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1、10申请公布号CN104306982A43申请公布日20150128CN104306982A21申请号201410456886022申请日20140910A61K47/48200601A61K31/519200601A61P35/0020060171申请人济南大学地址250022山东省济南市南辛庄西路336号72发明人冯润良朱文霞宋智梅刘娜杨凤英54发明名称星型叶酸聚乙二醇聚己内酯共聚物的制备57摘要本发明公开了一种叶酸修饰的聚乙二醇聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得产品，其方法包括N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与端单氨基聚乙二醇聚己内酯中的氨基（NH2）反应制备叶酸修饰的星型聚乙二醇聚己内。
2、酯共聚物。该方法操作简单，条件易于实现且温和，且成本低，易于实施。所得共聚物在PEG段一侧引入肿瘤靶向分子叶酸，可实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104306982ACN104306982A1/1页21本发明所述叶酸聚乙二醇聚己内酯为星型两亲性嵌段共聚物，其特征是共聚物为星型，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，叶酸及聚己内酯分布于聚乙二醇的两端，结构式如下其结构简写为叶酸PEGPCL2式中，N2或3；PEG为聚乙二。
3、醇链；PCL为聚己内酯链。2权利要求1中所述叶酸PEGPCL2两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征是包括以下步骤用N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与星型端单氨基聚乙二醇聚己内酯中的氨基（NH2）在碱性条件下反应制备叶酸修饰的星型聚乙二醇聚己内酯共聚物。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征是N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与星型端单氨基聚乙二醇聚己内酯的摩尔比为15120。4根据权利要求2所述的制备方法，其特征是反应介质为二甲基亚砜。5根据权利要求2所述的制备方法，其特征是反应温度为1535，反应时间为624H。6根据权利要求2所述的制备方法，其特征是提供碱性环境的物质包括吡啶、三乙胺。权利要求书CN1043069。
4、82A1/3页3星型叶酸聚乙二醇聚己内酯共聚物的制备技术领域0001本发明涉及一种叶酸聚乙二醇聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物及其制备方法，属于化学合成技术领域。背景技术0002星型单端氨基聚乙二醇聚己内酯（NH2PEGPCL2）是一种星型两亲性嵌段聚合物，它是由亲水嵌段PEG和疏水性嵌段PCL组成，可以在水中自组装成以疏水性嵌段PCL为核，以亲水嵌段PEG为壳的纳米粒或胶束，完成对脂溶性药物的包裹和增溶。本课题组原有研究JOURNALOFNANOPARTICLERESEARCH,2013,1517481759已经表明星型两亲性嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇聚己内酯（MPEGPCL2）在提高疏水性药物的。
5、水溶解性、改善药物的缓释性能等方面具有良好的作用。0003叶酸分子量小、无毒、易于修饰和穿透肿瘤细胞，因而具有到达靶点时间短、血液清除速度快、穿透力强、人体免疫反应低等优点。叶酸与叶酸受体结合力强，而叶酸受体在某些肿瘤细胞表面高度表达，在正常组织无或很少表达,因而具有良好的肿瘤组织特异性。0004所以在以上研究的基础上，将靶向分子叶酸引入星型聚合物NH2PEGPCL2中，可以实现聚合物纳米粒对叶酸受体介导的肿瘤细胞的靶向性。发明内容0005本发明所得的叶酸聚乙二醇聚己内酯两亲性嵌段共聚物为星型两亲性嵌段共聚物，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，其结构式如下其结构简写为叶酸PEGPC。
6、L2式中N2或3；PEG为聚乙二醇；PCL为聚己内酯。0006上述叶酸PEGPCL2星型两亲性嵌段共聚物中，聚乙二醇的数均分子量为2400和4000，聚己内酯的重复单元总数为10200。0007上述NH2PEGPCL2两亲性嵌段共聚物中，所述聚合物为星型。0008本发明提供了一种叶酸PEGPCL2两亲性星型嵌段共聚物的制备法。该方法操作简单，易于将叶酸接枝到NH2PEGPCL2星型两亲性嵌段共聚物上。说明书CN104306982A2/3页40009本发明叶酸PEGPCL2星型两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤用N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与NH2PEGPCL2中的氨基（NH2）在碱性条件下反应。
7、制备叶酸PEGPCL2共聚物。0010上述步骤中，N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与NH2PEGPCL2的摩尔比为15120。0011上述步骤中，反应温度为1535，反应时间为624H。0012上述步骤中，反应介质为二甲基亚砜。0013上述步骤中，碱性条件是指吡啶、三乙胺上述步骤中，反应液经下列后处理过程得叶酸PEGPCL2反应液经离心处理，取上清液放于透析袋中（截留分子量为3500），透析24H。再进行冷冻干燥得到叶酸PEGPCL2固体。0014发明中所述的N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯中间体，参照文献（JOURNALOFBIOMEDICALMATERIALSRESEARCHPARTA,2008,86A148。
8、60）制备得到。0015本发明提供了一种以实验室合成的NH2PEGPCL2为起始原料，N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯进行缩合反应制备叶酸PEGPCL2。本发明所得叶酸PEGPCL2星型两亲性嵌段共聚物，有利于实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。具体实施方式0016下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。0017例子1在干燥反应瓶中，将NH2PEG2400PCL23600（44G，073MMOL）与二甲基亚砜（20ML）混合溶解后，加入三乙胺（05ML）混合搅拌10MIN，加入N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯二甲基亚砜溶液（15。
9、ML，01MMOL），室温反应24H后，离心，将上清液放于透析袋内透析24H后，将透析液进行冷冻干燥。得浅黄色固体40G，收率为90。0018例子2在干燥反应瓶中，将NH2PEG4000PCL24000（4G，05MMOL）与二甲基亚砜（20ML）混合溶解后，加入三乙胺（035ML）混合搅拌10MIN，加入N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯二甲基亚砜溶液（15ML，01MMOL），室温反应24H后，离心，将上清液放于透析袋内透析24H后，将透析液进行冷冻干燥。得浅黄色固体38G，收率为94。0019例子3在干燥反应瓶中，将NH2PEG4000PCL212000（8G，05MMOL）与二甲基亚砜（28ML）。
10、混合溶解后，加入吡啶（0105ML）混合搅拌10MIN，加入N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯二甲基亚砜溶液（9ML，006MMOL），室温反应24H后，离心，将上清液放于透析袋内透析24H后，将透析液进行冷冻干燥。得浅黄色固体73G，收率为909。0020例子4在干燥反应瓶中，将NH2PEG2400PCL27200（48G，05MMOL）与二甲基亚砜（20ML）混合溶解后，加入三乙胺（035ML）混合搅拌10MIN，加入N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯二甲基亚砜溶液（1ML，005MMOL），室温反应12H后，离心，将上清液放于透析袋内透析24说明书CN104306982A3/3页5H后，将透析液进行冷冻干燥。得浅黄色固体45G，收率为933。0021例子5在干燥反应瓶中，将NH2PEG4000PCL218000（44G，02MMOL）与二甲基亚砜（10ML）混合溶解后，加入吡啶（0042ML）混合搅拌10MIN，加入N羟基琥珀酰亚胺叶酸酯二甲基亚砜溶液（1ML，0002MMOL），室温反应12H后，离心，将上清液放于透析袋内透析24H后，将透析液进行冷冻干燥。得浅黄色固体40G，收率为909。说明书CN104306982A。