儿茶酚肟类化合物及其在化妆品和皮肤用制剂中的应用 本发明涉及化妆品和皮肤用制剂，其部分地含有新的儿茶酚肟类化合物。本发明还涉及这些部分地新的儿茶酚肟类化合物在化妆品和/或皮肤用制剂中的应用。本发明另外涉及这些制剂在保护哺乳动物细胞和组织免受自由基和反应性氧化合物的加速老化的有害作用中的应用。
人们找寻用于化妆品和/或皮肤用制剂的活性成分，它们在哺乳动物的生理系统中，特别是在皮肤中或皮肤上，在指甲或毛发中，促进抵抗自由基或反应性氧化合物的自然防御机制，或在化妆品、药物或食品中作为保护物质防止其氧化敏感组分的自氧化作用。
抗氧剂是指那些，在小于可氧化底物的浓度下，有效延迟氧化作用或完全防止氧化作用的物质。许多抗氧剂同时充当自由基清除剂和/或作为重金属络合剂。
WO 95/01157提出了含有0.1-2％的2-羟基苯基肟作为螯合活性成分的防光损伤制剂。在该申请中强调了对于所述的效果羟基必须位于肟基的邻位。然而，该申请中给出的实施例不具有抗氧化作用或只有可忽略的抗氧化作用，特别是在其中金属离子不起助氧化作用的氧化系统中。
我们发现含有下式的儿茶酚肟，包括它们的立体异构体或其混合物的化妆品和/或皮肤用制剂，其中R1是氢、低级烷基或基团-O-R4，其中R4是氢或低级烷基，和R2是氢、具有1-22个碳原子的烷基或具有2-22个碳原子的链烯基，和R3是氢、被任选取代的具有1-22个碳原子的烷基、被任选取代的具有2-22个碳原子的链烯基、被任选取代地具有6-12个碳原子的芳基或芳烷基或被任选取代的具有2-12个碳原子和至少一个选自氧、硫或氮的原子的杂环基或杂环烷基。
按照本发明的化妆品和/或皮肤用制剂在生理系统中，如皮肤、毛发或指甲中，促进抵抗自由基和反应性氧化合物的自然防御机理并且防止化妆品、药物或食品中的氧化敏感性组分自氧化或光氧化。
令人惊奇地，已发现本发明的儿茶酚肟类化合物是非常良好的自由基清除剂并且是特别强的抗氧剂。它们适合作为脂质的抗氧剂。具体地，本发明的儿茶酚肟能够抑制自由基和/或由UV光引发的氧化过程在人体皮肤之上和/或之中的有害作用，并促进自然抗氧化过程。
本发明的儿茶酚肟类化合物中的低级烷基一般是优选具有1-4个碳原子的短链饱和的直链、环状或支链烃基。具体地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基或甲基环丙基的多种异构体。特别优选甲基和乙基。
具有1-22个碳原子的烷基一般是饱和的直链、环状或支链烃基。优选该基团含有1-10个碳原子。具体地，可以提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基的各个不同的直链或支链异构体；环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基；甲基环戊基的不同异构体；环己基、环庚基、环辛基、_基、异_基、高_基、降冰片基、冰片基。特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、薄荷基、正戊基、正己基、正辛基、正壬基和正癸基。
具有2-22个碳原子的链烯基一般是不饱和的直链、环状或支链烃基。该基团优选含有2-10个碳原子。具体地，可以提及：乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊烯基、2，4-戊烯基；戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基的各个不同的直链、环状或支链异构体。特别优选乙烯基、1-或2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、环戊烯基、环己烯基、蒎烯基、降菠烯基和菠烯基。
具有6-12个碳原子的芳基一般是芳族烃基。优选苯基和萘基。特别优选苯基。
具有6-12个碳原子的的芳烷基一般是被芳基取代的烷基。优选具有7-12个碳原子的芳烷基。特别优选苯基甲基、1-或2-苯基乙基、1-、2-或3-苯基丙基、2-苯基-2-甲基乙基、1-、2-、3-或4-苯基丁基、萘基甲基、1-或2-萘基乙基。特别优选苯基甲基、1-或2-苯基乙基。
环中具有2-12个碳原子和至少一个选自氧、硫或氮的原子的杂环基一般是由1-3个，优选1或2个环组成。所述的杂环基优选含有1-3，优选1或2个杂原子。优选呋喃、吡咯、噻吩、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吡唑、咪唑、1，3-或1，2-噁唑、1，3-或1，2-噻唑、1，3-或1，2-苯并咪唑、1，3-或1，2-苯并噁唑、1，3-或1，2-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2-、1，3-或1，4-噁嗪、1，2-、1，3-或1，4-噻嗪、喹啉、异喹啉、苯并-1，2-、-1，3-或-1，4-二嗪或它们的部分或完全饱和衍生物，例如四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、吡咯烷、吡咯啉、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶、四氢-2H-吡喃、哌嗪、氧杂环丙烷或氮杂环丙烷。特别优选呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、1，3-噻唑、1，3-苯并噻唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉或它们的部分或完全饱和衍生物，例如四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、吡咯烷、1，3-或1，4-二噁烷、哌啶或四氢-2H-吡喃。
具有2-12个碳原子的杂烷基一般是被杂环基取代的烷基。烷基优选由1-4个碳原子组成，特别优选由1或2个碳原子组成。具体地，可以提及：2-、3-或4-吡啶基甲基或-乙基，2-、3-或4-四氢吡喃基甲基或-乙基，2-或3-呋喃基甲基或-乙基，2-或3-噻吩基甲基或-乙基，2-或3-吡咯基甲基或-甲基，2-或4-咪唑基甲基或-乙基，2-、4-或5-嘧啶基甲基或-乙基，2-或3-四氢呋喃基甲基或-乙基，2-、3-或4-哌啶基甲基或乙基，2-或3-吡咯烷基甲基或-乙基。
所述基团的取代基可以优选表示氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硫代、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、叠氮基、氰硫基、异氰硫基、氰氧基、异氰氧基、腈、异腈、磷酸酯基、低级烷基磷酸酯基、二(低级烷基)磷酸酯基、磺酸基、低级烷基磺酸酯基、磺酰胺基、二(低级烷基)磺酰胺基或低级烷基磺酰胺基。特别优选氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、二(低级烷基)氨基、氯、腈、磺酸基、磺酰胺基或低级烷基磺酸酯基。
所述的基团可以含有1-10个，优选1-5个，特别优选1-2个取代基。
优选含有下式儿茶酚肟类化合物，包括它们的立体异构体或其混合物的化妆品和/或皮肤用制剂其中R1是氢、甲基、叔丁基、羟基或甲氧基，和R2是氢、具有1-10个碳原子的烷基或具有2-10个碳原子的链烯基，和R3是氢、被任选取代的具有1-10个碳原子的烷基、被任选取代的具有2-10个碳原子的链烯基或者被任选取代的具有6-12个碳原子的芳基或芳烷基。
特别优选含有下式的儿茶酚肟类化合物，包括它们的立体异构体或其混合物的化妆品和/或皮肤用制剂其中R1是氢、羟基或甲氧基，和R2是氢、甲基、乙基、乙烯基、异丙基、丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，和R3是氢、甲基、乙基、乙烯基、异丙基、丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、正戊基、异戊基、异戊烯基(prenyl)、新戊基、环戊基、环己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、苄基、4-甲基苄基、苯基或4-甲基苯基。
用于本发明化妆品和/或皮肤用制剂中各种化合物的实例可以提及：3，4-二羟基苯甲醛肟，3，4-二羟基苯乙酮肟，3，4，5-三羟基苯甲醛肟，3，4-二羟基苯甲醛-O-乙基肟，3，4-二羟基苯甲醛-O-(4-甲基苄基)肟，3，4-二羟基苯乙酮-O-乙基肟，3，4，5-三羟基苯甲醛-O-乙基肟。
本发明还提供下式的儿茶酚肟类化合物，包括它们的立体异构体或其混合物在化妆品和/或皮肤用制剂中应用其中R1是氢、低级烷基或基团-O-R4，其中R4是氢或低级烷基，和R2是氢、具有1-22个碳原子的烷基或具有2-22个碳原子的链烯基，和R3是氢、被任选取代的具有1-22个碳原子的烷基、被任选取代的具有2-22个碳原子的链烯基、被任选取代的具有6-12个碳原子的芳基或芳烷基或被任选取代的具有2-12个碳原子和至少一个选自氧、硫或氮的原子的杂环基或杂环烷基。
本发明所述的儿茶酚肟类化合物中的一些是已知化合物。
已知的本发明所述儿茶酚肟类化合物公开在Chem.Ber.1922，55，920-929；Chem.Ber.1922，55，2357-2372和Liebigs Ann.1936，526，277-294中。其中没有给出有关用作抗氧剂或自由基清除剂和在化妆品和/或皮肤用制剂中的用途的内容。
下式的儿茶酚肟类化合物其中R1是氢、低级烷基或基团-O-R4，其中R4是氢或低级烷基，和R2是氢、具有1-22个碳原子的烷基或具有2-22个碳原子的链烯基，和R3是具有1-22个碳原子的烷基、具有2-22个碳原子的链烯基、被任选取代的具有6-12个碳原子的芳基或芳烷基，包括它们的立体异构体或其混合物。
优选的是下式新的儿茶酚肟类化合物其中R1是氢、甲基、叔丁基、羟基或甲氧基，和R2是氢、具有1-10个碳原子的烷基或具有2-10个碳原子的链烯基，和R3是具有1-10个碳原子的烷基、具有2-10个碳原子的被取代或者被任选取代的具有6-12个碳原子的芳基或芳烷基，包括它们的立体异构体或其混合物。
特别优选下式的新的儿茶酚肟类化合物其中R1是氢、羟基或甲氧基，和R2是氢、甲基、乙基、乙烯基、异丙基、丙基、叔丁基、异丁基或正丁基，和R3是氢、甲基、乙基、乙烯基、异丙基、丙基、叔丁基、异丁基、正丁基、正戊基、异戊基、异戊烯基、新戊基、环戊基、环己基、戊基甲基、正己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基、正癸基、苄基、4-甲基苄基、苯基或4-甲基苯基，包括它们的立体异构体或其混合物。
新的儿茶酚肟类化合物可以举例提及：3，4-二羟基苯甲醛-O-乙基肟，3，4-二羟基苯甲醛-O-(4-甲基苄基)肟，3，4-二羟基苯乙酮-O-乙基肟，3，4，5-三羟基苯甲醛-O-乙基肟。
本发明的制剂可以优选用于化妆品或皮肤用制剂中用来保护哺乳动物特别是人体的细胞和组织抵抗自由基或反应性氧物质的有害作用。本发明的制剂同样也可以应用在其他领域中。
儿茶酚肟类化合物在本发明的化妆品或皮肤用制剂中的含量是0.001％(重量)-30％(重量)，优选0.001-20％(重量)，特别优选0.01％(重量)-5％(重量)，基于该制剂的总重量计。
按照本发明的儿茶酚肟的制备方法本身已知(参见Chem.Ber.1922，55，920-929；Chem.Ber.1922，55，2357-2372和LiebigsAnn.1936，526，277-294)，并且可以通过相应芳族羰基化合物与下式的羟基胺类化合物或其铵盐反应来实现其中R3具有上述含义，该反应在溶剂(例如水、具有1-4个碳原子脂族单-或多元醇(如甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇)、1，4-二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺)，优选水，甲醇或乙醇，或溶剂的混合物中进行，还任选地与一种或多种辅助碱一起进行(例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醇化物、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属醇化物、碱土金属氧化物、碱性无机或有机离子交换剂、氨、有机脂族胺、有机芳族或杂环胺)，但优选氢氧化钠、氨或乙酸钠，该反应在-10℃至120℃下，优选20℃至100℃下进行。所得的本发明儿茶酚肟类化合物随后可以任选地用无机酸中和用常规方法纯化(例如，过滤、结晶、色谱、蒸馏)，优选通过结晶法。
该方法可以通过下列反应式举例说明：其中R1、R2和R3具有上述含义。
3，4-二羟基苯甲醛，3，4，5-三羟基苯甲醛或3，4-二羟基苯乙酮优选用作芳族羰基化合物。
羟胺、O-乙基羟胺或O-(4-甲基苄基)羟基胺或所述羟基胺的优选用作羟基胺类化合物盐。
本发明的化妆品和皮肤用制剂除了其他常规组合物成分之外含有有效量的儿茶酚肟类化合物。基于该制剂的总重量计，它们含有0.001％(重量)-30％(重量)，优选0.001-20％(重量)，特别是0.01％-5％(重量)的通式I的儿茶酚肟类化合物，并且可以是“油包水”、“水包油”、“水包油包水”或“油包水包油”乳液、微乳液、凝胶、溶液，如存在于油、醇或硅油中；棒剂、皂、气溶胶、喷雾剂或泡沫剂。其他常规化妆品辅剂和添加剂的含量可以是该制剂总重量的5-99.99％(重量)，优选10-80％(重量)。此外，该制剂可以含有至多99.99％(重量)的水，优选5-80％(重量)，基于该制剂的总重量计。
为了制备本发明的化妆品和皮肤用制剂，在另一实施方式中，也可将本发明的儿茶酚肟类化合物首先掺杂在脂质体中，例如从磷脂酰胆碱开始，掺杂在微球中，毫微球中或适当基质的胶囊中，例如天然或合成蜡或明胶的胶囊中。
为了使用，将足够量的本发明的化妆品和皮肤用制剂以化妆常规的方式涂敷在皮肤和/或毛发上。
按照本发明的化妆品和皮肤用制剂可以含有化妆品辅剂和添加剂，例如此类制剂中常用的，如防晒剂(如有机或无机滤光物质，优选微颜料)、防腐剂、杀菌剂、杀真菌剂、杀病毒剂、冷却活性成分、植物提取物、抗炎活性成分、促进伤口愈合的物质(如壳多糖或壳聚糖及其衍生物)、成膜物质(例如聚乙烯吡咯烷酮或壳聚糖或其衍生物)、常规抗氧剂、维生素(如维生素C和衍生物，生育酚和衍生物，维生素A和衍生物)、2-羟基羧酸类化合物(如柠檬酸、苹果酸、L-、D-或dl-乳酸)、皮肤增亮剂(如曲酸、氢醌或熊果苷)、皮肤染色剂(如胡桃提取物或二羟基丙酮)、香料、消泡剂、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、润肤剂、湿润剂和/或保湿剂(例如甘油或脲)、脂肪、油、不饱和脂肪酸或其衍生物(如亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸或花生四烯酸及其各自的天然或合成酯)，蜡或其他化妆品或皮肤用制剂的常规组分，如醇、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂、聚硅氧烷衍生物或螯合剂(例如乙二胺四乙酸和衍生物)。
所属领域技术人员根据具体产品的类型通过简单试验可以很容易得出化妆品或皮肤用辅剂和添加剂和香料在各种情况中的用量。
本发明的化妆品和皮肤用制剂可优选还含有一种或多种本发明的儿茶酚肟类化合物或一种或多种其他抗氧剂。具体地说，其他可以使用的抗氧剂是所有化妆和/或皮肤用的合适的或常规的抗氧剂。有利的是这些抗氧剂选自氨基酸(如甘氨酸、组氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑类化合物(如尿刊酸)及其衍生物、肽(D，L-肌肽、D-肌肽、L-肌肽、鹅肌肽)及其衍生物、类胡萝卜素、胡萝卜素(如α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、酯酮酸及其衍生物、金硫葡萄糖、丙硫氧嘧啶和其它硫醇类化合物(如硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺和它们的糖基和N-酰基衍生物或其烷基酯)及其盐、硫代二丙酸二月桂基酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物，和酚苄胺的酚酸酰胺(如高藜芦酸酰胺类、3，4-二羟基苯基乙酸酰胺类、阿魏酸酰胺类、芥子酸酰胺类、咖啡酸酰胺类、二氢阿魏酸酰胺类、二氢咖啡酸酰胺类、香草酰苦杏仁酸酰胺或3，4-二羟基苄胺的3，4-二羟基苦杏仁酸酰胺、2，3，4-三羟基苄胺或3，4，5-三羟基苄胺)，和(金属)螯合剂(如2-羟基脂肪酸类、植酸、乳铁蛋白)、腐殖酸、胆汁酸类、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、叶酸及其衍生物、泛醌和泛醌醇及其衍生物、维生素C及其衍生物(如棕榈酸抗坏血酸酯、磷酸抗坏血酸镁、乙酸抗坏血酸酯)、生育酚类及衍生物(如乙酸维生素E酯)、维生素A及衍生物(如棕榈酸维生素A酯)、芸香亭酸及其衍生物、类黄酮(如五羟黄酮、α-糖基芦丁)及其衍生物、酚酸类(如棓酸、阿魏酸)及其衍生物(如棓酸丙酯、棓酸乙酯、棓酸辛酯)、亚糠基葡萄糖醇、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、锌及其衍生物(如Zn、ZnSO4)、硒及其衍生物(如硒代蛋氨酸)、均二苯代乙烯及其衍生物(如氧化均二苯代乙烯、白藜芦醇)和这些活性成分的适合本发明的衍生物。
在本发明制品中其它抗氧剂的量一般为0.001～30％重量，优选0.01～20％重量，特别优选0.01～5％重量，按制品的总重量计。
除本发明的儿茶酚肟外当然可使用多种其它的抗氧剂。
在本发明的化妆品或皮肤用制剂中，也可以使用UV-A和/或UV-B滤光物质，其中滤光物质的总量可以是0.1-30％(重量)，优选0.5-10％(重量)，基于该制剂的总重量计，得到例如皮肤或毛发用的防晒组合物。可以使用的UV-A和/或UV-B滤光物质，例如，3-亚苄基樟脑衍生物(如3-(4-甲基亚苄基-dl-樟脑)、氨基苯甲酸衍生物(如4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酸-2-乙基己基酯或邻氨基苯甲酸薄荷基酯)、4-甲氧基肉桂酸酯类(如对甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯或对甲氧基肉桂酸异戊酯)、二苯酮类(如2-羟基-4-甲氧基二苯酮)、单-或多磺化UV过滤剂[如2-苯基苯并咪唑-5-磺酸，磺化异苯并(sulisobenzo)或1，4-双(苯并咪唑基)-苯-4，4’，6，6’-四磺酸或3，3’-(1，4-亚苯基二亚甲基)-双-(7，7-二甲基-2-氧代-双环-[2.2.1]-庚-1-甲磺酸)及其盐]、水杨酸酯类(如水杨酸(2-乙基己基酯或水杨酸高薄荷酯)、三嗪类{如2，4-双-[4-(2-乙基己氧基)-2-羟基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪、4，4’-([6-([(1，1-二甲基乙基)-氨基羰基]苯基氨基)-1，3，5-三嗪-2，4-二基]二亚氨基)双苯甲酸双(2-乙基己基)酯}、2-氰基丙酸衍生物(如2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸(2-乙基己基酯)、二苯甲酰基衍生物(如4-叔丁基-4’-己氧基二苯甲酰基甲烷)、聚合物结合的UV过滤剂(如N-[2-(或4)-(2-氧代-3-亚冰片基)甲基]苄基丙烯酰胺的聚合物)或颜料(例如二氧化钛、二氧化锆、氧化铁、二氧化硅、氧化锰、氧化铝、氧化铯或氧化锌)。
本发明的化妆品和/或皮肤用制剂中的脂质相可有利地选自下列物质：矿物油(优选石蜡油)、地蜡、烃类(优选角鲨烷或角鲨烯)、合成或半合成甘油三酯油(如癸酸或辛酸的甘油三酯)、天然油(如蓖麻油、橄榄油、向日葵油、豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰油、棕榈仁油、琉璃苣子油等)、天然酯油(如Jojob_l)合成酯油(优选饱和和/或不饱和、直链和/或支链具有3-30个碳原子的链烷羧酸与饱和和/或不饱和、直链和/或支链的具有3-30个碳原子的醇的酯类化合物以及芳族羧酸与饱和和/或不饱和、直链和/或支链的具有3-30个碳原子的醇的酯类化合物，特别选自肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、月桂酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸(2-乙基己基酯、月桂油酸(2-乙基己基酯、硬脂酸(2-己基癸基酯、棕榈酸(2-辛基癸基酯、油酸油基酯、芥酸油基酯、油酸瓢儿菜基酯、芥酸瓢儿菜酯，和这些酯的合成或天然混合物)、脂肪、蜡和其他天然和合成脂肪物质，优选脂肪醇与低碳数的醇(如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯类化合物或脂肪醇与低碳数的链烷酸或与脂肪酸的酯类化合物，苯甲酸烷基酯(如正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基和正十五烷基苯甲酸酯的混合物)，以及环状或直链硅油(如，二甲基聚硅氧烷类、二乙基聚硅氧烷类、二苯基聚硅氧烷类和它们的混合物)。
本发明的化妆品和/或皮肤用制剂的水相任选有利地含有低碳数的醇、二元醇或多元醇，和它们的醚，优选乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、乙二醇一乙基醚或乙二醇一丁基醚、丙二醇一甲基醚、一乙基醚或一丁基醚、二甘醇一甲基或一乙基醚和类似产物，此外，低碳数的醇，如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇，和α-或β-羟基酸，优选乳酸、柠檬酸或水杨酸；和乳化剂，其可以适当选自离子、非离子、聚合、含磷酸盐和两性离子型乳化剂；和特别是一种或多种增稠剂，其可以适当选自二氧化硅，硅酸铝，如膨润土，多糖和其衍生物，如透明质酸、瓜耳籽粉、黄原胶、羟丙基甲基纤维素或阿洛酮糖衍生物，特别优选聚丙烯酸酯，优选选自所述Carbopol类的聚丙烯酸酯，各自单独或联合或聚氨酯。
特别优选本发明的化妆品或皮肤用制剂在保护哺乳动物的组织或细胞，特别是人体的皮肤、毛发和/或指甲，防止氧化应激和自由基的有害作用中的应用。
本发明还包含一种防止化妆品或皮肤用制剂氧化或光氧化的方法，这些制剂可以是例如治疗、保护和护理皮肤、指甲或毛发的制剂，或者，此外是彩妆产品，其成分由于氧化或光氧化作用在储藏过程中带来稳定性问题；该方法的特征是这些化妆品或皮肤用制剂含有有效量的本发明儿茶酚肟类化合物。实施例制剂的制备实施例1：3，4-二羟基苯甲醛肟的化妆品溶液原料名称 含量％(重量)1，3-丁二醇3，4-二羟基苯甲醛肟 99.9 0.1实施例2：含有3，4-二羟基苯甲醛肟的“水包油”乳液部分原料名称(制造商)化学名称 含量％ (重量)ABCDArlatone 983 S_(ICI)Brij 76_(ICI)Cutina MD_(Henkel)Baysilone_l M10_(GE Bayer)Eutanol G_(Henkel)石蜡油65cp(Henry Lamotte)蒸馏水Phenopip_(Nipa Laboratorien)1，2-丙二醇甘油99％3，4-二羟基苯甲醛肟蒸馏水Carbopol 2050_(B.F.Goodrich)氢氧化钠水溶液，10％香料油聚乙二醇和甘油一硬脂酸酯的醚36，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-decaoxaoctatetracontan-1-ol甘油基一硬脂酸酯聚二甲基硅氧烷辛基十二烷醇矿物油2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯交联丙烯酸/丙烯酸C10-30-烷基酯聚合物 1.2 1.2 3.5 0.8 3.0 8.0 49.8 0.5 2.0 3.0 0.1 25.0 0.4 1.2 0.3
混合部分A并且加热至80℃。混合部分B并加热至90℃，并在搅拌下加入到部分A中。对于部分C，小心地将Carbopol分散在水中并用氢氧化钠溶液中和(pH 6.5)。随后在60℃下把部分C加入到部分A和B的混合物中。在室温下向部分A、B和C的混合物中加入部分D。实施例3：含有3，4-二羟基苯乙酮肟的“水包油”乳液部分原料名称(制造商)化学名称含量％(重量) A B C DArlatone 983 S_(ICI)Brij 76_(ICI)Cutina MD_(Henkel)Baysilone_l M10_(GE Bayer)Eutanol G_(Henkel)石蜡油65cp(Henry Lamotte)蒸馏水Phenopip_(Nipa Laboratorien)1，2-丙二醇甘油99％3，4-二羟基苯乙酮肟蒸馏水Carbopol 2050_(B.F.Goodrich)氢氧化钠水溶液，10％香料油聚乙二醇和甘油一硬脂酸酯的醚3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-decaoxaoctatetracontan-1-ol甘油基一硬脂酸酯聚二甲基硅氧烷辛基十二烷醇矿物油2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯交联丙烯酸/丙烯酸C10-30-烷基酯聚合物 1.2 1.2 3.5 0.8 3.0 8.0 49.8 0.5 2.0 3.0 0.2 25.0 0.4 1.2 0.3
混合部分A并且加热至80℃。混合部分B并加热至90℃，并在搅拌下加入到部分A中。对于部分C，小心地将Carbopol分散在水中并用氢氧化钠溶液中和(pH 6.5)。随后在60℃下把部分C加入到部分A和B的混合物中。在室温下向部分A、B和C的混合物中加入部分D。实施例4：具有UVA/B宽带保护作用和3，4-二羟基苯甲醛肟的“油包水”防晒乳液。部分原料名称(生产商)化学名称 含量％ (重量) A B CDehymuls PGPH_(Henkel)Monomuls 90-0 18_(Henkel)Permulgin 2550_(koster KeunenHolland)Myritol 318_(Henkel)Witconol Tn_(Witco)Cetiol SN_(Henkel)Copherol 1250_(Henkel)Solbrol P_(Bayer)Neo Heliopan_AV(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_E 1000(Haarmann&Reimer)Neo Heliopan_MBC(Haarmann & Reimer)Neo Heliopan_OS(Haarmann & Reimer)辛基三嗪酮中性氧化锌(Haarmann & Reimer)蒸馏水苯氧基乙醇Solbrol M_(Bayer)甘油99％Neo Heliopan_Hydro(Haarmann &Reimer)，15％钠盐二苯酮-4 3，4-二羟基苯甲醛肟香料油没药醇(Bisabol)聚甘油-2二聚羟基硬脂酸酯油酸甘油酯蜂蜡辛酸/癸酸甘油三酯C12-C15-烷基苯甲酸酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯生育酚乙酸酯4-羟基苯甲酸丙酯对甲氧基肉桂酸(2-乙基己基)酯对己氧基肉桂酸异戊酯3-(4-甲基亚苄基)-dl-樟脑水杨酸(2-乙基己基)酯4-羟基苯甲酸甲酯2-苯基苯并咪唑-5-磺酸 3.0 1.0 1.0 6.0 6.0 5.0 1.0 0.1 4.0 4.0 2.0 3.0 1.0 7.0 40 0.7 0.2 4.0 10.0 0.5 0.1 0.3 0.1
对于部分A，将除氧化锌以外的所有物质加热至85℃并且小心地将氧化锌分散在该混合物中。混合部分B的组分，加热至85℃，并在搅拌下加入到部分A中。把部分C加入到部分A和B的混合物中，随后用分散工具均化该混合物。实施例5：具有UVA/B宽带保护作用和3，4-二羟基苯甲醛肟的“水包油”防晒乳液。部分原料名称(生产商)化学名称含量％(重量) A B CArlacel 165_(ICI)Emulgin B2_(Henkel)Lanette 0_(Henkel)Myritol 318_(Henkel)Cetiol SN_(Henkel)Abil 100_(Glodschmidt)Bentone Gel MIO_(Rheox)Cutina CBS_(Henkel)Neo Heliopan_303(Haarmann &Reimer)Neo Heliopan_BB(Haarmann &Reimer)Neo Heliopan_MA(Haarmann &Reimer)N，N-二甲基-4-氨基苯甲酸(2-乙基己基)酯二氧化钛，微粉蒸馏水Veegum ultra_(Vanderbilt)Natrosol 250HHR(Hercules)甘油Phenopip_(Nipa Laboratories)3，4-二羟基苯醛醛肟香料油硬脂酸甘油基酯和聚乙二醇100硬脂酸酯鲸蜡基月桂基醚-20鲸蜡基和硬脂基醇辛酸/癸酸甘油三酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯聚二甲基硅氧烷矿物油和Quaternium-18-水辉石和碳酸亚丙酯硬脂酸甘油酯和鲸蜡醇和硬脂醇和棕榈酸鲸蜡酯和椰油甘油酯2-氰基-3，3-二苯基-2-丙烯酸(2-乙基己基)酯2-羟基-4-甲氧基二苯酮邻氨基苯甲酸薄荷基酯硫酸镁铝羟甲基纤维素2-苯氧基乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯和4-羟基苯甲酸乙酯和4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯 3.0 1.0 1.15 5.0 4.0 1.0 3.0 2.0 7.0 1.0 3.0 3.0 5.0 55.85 1.0 0.3 3.0 0.3 0.1 0.3
对于部分A，将除二氧化钛以外的所有物质加热至85℃；小心地将二氧化钛分散在该混合物中。对于部分B，把除Veegum和Natrosol以外的所有物质混合，加热到90℃，将Natrosol和Veegum分散在其中且在搅拌下加入到部分A中。把部分C加入到部分A和B的混合物中，随后用分散体工具(pH 5.6)均化该混合物。实施例6：具有UVA/B宽带保护作用和3，4-二羟基苯甲醛肟的“水包油”防晒乳液。部分原料名称(生产商)化学名称含量％(重量)ABCDCrodaphos MCA_(Croda)Cutina MD_(Henkel)Lanette 16_(Henkel)Myritol 318_(Henkel)Cetiol SN_(Henkel)Copherol 1250_(Henkel)Solbrol_P(Bayer)Abil 100_(Goldschmidt)Neo Heliopan_HMS(Haarmann & Reimer)丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷蒸馏水1，3-丁二醇Solbrol_M(Bayer)苯氧基乙醇Carbopol ETD 2050_(B.F.Goodrich)Keltrol T_(Calgon)Neo Heliopan_AP(Haarmann & Reimer)3，4-二羟基苯甲醛肟氢氧化钠水溶液，10％香料油没药醇磷酸鲸蜡基酯硬脂酸甘油酯鲸蜡醇辛酸/癸酸甘油三酯鲸蜡基和硬脂基异壬酸酯生育酚乙酸酯4-羟基苯甲酸丙酯聚二甲基硅氧烷3，3，5-三甲基环己基水杨酸酯4-羟基苯甲酸甲酯丙烯酸/丙烯酸C10-C30烷基酯共聚物黄原胶2，2-(1，4-亚苯基)-双(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)和二钠盐 1.50 2.0 1.2 5.0 5.0 0.5 0.1 0.3 5.0 2.0 47.8 3.0 0.2 0.7 0.2 0.2 22 0.1 2.8 0.3 0.1
将部分A加热至85℃。部分B：将Carbopol和Keltrol分散在其余冷却的组分中，把该混合物加热至85℃并且加入到部分A中。立刻在80℃下把部分C加入到部分A和B的混合物中，且用分散体工具均化5分钟。随后在室温下加入部分D，用分散体工具均化该混合物(pH6.6)。儿茶酚肟类化合物的制备方法
将羰基化合物(87mmol)溶解在40℃的45ml水中。加入相应羟胺盐酸盐的溶液(90mL)和乙酸钠(87mmol)在25mL水中的溶液，并且在氮气下于约80℃下搅拌该反应混合物2小时。冷却后，用200mL的叔丁基甲基醚提取该混合物，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和过滤，并且减压下使滤液蒸发至干。结晶残余物任选地重结晶。
表1实施例名称 CASNo.m.p./℃ MS 73，4-二羟基苯甲醛肟3343-59-7 143 (分解) ESI-(-)：m/e＝305.0(100 ％)，152.2(80％) 83，4-二羟苯乙酮肟Beilsteinref.No.3249378 135 (分解) APCI-(-)：m/e＝166.4 (100％)，332.7(11％) 93，4，5-三羟基苯甲醛肟53148-14-4 177 (分解) APCI-(+)：m/e＝170.0 (100％)，154.3(11％) 103，4-二羟基-苯甲醛-O-乙基肟- ＜23 EI：m/e＝181(100％)， 153(20％)，152(19 ％)，136(28％)，126 (26％)，110(47％)， 109(30％)，81(18％)， 53(14％)，29(16％) 113，4-二羟基苯甲醛-O-(4-甲基苄基)肟- 85-86 APCI-(-)：m/e＝256.3 (100％) 123，4-二羟基苯乙酮-O-乙基肟- 112 ESI-(-)：m/e＝194.0 (100％)，388.7(77％) 133，4，5-三羟基-苯甲醛-O-乙基肟- 80 EI：m/e＝197(100％)， 153(17％)，152(29 ％)，142(30％)，126 (47％)，125(33％)，96 (17％)，79(28％)，51 (17％)活性的测定实施例14：作为自由基清除剂的活性
实施例7-13举例的化合物作为自由基清除剂的活性与常规自由基清除剂和WO 95 01,157中的两个实施例进行比较。因此，用DPPH-(1，1-二苯基-2-间三硝苯基-偕腙肼基)试验来测定消除自由基。
将DPPH溶解在甲醇达到浓度为100μmol/l。在甲醇中制备一系列的举例化合物、维生素C、α-生育酚和二丁基羟基甲苯的稀释溶液。用甲醇作为对照。将2500μl的DPPH溶液与500μl各试验溶液混合，在515nm下读取吸光度的减量直至减量每小时少于2％。按照下面的公式计算出试验物质作为自由基清除剂的活性：
作为自由基清除剂的活性(％)＝100-(试验化合物的吸光度)/(对照的吸光度)X100。
由自由基清除剂(％)在一系列的试验化合物的稀释液中的活性来计算各个试验化合物的有效相对浓度EC50(基于DPPH的起始存在浓度，EC＝c(试验化合物)/c(DPPH))，在浓度下消除了50％的DPPH自由基。结果如表2所示：
表2按照实施例的试验化合物 EC50/(mol/mol)7 0.0538 0.0739 0.09010 0.15611 0.13112 0.29813 0.132维生素C 0.270α-生育酚 0.250二丁基羟基甲苯 0.240对比：WO 9501,157的水杨醛肟 ＞3.0邻羟基苯乙酮肟 ＞3.0实施例15：作为抗氧剂的活性
实施例7-13的举例化合物作为抗氧剂的活性与常规抗氧剂和WO95 01,157的两个实施例进行比较。所用的试验体系利用Rancimat装置(Ranicimat是Metrohm AG，Herisau，Switzerland的注册商标)在有或无抗氧剂下脂质类化合物在空气作用下的加速自身氧化作用。
将举例化合物、维生素C、α-生育酚和二丁基羟基甲苯溶解在甲醇或丙酮中，并且各取100μl试验溶液加入到3g的预制油样本中。在对照样本中只加入溶剂。向加热的含试验溶液的油样本中通入干燥气体的恒定气流(20l/h)，并且把挥发性氧化产物(主要是短链脂肪酸，如甲酸或乙酸)收集在含有水的收集器中。连续测量并且记录这种水溶液的电导率。(不饱和)脂肪的氧化作用在此在这段时间内进行得非常缓慢并且随后突然急剧增高。达到增高所需的时间被称为诱导期(IP)。
按照下列公式得到抗氧指数(AOI)：
AOI＝IP(试验溶液)/IP(对照样本)
在100℃下在用N型氧化铝纯化的大豆油中进行该试验的结果如表3所示：
表3按照实施例的试验化合物 在大豆油中在100℃下用0.05％的
试验物质的AOI7 15.88 16.69 20.910 17.311 14.112 15.213 17.2维生素C 1.2α-生育酚 5.1二丁基羟基甲苯 4.8对比：WO 9501,157的水杨醛肟 1.1邻羟基苯乙酮肟 0.9
在80℃下在用N型氧化铝纯化且用1ppmα-生育酚稳定的角鲨烯中的试验结果如表4所示：
表4按照实施例的试验化合物 在80℃下在角鲨烯中用0.005％的
试验物质的AOI7 708 959 15010 8511 5012 6513 126维生素C 0.7α-生育酚 39二丁基羟基甲苯 38对比：WO 9501,157的水杨醛肟 1.6邻羟基苯乙酮肟 1.6实施例16：防止紫外线引起的皮脂氧化的保护作用的测定
将一个剂量的2mg/cm2的实施例1的制剂每天2次涂敷在12名试验人员的背部皮肤上2天。在后续辐射之前，将0.2％的乙醇溶液涂敷在对照区域(2mg/cm2)。用紫外线(320～400nm，10J/cm2)照射2个处理的和1个未处理位点。每个试验区域是各用4ml的乙醇处理2分钟，室温和氮气下使溶液干燥，并且将残余物溶于1mL的乙醇中。通过HPLC测试后者溶液中的角鲨烯(在210nm下相对于标准品检测)或角鲨烯氢过氧化物(SQOOH，通过细胞色素C/鲁米诺升高的化学发光的方式测定过氧化物的含量)的含量。角鲨烯过氧化物的含量是以相对于角鲨烯计以每μg角鲨烯的皮摩尔(picomoes)的形式给出。用下列公式基于未处理区域计算出抑制率：％抑制率＝100·(CSQOOH·未处理-CSQOOH·被处理)/CSQOOH·未处理
表5：皮肤区域，处理如下： c(H2O2)/c(SQ) 与未处理区域相比
[pmol/μg] 的％抑制率未处理 930±65 - 实施例1的制剂 565±25 39±4乙醇中0.2％生育酚 664±19 28±6