实施例F9：环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-羟基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 A)(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙酸甲酯 向(R)-2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(1g，4mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，加入三乙胺(1.2mL，8mmol)、叔丁基二甲基硅基氯(895mg，6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.4mmol)。室温下搅拌16h后，将反应用水和1N HCl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并蒸干，得到残留物，将其通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/环己烷1/9至1/4)纯化，得到浅黄色胶状物。 MS：368[M+H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min 20％ACN)：4.63min. B)(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙酸 向(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙酸甲酯(1.450g，3.95mmol)的四氢呋喃/水(2/1)溶液中加入氢氧化锂(250mg，5.92mmol)。室温下搅拌16h后，将溶液用乙酸乙酯处理，并用1N HCl水溶液使pH降至2。将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：354[M+H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min 20％ACN)：4.25min. C)环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-羟基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F2所述的方法制备，但用(R)-2-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙酸代替N-Cbz-丝氨酸(tBu)-OH，并用环丙基甲酸代替环丙基磺酰氯。 MS：440[M+H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：2.65min. 实施例F10：N-((S)-2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺 标题化合物用类似于实施例F5所述的方法制备，但用异丁酰氯代替环丙烷羰基氯。 MS：426[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.239min. 实施例F11：N-((R)-2-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-异丁酰胺 标题化合物用类似于实施例F10所述的方法制备，但用N-Cbz-(R)-丙氨酸代替N-Cbz-(S)-丙氨酸。 MS：426[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.236min. 实施例F12：环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例F5所述的方法制备，但用N-Cbz-(R)-丙氨酸代替N-Cbz-(S)-丙氨酸。 MS：424[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.224min. 实施例F12a：环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例F12b：环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用环丙烷甲酸((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G1：N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺 该化合物根据流程G制备： 流程G A)N-((S)-1-甲基-2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例E1所述的方法制备，但用N-乙酰基-L-丙氨酸代替N-邻苯二甲酰基甘氨酸。 MS：502[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.11min. B)N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺 向N-((S)-1-甲基-2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺(60mg，0.120mmol)的二氧六环(1mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h。将溶液冷冻并冻干，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：398[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.91min. 实施例G1a：N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G1b：N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G2：N-((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-1-甲基-2-氧代-乙基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用N-乙酰基-D-丙氨酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：398[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.88min. 实施例G3：N-(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用N-苯甲酰基甘氨酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：446[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.94min. 实施例G4：(R)-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-羟基-2-苯基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(R)-2-羟基-2-苯基-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：433[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.00min. 实施例G5：N-((S)-5-乙酰基氨基-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-戊基)-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-2，6-双-乙酰基氨基-己酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：497[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.10min. 实施例G6：((S)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸乙酯 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-乙氧基羰基氨基-苯基-乙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：490[M+H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：3.14min. 实施例G7：((R)-2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-1-苯基-乙基)-氨基甲酸乙酯 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(R)-乙氧基羰基氨基-苯基-乙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：490[M+H]+ HPLC(waters symmetry C18，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：3.14min. 实施例G8：(S)-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲氧基-2-苯基-乙酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-甲氧基苯基-乙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：433[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.49min. 实施例G9：(R)-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲氧基-2-苯基-乙酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(R)-甲氧基苯基-乙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：433[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.47min. 实施例G10：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯磺酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-苯磺酰基氨基-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：496[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例G10a：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯磺酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G10b：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯磺酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-苯磺酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G11：2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酸(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基氨基)-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：554[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. 实施例G12：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基)-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：539[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.97min. 实施例G13：N-[4-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：574[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.12min. 实施例G14：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(4-氟-苯磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：499[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.28min. 实施例G15：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(4-噻吩-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(4-噻吩-2-基-6-三氟甲基-嘧啶-2-磺酰基)-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：663[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.21min. 实施例G16：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-苯基甲烷磺酰基-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：495[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.18min. 实施例G17：2-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-甲基)-苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：548[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.30min. 实施例G18：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例E21所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{3-外-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{3-外-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：522[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.28min. 实施例G19：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-苄基-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用N-苄基-丙酰胺酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：462[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. 实施例G20：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用N-吗啉-丙酰胺酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：440[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.16min. 实施例G21：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G16所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：469[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.98min. 实施例G21a：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G21b：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯基甲烷磺酰基-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G22：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(4-氟-苯磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G14所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：473[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.78min. 实施例G23：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-苯磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，并且用3-苯磺酰基-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：455[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.13min. 实施例G24：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G12所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：513[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.15min. 实施例G25：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-甲烷磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例G22所述的方法制备，但用甲烷磺酰基-乙酸代替3-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸。 MS：401[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.48min. 实施例G26：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-N-甲基-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用N-甲基-异邻氨甲酰苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：446 [M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例G26a：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-N-甲基-苯甲酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-N-甲基-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G26b：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-N-甲基-苯甲酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-N-甲基-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G27：{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-甲酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(吗啉-4-羰基)-苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：502[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.19min. 实施例G28：1-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-吡咯烷-2-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：486[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.23min. 实施例G29：3-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-(2，4-二氧代-噻唑烷-3-基甲基)-苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：518[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. 实施例G30：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-磺酰基)-丙-1-酮 A)3-异丙基硫烷基-丙酸苄酯 向丙烯酸苄酯(100mg，0.617mmol)的乙醇(2mL)溶液中，加入三乙胺(95uL，0.679mmol)和2-丙硫醇(58uL，0.617mmol)。室温下搅拌2h后，将溶剂蒸干，得到残留物，将其用二氯甲烷和水处理。将有机相干燥并蒸干，得到无色油状物，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：239[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.97min. B)3-(丙烷-2-磺酰基)-丙酸苄酯 向3-异丙基磺酰基-丙酸苄酯(46mg，0.193mmol)的乙酸(500uL)溶液中，加入30％ H2O2水溶液(82uL)。在80℃下搅拌2h后，将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：271[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.92min. C)3-(丙烷-2-磺酰基)-丙酸 向3-(丙烷-2-磺酰基)-丙酸苄酯(49.3mg，0.182mmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入Pd/C(5mg)，并将混合物在H2气氛下室温搅拌16h。将得到的混悬液通过硅藻土过滤，并将滤液蒸干，得到标题化合物。 D)1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(丙烷-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G24所述的方法制备，但用3-(丙烷-2-磺酰基)-丙酸代替3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基氨基)-丙酸。 MS：421[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.6min. 实施例G31：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用4-三氟甲基-嘧啶-2-硫醇代替2-丙硫醇，并用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：551[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. 实施例G32：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-苯磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用3-苯磺酰基-丙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：481[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.2min. 实施例G33：1-{4-[1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-(丙烷-2-磺酰基)-乙酮 A)异丙基硫烷基-乙酸苄酯 向溴乙酸苄酯(100mg，0.437mmol)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入三乙胺(67uL，0.481mmol)和2-丙硫醇(41uL，0.437mmol)。室温下搅拌2h后，将溶剂蒸干，将残留物用二氯甲烷和水处理。将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm19×50，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：225[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.84min. B)1-{4-[1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-(丙烷-2-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用异丙基硫烷基-乙酸苄酯代替3-异丙基硫烷基-丙酸苄酯。 MS：551[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.25min. 实施例G34：环丙烷甲酸((S)-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-3-氨基甲酰基-丙基)-酰胺 A)(S)-4-氨基甲酰基-2-(环丙烷羰基-氨基)-丁酸 向(S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酸(100mg，0.684mmol)的水(16mL)混合物中，加入Na2CO3(218mg，2.052mmol)和环丙基甲酸(62.1uL，0.684mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液。室温下搅拌2h后，加入乙酸乙酯，并加入1N HCl水溶液使pH降至3。将水相蒸干，将残留物与甲醇混合并过滤，将滤液蒸干，得到标题化合物。 MS：237[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：0.504min. B)环丙烷甲酸((S)-1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-3-氨基甲酰基-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-4-氨基甲酰基-2-(环丙烷羰基-氨基)-丁酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：482[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.13min. 实施例G35：N-[4-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例G21所述的方法制备，但用3-(4-乙酰基氨基苯磺酰基)-丙酸代替3-苯基甲烷磺酰基-丙酸。 MS：512[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.19min. 实施例G35a：N-[4-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-[4-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G35b：N-[4-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-[4-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G36：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(四氢-呋喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 A)3-(2-苄氧羰基-乙基二硫烷基)-丙酸苄酯 向3，3’-二硫代二丙酸(1g，4.75mmol)的DCM(6mL)溶液中，加入DIPEA(2.86mL，16.64mmol)、DMAP(76mg，0.618mmol)和苄基溴(1.42mL，11.89mmol)。室温下搅拌16h后，将混合物用水、盐水、1N HCl水溶液和10％NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥并蒸干，得到橙黄色油状物，然后通过硅胶快速色谱(环己烷/乙酸乙酯1/0至8/2)纯化，得到黄色油状物。 MS：391[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：4.206min. B)3-巯基-丙酸苄酯 将搅拌着的3-(2-苄氧羰基-乙基二硫烷基)-丙酸苄酯(1.73g，4.353mmol)的THF(15mL)和水(1.5mL)溶液用N2气流脱氧15分钟。加入三丁基膦(2.15mL，8.706mmol)后，将混合物在室温下搅拌6h，并将溶剂蒸干。将水相用DCM和1N HCl水溶液处理，然后将水相用DCM萃取，并将合并的有机相干燥并蒸干，得到黄色油状物，然后通过硅胶快速色谱(环己烷/乙酸乙酯1/0至8/2)纯化，得到黄色油状物。 MS：219[M+Na]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.365min. C)3-(四氢-呋喃-2-基甲基硫烷基)-丙酸苄酯 向3-巯基-丙酸苄酯(200mg，1.019mmol)中加入四氢糠基溴(505mg，3.057mmol)和甲醇钠(55mg，1.019mmol)。室温下搅拌2h后，将混合物用乙酸乙酯和水淬灭，将有机相用水和盐水洗涤，干燥并蒸干，得到黄色油状物，然后通过制备型HPLC(Column interchim C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-5min 20％ ACN，5-15min 20-100％ ACN，15-20min 100％ ACN)纯化，得到无色油状物。 MS：281[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.522min. D)3-(四氢-呋喃-2-基甲烷磺酰基)-丙酸 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用3-(四氢-呋喃-2-基甲基磺酰基)-丙酸苄酯代替3-异丙基磺酰基-丙酸苄酯。 MS：245[M+Na]+ E)1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(四氢-呋喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G24所述的方法制备，但用3-(四氢-呋喃-2-基甲烷磺酰基)-丙酸代替3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-磺酰基氨基)-丙酸。 MS：463[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.469min. 实施例G37：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-环戊烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用环戊基硫醇代替2-丙硫醇。 MS：447[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.641min. 实施例G38：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-乙烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用乙硫醇代替2-丙硫醇。 MS：407[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.43min. 实施例G39：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G30所述的方法制备，但用叔丁基硫醇代替2-丙硫醇。 MS：435[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.63min. 实施例G40：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(四氢-吡喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G36所述的方法制备，但用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替四氢糠基溴。 MS：477[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.585min. 实施例G41：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G36所述的方法制备，但用2-溴乙基-甲基醚代替四氢糠基溴。 MS：437[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.295min. 实施例G41a：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G41b：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G42：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例G33所述的方法制备，但用叔丁基硫醇代替2-丙硫醇。 MS：421[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.56min. 实施例G43：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环戊烷磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例G33所述的方法制备，但用环戊基硫醇代替2-丙硫醇。 MS：433[M+H]+ HPLC(YMC Pack ODS-AQ 3μm 2.1×50mm，6min方法(0-3.5min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.68min. 实施例G44：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例G42所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：447[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.659min. 实施例G45：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-环戊烷磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例G43所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：459[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.755min. 实施例G46：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(丙烷-2-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例G33所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：433[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.601min. 实施例G47：N-[4-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯基]-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例G35所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：574[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.12min. 实施例G48：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(3-甲氧基-苯磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用3-甲氧基苯硫酚代替叔丁基硫醇。 MS：511[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.26min. 实施例G49：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(甲苯-3-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用3-甲苯硫酚代替叔丁基硫醇。 MS：495[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.27min. 实施例G50：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(嘧啶-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用嘧啶-2-硫醇代替叔丁基硫醇。 MS：483[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例G51：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(6-甲基-吡啶-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用6-甲基-吡啶-2-硫醇代替叔丁基硫醇。 MS：498[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.24min. 实施例G52：7-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用7-巯基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮代替叔丁基硫醇。 MS：550[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.20min. 实施例G53：3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例G44所述的方法制备，但用3-巯基-苯甲酰胺代替叔丁基硫醇。 MS：525[M+H]+ 实施例G53a：3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G53b：3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-苯甲酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G54：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-环戊烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G37所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：473[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.731min. 实施例G55：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(四氢-呋喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G36所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：489[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.565min. 实施例G56：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G39所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：461[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.700min. 实施例G57：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-乙烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G38所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：433[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.572min. 实施例G58：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(四氢-吡喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G40所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：503[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.666min. 实施例G59：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G41所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：463[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.435min. 实施例G60：3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 A)3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯 在0℃下，向甲基乙内酰脲(hydantoine)(50mg，0.438mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入氢化钠(23mg，0.525mmol)。在0℃下搅拌1h，加入2-溴甲基苯基甲酸甲酯(121mg，0.525mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液和DCM淬灭。将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min5-100％ ACN，12.5-15min 100％ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：285[M+Na]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.216min. B)3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸 向3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(100mg，0.381mmol)的THF/水(2/1，2mL)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(24mg，0.572mmol)，并将反应物在室温下搅拌16h，然后用水和乙酸乙酯淬灭。将分离的水相用1N HCl水溶液酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：267[M+H2O+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.25min. C)3-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 标题化合物用类似于实施例G17所述的方法制备，但用3-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸代替3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基-甲基)-苯甲酸。 MS：515[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.91min. 实施例G61：3-(4-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-噻唑烷-2，4-二酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用4-(2，4-二氧代-噻唑烷-3-基甲基)-苯甲酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：518[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.245min. 实施例G62：1-(4-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮 A)2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[(1S，3S，5R)-8-(3-氨基甲基-苯甲酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(228mg，0.437mmol)的甲苯(10ml)溶液中，加入琥珀酸酐(53mg，0.524mmol)和分子筛(200mg)。在110℃下搅拌6h后，加入CDI(107mg，0.655mmol)和三乙胺(183uL，1.311mmol)，并将混合物在110℃下搅拌24h。过滤并蒸发溶剂后，将残留物用DCM和饱和NaHCO3水溶液处理，将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：604[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.370min. B)1-(4-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-苄基)-吡咯烷-2，5-二酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯甲酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替N-((S)-1-甲基-2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺。 MS：500[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.212min. 实施例G63：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮 A)3-羧基甲基硫烷基-丙酸苄酯 标题化合物用类似于实施例G36所述的方法制备，但用溴乙酸代替四氢糠基溴。 MS：255[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.841min. B)3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基硫烷基)-丙酸苄酯 向3-羧基甲基硫烷基-丙酸苄酯(763mg，3mmol)、HBTU(1.71g，4.5mmol)和DIPEA(2.05mL，12mmol)的DCM(10mL)溶液中，加入硫代吗啉(283uL，3mmol)。室温下搅拌2h后，将溶剂蒸干，将残留物溶于乙酸乙酯，并用1NHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：340[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.529min. C)1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G36所述的方法制备，但用3-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基-乙基硫烷基)-丙酸苄酯代替3-(四氢-呋喃-2-基甲基磺酰基)-丙酸苄酯。 MS：554[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.214min. 实施例G63a：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G63b：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例G64：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G63所述的方法制备，但用吗啉代替硫代吗啉。 MS：506[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.296min. 实施例G65：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-(四氢-吡喃-2-基甲烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G58所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：477[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.372min. 实施例G66：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-[2-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-2-氧代-乙烷磺酰基]-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G63所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：580[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.352min. 实施例G67：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙烷磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例G64所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：532[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.379min. 实施例H1：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮 该化合物根据流程H制备： 流程H A)氯磺酰基-乙酸甲酯 在0℃下，向氯磺酰氯(3.34g，17.9mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入甲醇(800μL，19.7mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1h，并将溶剂蒸干，得到标题化合物。 B)(吗啉-4-磺酰基)-乙酸甲酯 向氯磺酰基-乙酸甲酯(3.39g，19.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入吗啉(8.6mL，98mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2h，将溶剂蒸干，得到标题化合物。 MS：223[M-H]+ C)(吗啉-4-磺酰基)-乙酸 将(吗啉-4-磺酰基)-乙酸甲酯(0.5g，2.24mmol)溶于0.66N KOH含水乙醇溶液(1/1，150mL)，并将混合物加热回流16h。将溶剂蒸干，并将残留物用二氯甲烷/甲醇4:1萃取，得到标题化合物。 MS：232[M+Na] D)1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例G1所述的方法制备，但用(吗啉-4-磺酰基)-乙酸代替N-乙酰基-L-丙氨酸。 MS：476[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.94min. 实施例H1a：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例H1b：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例H2：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-苯磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用苯基磺酰基乙酸代替(吗啉-4-磺酰基)-乙酸。 MS：466[M+H]+ HPLC(Nucleosil 100-5 C18，10min方法(0-1min 10％ACN，1-6min10-100％ACN，6-8.5min 100％ACN，8.5-9min 100-10％ACN，9-10min10％ACN)：3.88min. 实施例H3：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲烷磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用甲烷磺酰基乙酸代替(吗啉-4-磺酰基)-乙酸。 MS：405[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：0.87min. 实施例H4：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(哌啶-1-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用哌啶代替吗啉。 MS：474[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.28min. 实施例H5：2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸苄基酰胺 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用苄胺代替吗啉。 MS：496[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.28min. 实施例H6：2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸苄基-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用N-甲基苄基胺代替吗啉。 MS：510[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.30min. 实施例H7：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-丙-1-酮 A)2-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-丙酸甲酯 向(吗啉-4-磺酰基)-乙酸甲酯(500mg，2.24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入双(三甲基硅基)氨基化钾(1.18g，5.6mmol)。室温下搅拌1h后，加入碘甲烷(349uL，5.6mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1h，在50℃下搅拌一周。将溶液通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯100/0至0/100)纯化，得到黄色固体。 MS：252[M+H]+ B)1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用2-甲基-2-(吗啉-4-磺酰基)-丙酸甲酯代替(吗啉-4-磺酰基)-乙酸甲酯。 MS：504[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.26min. 实施例H8：2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用N-甲基-2-甲氧基乙基胺代替吗啉。 MS：478[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例H8a：2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例H8b：2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例H9：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：450[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.70min. 实施例H10：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲基-1-氧代-丙烷-2-磺酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例H7所述的方法制备，但用N-甲基-2-甲氧基乙胺代替吗啉。 MS：506[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.29min. 实施例H11：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-甲基-1-氧代-丙烷-2-磺酸苄基-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例H7所述的方法制备，但用N-甲基-苄基胺代替吗啉。 MS：538[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.36min. 实施例H12：{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-[1-(吗啉-4-磺酰基)-环丙基]-甲酮 标题化合物用类似于实施例H7所述的方法制备，但用1，2-二溴乙烷代替碘甲烷。 MS：502[M+H]+ 实施例H13：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(1，3-二氢-异吲哚-2-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用异吲哚啉代替吗啉。 MS：508[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.26min. 实施例H14：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(4，4-二氟-哌啶-1-磺酰基)-乙酮 标题化合物用类似于实施例H1所述的方法制备，但用4，4-二氟哌啶代替吗啉。 MS：510[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.23min. 实施例I1：N-(3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 该化合物根据流程I制备： 流程I A)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 标题化合物用类似于实施例B1所述的方法制备，但用4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄酯代替3-外-[(S)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯。 MS：363[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.45min. B)(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸苄酯 向Cbz-β-丙氨酸(339mg，1.52mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(785mg，2.07mmol)和二异丙基乙胺(960uL，5.52mmol)，然后加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(500mg，1.379mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌2h，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥并蒸干，然后通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB 10μm 28×250，梯度：0-2.5min5％ ACN，2.5-25.5min 5-100％ ACN，25.5-30min 100％ ACN)纯化，得到黄色固体。 MS：568[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.41min. C)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸苄酯(684mg，1.205mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入甲酸铵(ammonium formiate)(379mg，6.025mmol)和Pd/C(171mg)。室温下搅拌72h后，将溶液通过硅藻土过滤并蒸发，得到黄色固体。 MS：434[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. D)3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-丙酰胺 向2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(104mg，0.241mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三乙胺(101uL，0.723)、N，N-二甲基酰氨基磺酰氯(28.5uL，0.265mmol)和4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)。室温下搅拌4h后，将混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，将有机相干燥并蒸干，得到残留物，通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-5min 10％ACN，5-15min 10-90％ ACN，15-20min 90％ ACN)纯化，得到黄色油状物。 MS：[M+H]+541 HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.309min. E)N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-丙酰胺(22.3mg，0.041mmol)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后将其冷冻、冻干，并通过制备型HPLC(Column YMC ODS-AQ 20×505uM，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100 ％ACN，12.5-15min 100％ CAN)纯化，得到白色固体。 MS 437[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.09min. 实施例I1a：N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例I1b：N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例I2：环丙烷磺酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用环丙烷磺酰氯代替N，N-二甲基酰氨基磺酰氯。 MS：434[M+H]+ HPLC(Nucleosil C18 HD CC70，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：4.008min. 实施例I3：乙基磺酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用乙基磺酰氯代替N，N-二甲基酰氨基磺酰氯。 MS：422[M+H]+ HPLC(Nucleosil C18 HD CC70，6min方法(0-3.5min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)：3.957min. 实施例I4：甲基磺酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用甲基磺酰氯代替N，N-二甲基酰氨基磺酰氯。 MS：408[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.58min. 实施例I5：N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-甲酰胺 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用3-甲酰基氨基-丙酸代替Cbz-β-丙氨酸。 MS：358[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.45min. 实施例I6： A)3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-丙酰胺 向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸(83mg，0.381mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(196mg，0.519mmol)和二异丙基乙胺(237uL，1.384mmol)，然后加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(150mg，0.346mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌16h，并用1NHCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥并蒸干，然后通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB 10μm 50×28，梯度：0-10min 5％ ACN，10-20min 5-90％ACN，20-25min 90％ ACN)纯化，得到橙黄色固体。 MS：635[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.14min. B)N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺 向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-丙酰胺(137mg，0.216mmol)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后将其冷冻、冻干，并通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODS-AQ 10μm 50×20，梯度：0-2.5min2％ ACN，2.5-12.5min 2-90％ ACN，12.5-15min 90％ ACN)纯化，得到浅黄色固体。 MS：553[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.87min. 实施例I7：N-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-异丁酰胺 标题化合物用类似于实施例I6所述的方法制备，但用异丁酸代替3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸。 MS：400[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.096min. 实施例I8：环丙烷甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I6所述的方法制备，但用环丙烷甲酸代替3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸。 MS：398[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：1.75min. 实施例I9：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I6所述的方法制备，但用5-氧代-吡咯烷-2-甲酸代替3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸。 MS：441[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.40min. 实施例I9a：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例I9b：5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用5-氧代-吡咯烷-2-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例I10：哒嗪-4-甲酸(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-酰胺 标题化合物用类似于实施例I6所述的方法制备，但用哒嗪-4-甲酸代替3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酸。 MS：436[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.49min. 实施例K1：3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺 该化合物根据流程I制备： 流程K A)3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酸苄酯 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用丙二酸单苄酯代替Cbz-β-丙氨酸。 MS：539[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.44min. B)3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酸 标题化合物用类似于实施例I1所述的方法制备，但用3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酸苄酯代替(3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸苄酯。 MS：449[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.24min. C)N-环丙基-3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酰胺 向3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酸(45mg，0.0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入O-苯并三唑-1-基-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)和二异丙基乙胺(69uL，0.4mmol)，然后加入环丙基胺(8uL，0.11mmol)。将得到的溶液在室温下搅拌3h，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥并蒸干，然后通过制备型HPLC(Column Interchrom C18 ODB 10μm 50×28，梯度：0-2min 10％ ACN，2-12min 10-100％ ACN，12-15 min100％ ACN)纯化，得到无色油状物。 MS：488[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.27min. D)3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺 向N-环丙基-3-{4-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙酰胺(40mg，0.082mmol)中，加入4NHCl的二氧六环溶液(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后将其冷冻、冻干，并通过制备型HPLC(Column nucleosil C18HD 5um 50×21，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到白色固体。 MS：384[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.57min. 实施例K1a：3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K1b：3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺 甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K2：3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N，N-二乙基-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K1所述的方法制备，但用二乙胺代替环丙基胺。 MS：400[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.75min. 实施例K3：3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-((R)-2-羟基-丙基)-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K1所述的方法制备，但用(R)-1-氨基-丙-2-醇代替环丙基胺。 MS：402[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.39min. 实施例K4：4-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N，N-二甲基-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K1所述的方法制备，但用琥珀酸单苄酯代替丙二酸单苄酯，并用二甲胺代替环丙基胺。 MS：386[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.260min. 实施例K5：4-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-(4-羟基-环己基)-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K4所述的方法制备，但用4-氨基-环己醇代替二甲胺。 MS：456[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.46min. 实施例K6：4-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K1所述的方法制备，但用琥珀酸单苄酯代替丙二酸单苄酯。 MS：398[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.56min. 实施例K7：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-环丙基-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K1所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：412[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.56min. 实施例K83-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-(4-叔丁基-环己基)-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用4-叔丁基环己基胺代替环丙基胺。 MS：508[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：3.38min. 实施例K9：{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮 A)1-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄酯 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用环丙烷-1，1-二甲酸苄酯代替丙二酸单苄酯。 MS：591[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.5min. B)1-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸 向1-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄酯(50mg，0.085mmol)的MeOH(0.425mL)溶液中，加入1N LiOH水溶液(93.5uL，0.093mmol)。室温下搅拌16h后，用1N HCl水溶液调节pH至3，将混合物用氯仿萃取，将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，将其用制备型HPLC(Column Waters ODB 19×505 uM，梯度：0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到白色固体。 MS501[M+H]+ LCMS(Waters Symmetry C183.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：3.3min. C){3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用1-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸代替3-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙酸，并用吗啉代替环丙基胺。 MS：466[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.23min. 实施例K10：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用苄基胺代替吗啉。 MS：487[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.17min. 实施例K10a：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K10b：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K11：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸苄基-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用N-甲基苄基胺代替吗啉。 MS：500[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.27min. 实施例K12：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用N-甲基-2-甲氧基乙基胺代替吗啉。 MS：468[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例K13：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸二甲基酰胺 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用二甲胺代替吗啉。 MS：424[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例K14：1-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙烷甲酸酰胺 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用碳酸铵代替吗啉。 MS：396[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.11 min. 实施例K15：4-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-N-环丙基-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K6所述的方法制备，但用4-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-4-氧代-丁酸代替4-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-4-氧代-丁酸。 MS：424[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.61min. 实施例K16：4-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-(4-叔丁基-环己基)-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K15所述的方法制备，但用4-叔丁基环己基胺代替环丙基胺。 MS：522[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：3.36min. 实施例K17：4-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-苄基-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K15所述的方法制备，但用苄基胺代替环丙基胺。 MS：473[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.89min. 实施例K18：3-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-苄基-2，2-二甲基-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用二甲基-1，1-二甲酸苄酯代替环丙烷-1，1-二甲酸苄酯，并且用苄基胺代替吗啉。 MS：489[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.29min. 实施例K19：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2，2-二甲基-3-吗啉-4-基-丙烷-1，3-二酮 标题化合物用类似于实施例K18所述的方法制备，但用吗啉代替苄基胺。 MS：468[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.22min. 实施例K20：{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：440[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.594min. 实施例K20a：{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K20b：{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮 甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-[1-(吗啉-4-羰基)-环丙基]-甲酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例K21：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲酸苄基-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例K11所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：474[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：3.00min. 实施例K22：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-环丙烷甲酸苄基酰胺 标题化合物用类似于实施例K10所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。 MS：457[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.881min. 实施例K233-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-(4-羟基-环己基)-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用4-氨基环己醇代替环丙基胺。 MS：468[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.500min. 实施例K243-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N，N-二甲基-3-氧代-丙酰胺 标题化合物用类似于实施例K7所述的方法制备，但用二甲胺代替环丙基胺。 MS：398[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.413min. 实施例K25：{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-(1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-二环[3.2.1]辛烷-8-羰基}-环丙基)-甲酮 标题化合物用类似于实施例K9所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替吗啉。 MS：663[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：2.974min. 实施例K26：4-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N，N-二甲基-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K4所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：412[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.643min. 实施例K27：4-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-N-(4-羟基-环己基)-4-氧代-丁酰胺 标题化合物用类似于实施例K5所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：482[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.559min. 实施例L1：四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺 该化合物根据流程L制备： 流程L A)甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸苄酯 标题化合物用类似于实施例D1所述的方法制备，但用(2-氯磺酰基-乙基)-甲基-氨基甲酸苄酯代替2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯。 MS：644[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.53min. B)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-甲基氨基-乙烷磺酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向甲基-(2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸苄酯(530mg，0.799mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加入Pd/C(85mg，0.799mmol)。在H2气氛、室温下搅拌2h后，将溶液通过硅藻土过滤并蒸发，得到黄色固体。 MS：510[M+H]+ C)四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺 标题化合物用类似于实施例D6所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-甲基氨基-乙烷磺酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺。 HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.13min. 实施例L1a：四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例L2b：四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺 甲苯-4-磺酸盐标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用四氢吡喃-4-甲酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例L2：(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-甲基-氨基甲酸乙酯 标题化合物用类似于实施例D13所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[3-外-8-(2-甲基氨基-乙烷磺酰基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替2-{3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基胺。 MS：478[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.21min. 实施例M1：1-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-(吗啉-4-磺酰基)-乙酮 该化合物根据流程M制备： 流程M A)环己基硫烷基-乙酸 向环己基硫醇(147uL，1.2mmol)的DMF(1mL)溶液中，加入溴乙酸(167mg，1.2mmol)和DIPEA(616uL，3.6mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2h，并直接用于下一步骤。 B)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[1-(2-环己基硫烷基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(200mg，0.552mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入EDC(127mg，0.662mmol)、HOBt(97mg，0.718mmol)、DIPEA(283uL，1.656mmol)和环己基硫烷基-乙酸的DMF溶液(2mL，1.2mmol)。室温下搅拌3天后，将混合物用1N HCl水溶液洗涤，将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS 519[M+H]+ LCMS(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)：4.236min. C)1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己基硫烷基-乙酮 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-[1-(2-环己基硫烷基-乙酰基)-哌啶-4-基]-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺(367mg，0.552mmol)中加入4N HCl的二氧六环溶液(2mL)。将得到的混合物在室温下搅拌20min。将溶液冷冻并冻干，得到黄色油状物，然后通过制备型HPLC(Column YMCODS-AQ 20×505uM，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到无色油状物。 MS 415[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.287min. D)1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮 向1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己基硫烷基-乙酮(84mg，0.203mmol)的乙酸(465uL)溶液中，加入30％ H2O2水溶液(83uL，0.812mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌30min。将溶液冷冻并冻干，得到无色油状物。 MS：447[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.219min. 实施例M1a：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例M1b：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮 甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例M2：2-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺 A)3-二乙基氨基甲酰基甲基硫烷基-丙酸 向3-巯基丙酸(200mg，1.884mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入甲醇钠(204mg，3.768mmol)和2-溴-N，N-二乙基-乙酰胺(402mg，2.070mmol)。在80℃下搅拌4h后，将溶剂蒸干，将残留物用乙酸乙酯和水处理，用NaHCO3水溶液调节pH至10，并用乙酸乙酯萃取水相。用1N HCl水溶液将水相酸化至pH2后，将其用乙酸乙酯萃取，然后将有机相干燥并蒸干，得到标题化合物。 MS：220[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：0.9min. B)2-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例M1所述的方法制备，但用3-二乙基氨基甲酰基甲基硫烷基-丙酸代替环己基硫烷基-乙酸。 MS：492[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.548min. 实施例M3：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-环丙基甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M2所述的方法制备，但用溴甲基环丙烷代替2-溴-N，N-二乙基-乙酰胺。 MS：433[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.48min. 实施例M4：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M1所述的方法制备，但用3-甲硫基丙酸代替环己基硫烷基-乙酸。 MS：392[M+H]+ 实施例M5：1-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-环己烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M1所述的方法制备，但用3-溴丙酸代替溴乙酸。 MS：461[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.221min. 实施例M6：7-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮 A)1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯 在0℃下，向氯磺酸(30mL)中加入3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(5g，34mmol)。室温下搅拌1h后，将混合物在50℃下加热16h，然后将其小心地倾倒在冰浴中，并在0℃下搅拌30min。将沉淀过滤，并在烘箱中60℃下干燥，得到标题化合物。 MS：246[M+H]+ B)7-巯基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮 向锌粉(2.79g，42.7mmol)和二氯二甲基硅烷(5.15mL，42.7mmol)的DCE(45mL)混合物中，加入1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-磺酰氯(3g，12.2mmol)和1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(3.96mL，36.6mmmol)的DCE(5mL)溶液。室温下搅拌2h后，将混合物浓缩。 MS：180[M+H]+ C)7-(3-{4-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮 标题化合物用类似于实施例M1所述的方法制备，但用7-巯基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮代替环己基硫醇。 MS：510[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.776min. 实施例M7：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-2-环己烷磺酰基-乙酮 标题化合物用类似于实施例M1所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：473[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.239min. 实施例M8：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺 标题化合物用类似于实施例M2所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：518[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.648min. 实施例M8a：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例M8b：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-氧代-丙烷-1-磺酰基)-N，N-二乙基-乙酰胺代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例M9：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-环丙基甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M3所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：459[M+H]+ HPLC(YMC，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 20％ACN)：2.573min. 实施例M10：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-环己烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M5所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：487[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.241min. 实施例M11：1-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基}-3-甲烷磺酰基-丙-1-酮 标题化合物用类似于实施例M4所述的方法制备，但用3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-哌啶-4-基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 实施例N1：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 该化合物根据流程N制备： 流程N A)2-(3-羟基甲基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 在0℃下，向3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酸(300mg，1.066mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入三乙胺(164uL，1.173mmol)和氯甲酸乙酯(112uL，1.173mmol)。在0℃下搅拌15分钟并过滤后，在0℃下，将得到的溶液加入到NaBH4(61mg，1.599mmol)的水(400uL)混合物中，然后在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌2h。将溶液用1NHCl水溶液酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9/1至1/1)纯化，得到无色胶状物。 TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.15。 B)3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲醛 在-78℃下，向草酰氯(43uL，0.449mmol)的DCM(400uL)溶液中，加入DMSO(43uL，0.598mmol)。在-78℃下搅拌15分钟后，加入2-(3-羟基甲基-苄基)-异吲哚-1，3-二酮(80mg，0.299mmol)的DCM(600uL)溶液，将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后加入三乙胺(210uL，1.495mmol)。室温下搅拌4h后，将反应用水淬灭，用DCM萃取，用10％NaHSO4水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。将有机相干燥并蒸干，得到粗品化合物，然后通过硅胶快速色谱(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9/1至2/1)纯化，得到无色胶状物。 MS：266[M+H]+ TLC，Rf(环己烷/乙酸乙酯1/1)＝0.7。 C)(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺 在室温下，将3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲醛(44mg，0.166mmol)和3-外-[(R)-1-((S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(54mg，0.138mmol)在DCE(500uL)中搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.345mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，将溶剂蒸干，得到粗品化合物，然后通过制备型HPLC(Column Waters C18 ODB 5μm 19×50，梯度：0-2.5min 5％ ACN，2.5-12.5min 5-100％ ACN，12.5-15min 100％ ACN)纯化，得到标题化合物。 MS：638[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.361min. D)2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮 标题化合物用类似于实施例G17所述的方法制备，但用S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：534[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)：1.228min. 实施例N1a：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮马来酸盐 标题化合物用类似于实施例D2a所述的方法制备，但用2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例N1b：2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮甲苯-4-磺酸盐 标题化合物用类似于实施例D2b所述的方法制备，但用2-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-异吲哚-1，3-二酮代替环丙烷磺酸(2-{3-外-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-磺酰基}-乙基)-酰胺。 实施例N2：N-(3-{(1S，3S，5R)-3-[(R)-1-氨基-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基}-苄基)-苯甲酰胺 标题化合物用类似于实施例G18所述的方法制备，但用(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{(1S，3S，5R)-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺代替(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-{3-外-8-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯甲酰基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基}-2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-酰胺。 MS：508[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)：2.863min. 实施例P：活性实验 对各种本发明化合物就它们抑制人DPP-IV的活性进行测试。 材料 采用杆状病毒系统表达由氨基酸39-766构成并在C端带有链霉抗生物素-标记的人DPP-IV，并纯化至>80％的纯度。将该酶在-80℃下贮存在含有300mM NaCl的Tris缓冲液，pH9.0中。 荧光探针底物H-Gly-Pro-AMC购自Bachem AG(Bubendorf，瑞士)。将该底物以在DMSO中的5mM储备液保存在-20℃下。所有其它化学物质购自Sigma(Buchs，瑞士)。 用于DPP-IV反应的实验缓冲液为25mM Tris/HCl，pH7.5，其含有140mM NaCl，10mM KCl和0.05％(w/v)CHAPS。 化合物和液体处理 将测试化合物溶解在90％ DMSO/10％H2O(v/v)中。采用CyBio Dilus8-通道移液枪(CyBio AG，Jena，德国)，在96孔聚丙烯板中进行化合物的系列稀释(3mM至0.03μM在90％ DMSO/10％H2O(v/v)中)，随后1:33.3稀释到实验缓冲液中，每一吸取步骤后更换枪头。用CyBi-Well 96通道移液枪(CyBio AG，Jena，德国)将化合物溶液以及底物和酶溶液转移到实验板(384孔黑色临检板(Cliniplate)；目录号95040020 Labsystems Oy，芬兰)中。 动力学测量 通过将10μl在实验缓冲液中的3倍浓度的底物溶液(最终的底物浓度为10μM)与10μl相应的化合物溶液混合，测定酶动力学。加入10μl在实验缓冲液中的3倍浓度的酶溶液启动反应。对于DPP-IV而言，实验中的最终的酶(活性位点)浓度为10pM。采用350nm激发波长在TECANUltra荧光读数仪(TECAN，Maennedorf，瑞士)中，通过在500nm测量荧光发射，在室温以35秒间隔对荧光产物(AMC)的形成监测1小时。对于每一测定，每孔中的荧光被一次闪光激发。用Origin软件包(Origin 7.5Mircocal，Northampton，MA，USA)生成所有图形并进行IC50计算。 结果 发现所述化合物对人DPP-IV的抑制活性(IC50值)为4.7μM或更低，并在许多情况中为0.01μM或更低。在示例性化合物的情况中，发现它们的IC50值为4.7-0.0001μM或4.7μM至0.0053μM。 代表性实施例. 实施例 hDPPIV IC50(μM) D1 0.0077 E7 0.0006 G4 0.01 H13 0.007
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本发明涉及下式化合物和它们在治疗中的用途。。
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