ΒN糖基化Α氨基膦酸酯化合物.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910069057.6	申请日：	2009.05.31
公开号：	CN101899075A	公开日：	2010.12.01
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07H 15/12申请公布日:20101201\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07H 15/12申请日:20090531\|\|\|公开
IPC分类号：	C07H15/12; C07H1/02; A61P35/00; A61P31/18	主分类号：	C07H15/12
申请人：	南开大学
发明人：	苗志伟; 王亚丹; 陈如玉
地址：	300071 天津市南开区卫津路94号南开大学元素所
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内容摘要

本发明涉及一种含有β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物及其制备方法，其化合物的结构见下图。其制备方法为在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢呋喃(THF)中，配制成0.8～1.0mol/L的溶液；向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液(BF3·Et2O)，室温搅拌4-6小时；用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明的产物。用本发明的方法制备的化合物，具有抗艾滋病毒药物活性。上述结构式中R为p-NO2，p-Br，p-F，o-Br，p-Cl，p-CH3，p-OCH3，H。

权利要求书

1.β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物，其结构通式如下：上述结构式中R为p-NO₂，p-Br，p-F，o-Br，p-Cl，p-CH₃，p-OCH₃，H此类化合物的特点是在分子结构中引入糖类结构，与α-氨基膦酸酯形成缀合物，磷原子采用四配位结构。由于α-氨基膦酸酯结构具有抗肿瘤活性，通过引入糖类结构增加分子对作用位点的识别功能，增强分子生物活性和抗癌药物活性。上述化合物的合成步骤如下：1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢呋喃(THF)中，配制成0.8～1.0mol/L的溶液；2.向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌4-6小时；3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明的产物。

说明书

β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物

一、技术领域：

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)是导致获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)的主要病原体，因此HIV在过去20多年中受到世界各国科学家们比其他任何感染介质更密切的关注，对其研究已取得了突破性进展。AIDS的病原体，即HIV自1983年获得分离确证以来，研究发现其繁殖过程大致可分为以下几个步骤：吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等，每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点。其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤，需要某些特异性核酸参与。

目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶(ReverseTranscriptase)抑制剂(它抑制HIV从mRNA转录DNA)、蛋白质合成酶抑制剂、逆转录酶启动因子(TAT)抑制剂，调节DNA向RNA转录及干扰病毒复制过程的其他HIV抑制剂，如阻断HIV与受体细胞结合、阻断HIV与细胞膜受体融合、阻断HIV与细胞膜受体结合的腺苷半胱氨酸水解酶抑制剂、干扰HIV外膜蛋白质糖基化的葡萄糖苷酶抑制剂等。此外，合成靶向药物、制备导向制剂、研制反义药物、发展基因移植治疗也均是当前正在开展的寻找研制抗HIV药物的领域。

二、背景技术：

关于抗HIV-1病毒药物，已批准的有12种，可以分为三大类：(1)核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTI)，其作用于HIV DNA等逆转录酶连接过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制。现有药物AZT，3TC，ddI，ddC和d4T，abacavir；(2)非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside ReverseTranscriptase Inhibitors，NNRTI)，其作用机制是阻止HIV RNA直接连接RT，不让其编码成DNA，现有药物Nevirapine和Delavirdine mesylare；(3)蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors，PI)，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成的DNA不能聚集和释放，达到抑制HIV病毒复制的目的，现有药物为Saquinavirmesylate，Indinavir，Ritonavir和Nelfinavir mesylate如图1所示。

图1目前使用的12种抗HIV药物

三、发明内容：

本发明涉及一类新型的β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物，该类化合物具有良好的生物活性和抗病毒、抗肿瘤、抗HIV等药物活性，可在临床应用中发展成为一种抗病毒、抗肿瘤、抗HIV前药(prodrugs)。

β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物含有糖的结构，虽然这个结构仍然保留着原来的电荷，保留着高水溶性的性质，但糖类化合物的其他理化特性和生物学属性均与天然的磷酸二酯原型有很大的差别，最显著的差别之一是引入糖类化合物可以增强化合物的识别能力。由于细胞内外核酸酶的存在，很快消化掉了加入的磷酸二酯类反义寡聚核苷酸，使其丧失作用功能。通过合成具有糖类结构的β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物，对于今后应用合成的寡聚脱氧核糖核酸用于治疗目的，无疑是开辟了一条希望之路。

本发明的目的是研制一类β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物，这类化合物能够被开发用于抗病毒、抗肿瘤、抗HIV活性药物。

本发明的内容：

制备新型的β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物。

β-N-糖基化-α-氨基膦酸酯化合物及合成方法：

化合物的结构式：

上述结构式中R为p-NO₂，p-Br，p-F，o-Br，p-Cl，p-CH₃，p-OCH₃，H

化合物的合成步骤：

1)在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖芳香亚胺和氢亚磷酸二乙酯溶于四氢呋喃(THF)中，配制成0.8～1.0mol/L的溶液；

2)向上述溶液中加入与原料相同物质的量的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌4-6小时；

3)用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，即可得到本发明的产物。

上述合成的系列化合物经CEM细胞和MT-4细胞中的抗HIV-1活性实验发现均有不同程度的活性。

四、具体实施方式：

以下是本发明的实施例：

实例1：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-硝基苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(对硝基苯甲醛)亚胺(0.324g，0.50mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌4小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-硝基苯基)磷酸酯产物，产率为88％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ20.90；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.11(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.25(s，9H，C(CH₃)₃)，1.28(s，9H，C(CH₃)₃)，1.21-1.30(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.84(dd，J_1，NH＝12.0Hz，J_P，_NH＝8.7Hz，1H，NH)，3.68(dd，J_5，6b＝J_5，6a＝6.7Hz，1H，5-H)，3.83(dd，J_1，NH＝12.1Hz，J_1，2＝8.8Hz，1H，1-H)，3.93-4.12(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.71(d，J_CH，P＝19.5Hz，1H，CH)，5.03(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.0Hz，1H，3-H)，5.14(dd，J_1，2＝8.9Hz，J_2，3＝10.0Hz，1H，2-H)，5.35(d，J_3，4＝2.8Hz，1H，4-H)，7.59-8.22(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.27(d，³J_C，P＝5.0Hz，P(OCH₂CH₃))，16.33(d，³J_C，P＝4.8Hz，P(OCH₂CH₃))，27.10，27.20，27.30(C(CH₃)₃)，38.73，38.89，39.08(C(CH₃)₃)，55.14(d，²J_C，P＝149.4Hz，CH)，61.45(C-6)，63.12(d，²J_C，P＝7.4Hz，P(OCH₂CH₃))，63.40(d，²J_C，P＝6.5Hz，P(OCH₂CH₃))，67.11，68.72，71.29，71.9(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.57(d，³J_C，P＝16.2Hz，C-1)，123.47(d，J_C，P＝6.21Hz)，129.69(d，J_C，P＝5.2Hz)，142.48(d，J_C，P＝8.3Hz)，147.79(d，J_C，P＝4.3Hz)(Ph)，176.78，177.10，177.29，177.77(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3260.91(w)，2977.22(s)，1738.97(s)，1481.37(m)，1283.08(m)，1151.18(s)，1025.32(m)，973.93(m)；

ESI-MS：809.2([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₅₉N₂O₁₄P：C，56.57；H，7.51；N，3.50.Found：C，56.48；H，7.56；N，3.56.

实例2：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-溴苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(对溴苯甲醛)亚胺(0.341g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌4小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-溴苯基)磷酸酯产物，产率为85％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ21.96；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.12(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.73(dd，J_1，NH＝12.4Hz，J_P，NH＝7.4Hz，1H，NH)，3.67(dd，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，1H，5-H)，3.84(dd，J_1，NH＝12.4Hz，J_1，2＝8.7Hz，1H，1-H)，3.93-4.12(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.55(d，J_CH，P＝17.5Hz，1H，CH)，5.03(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.1Hz，1H，3-H)，5.12(dd，J_1，2＝8.7Hz，J_2，3＝10.2Hz，1H，2-H)，5.34(d，J_3，4＝3.0Hz，1H，4-H)，7.28-7.48(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.26(d，³J_C，P＝3.9Hz，P(OCH₂CH₃))，16.30(d，³J_C，P＝3.2Hz，P(OCH₂CH₃))，27.08，27.18，27.25(C(CH₃)₃)，38.68，38.80，39.04(C(CH₃)₃)，54.91(d，²J_C，P＝152.5Hz，CH)，61.55(C-6)，62.86(d，²J_C，P＝7.2Hz，P(OCH₂CH₃))，63.04(d，²J_C，P＝6.6Hz，P(OCH₂CH₃))，67.22，68.66，71.36，71.80(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.27(d，³J_C，P＝16.8Hz，C-1)，122.12(d，J_C，P＝4.2Hz)，130.67(d，J_C，P＝5.7Hz)，131.45(d，J_C，P＝1.7Hz)，133.36(d，J_C，P＝8.6Hz)(Ph)，176.77，177.02，177.22，177.73(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3267.42(w)，2976.67(s)，1736.36(s)，1481.72(m)，1282.68(m)，1151.22(s)，1026.63(m)，972.36(m)；

ESI-MS：842.4([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₅₉BrNO₁₂P：C，53.93；H，7.29；N，1.70.Found：C，54.15；H，7.25；N，1.71.

实例3：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-氟苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(对氟苯甲醛)亚胺(0.311g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌6小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-氟苯基)磷酸酯产物，产率为82％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ22.51(d，J＝5.1)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.22(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.22-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.73(dd，J_1，NH＝12.4Hz，J_P，NH＝7.1Hz，1H，NH)，3.67(dd，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，1H，5-H)，3.83(dd，J_1，NH＝12.4Hz，J_1，2＝8.74Hz，1H，1-H)，3.93-4.11(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.56(d，J_CH，P＝17.5Hz，1H，CH)，5.02(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.2Hz，1H，3-H)，5.12(dd，J_1，2＝8.8Hz，J_2，3＝10.1Hz，1H，2-H)，5.34(d，J_3，4＝3.0Hz，1H，4-H)，7.00-7.42(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：，δ16.25(d，³J_C，P＝5.4Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，27.05，27.15，27.20(C(CH₃)₃)，38.65，38.77，39.02(C(CH₃)₃)，54.70(d，²J_C，P＝153.7Hz，CH)，61.55(C-6)，62.78(d，²J_C，P＝7.4Hz，P(OCH₂CH₃))，62.93(d，²J_C，P＝6.7Hz，P(OCH₂CH₃))，67.23，68.63，71.36，71.76(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.24(d，³J_C，P＝16.8Hz，C-1)，115.2(d，J_C，P＝21.2Hz)，129.78(d，J_C，P＝8.7Hz)，130.60(d，J_C，P＝6.8Hz)，130.69(d，J_C，P＝7.1Hz)(Ph)，176.75，177.02，177.23，177.71(CO).IR(KBr，cm^-1)：λ＝3264.52(w)，2980.39(s)，1736.56(s)，1481.36(m)，1282.15(m)，1149.51(s)，1025.96(m)，972.93(m)；

ESI-MS：782.4([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₅₉FNO₁₂P：C，58.57；H，7.73；N，1.82.Found：C，58.49；H，7.83；N，1.84.

实例4：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](2-溴苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(2-溴苯甲醛)亚胺(0.341g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌6小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](2-溴苯基)磷酸酯产物，产率为90％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ22.23；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.17(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18-1.33(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.81(dd，J_1，NH＝10.1Hz，J_P，NH＝7.4Hz，1H，NH)，3.71-3.78(m，2H，1-H，5-H)，3.94-4.18(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，5.02(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.1Hz，1H，3-H)，5.09(dd，J_1，2＝8.5Hz，J_2，3＝10.1Hz，1H，2-H)，5.20(d，J_CH，P＝18.3Hz，1H，CH)，5.36(d，J_3，4＝2.9Hz，1H，4-H)，7.13-7.69(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.21(d，³J_C，P＝5.6Hz，P(OCH₂CH₃))，16.29(d，³J_C，P＝6.0Hz，P(OCH₂CH₃))，27.07，27.18，(C(CH₃)₃)，38.65，38.72，39.02(C(CH₃)₃)，53.84(d，²J_C，P＝153.3Hz，CH)，61.00(C-6)，62.98(d，²J_C，P＝7.0Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，66.98，68.62，71.41，71.54(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.96(d，³J_C，P＝16.0Hz，C-1)，125.37(d，J_C，P＝8.9Hz)，127.23(d，J_C，P＝2.3Hz)，129.46(d，J_C，P＝2.1Hz)，131.19(d，J_C，P＝4.2Hz)，132.76，134.48(d，J_C，P＝6.6Hz)(Ph)，176.69，177.04，177.15，177.75(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3270.23(w)，2979.56(s)，1737.95(s)，1480.74(m)，1282.48(m)，1149.52(s)，1025.87(m)，974.73(m)；

ESI-MS：842.4([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₅₉BrNO₁₂P：C，53.94；H，7.10；N，1.70.Found：C，54.15；H，7.25；N，1.71.

实例5：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-氯苯基)磷酸酯化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(4-氯苯甲醛)亚胺(0.319g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌6小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-氯苯基)磷酸酯产物，产率为82％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ22.17；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.22(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.22-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.73(dd，J_1，NH＝12.3Hz，J_P，NH＝7.3Hz，1H，NH)，3.67(dd，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，1H，5-H)，3.83(dd，J_1，NH＝12.4Hz，J_1，2＝8.7Hz，1H，1-H)，3.93-4.11(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.56(d，J_CH，P＝17.5Hz，1H，CH)，5.02(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.0Hz，1H，3-H)，5.12(dd，J_1，2＝8.8Hz，J_2，3＝10.2Hz，1H，2-H)，5.34(d，J_3，4＝2.8Hz，1H，4-H)，7.30-7.38(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.28(d，³J_C，P＝4.5Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，27.09，27.20，27.26(C(CH₃)₃)，38.71，38.82，39.06(C(CH₃)₃)，54.87(d，²J_C，P＝152.8Hz，CH)，61.57(C-6)，62.88(d，²J_C，P＝7.4Hz，P(OCH₂CH₃))，63.06(d，²J_C，P＝6.6Hz，P(OCH₂CH₃))，67.23，68.67，71.38，71.81(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.29(d，³J_C，P＝17.0Hz，C-1)，128.53，130.36(d，J_C，P＝5.8Hz)，132.80(d，J_C，P＝8.8Hz)，134.01(d，J_C，P＝4.0Hz)(Ph)，176.81，177.08，177.27，177.79(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3283.04(w)，2976.72(s)，1739.34(s)，1481.29(m)，1282.24(m)，1151.45(s)，1024.88(m)，964.45(m)；

ESI-MS：778.3([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₅₉ClNO₁₂P：C，57.25；H，7.66；N，1.80.Found：C，57.11；H，7.56；N，1.84.

实例6：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-甲基苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(4-甲基苯甲醛)亚胺(0.309g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌5小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-甲基苯基)磷酸酯产物，产率为85％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ23.12；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.21-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.36(d，J_P，CH＝1.8Hz，3H，PhCH₃)，2.69(dd，J_1，NH＝12.0Hz，J_P，NH＝7.0Hz，1H，NH)，3.65(dd，J_5，6b＝J_5，6a＝6.7Hz，1H，5-H)，3.85(dd，J_1，NH＝11.6Hz，J_1，2＝9.2Hz，1H，1-H)，3.93-4.11(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.55(d，J_CH，P＝16.5Hz，1H，CH)，5.00(dd，J_2，3＝10.3Hz，J_3，4＝3.0Hz，1H，3-H)，5.11(dd，J_1，2＝8.8Hz，J_2，3＝8.9Hz，1H，2-H)，5.32(d，J_3，4＝2.9Hz，1H，4-H)，7.12-7.31(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.33(d，³J_C，P＝2.6Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，21.16(CH₃)，27.11，27.21，27.28(C(CH₃)₃)，38.71，38.82，39.07(C(CH₃)₃)，55.26(d，²J_C，P＝153.6Hz，CH)，61.69(C-6)，62.75(d，²J_C，P＝7.1Hz，P(OCH₂CH₃))，62.90(d，²J_C，P＝6.8Hz，P(OCH₂CH₃))，67.3568.68，71.47，71.71(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.24(d，³J_C，P＝17.4Hz，C-1)，129.04，129.06(d，J_C，P＝6.0Hz)，130.78(d，J_C，P＝8.7Hz)，137.90(d，J_C，P＝3.6Hz)(Ph)，176.88，177.13，177.30，177.84(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3281.18(w)，2975.56(s)，1738.81(s)，1481.07(m)，1282.09(m)，1152.13(s)，1026.27(m)，957.45(m)；

ESI-MS：756.1([M+1]⁺).

Anal.Calcd for C₃₈H₆₂NO₁₂P：C，60.15；H，8.22；N，1.87.Found：C，60.38；H，8.72；N，1.85.

实例7：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-甲氧基苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(4-甲氧基苯甲醛)亚胺(0.317g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌6小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](4-甲氧基苯基)磷酸酯产物，产率为80％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ＝23.22；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.68(dd，J_1，NH＝12.2Hz，J_P，NH＝6.3Hz，1H，NH)，3.65(dd，J_5，6a＝J_5，6b＝6.7Hz，1H，5-H)，3.81-3.88(m，4H，1-H，OCH₃)，3.93-4.10(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.52(d，J_CH，P＝16.1Hz，1H，CH)，5.01(dd，J_2，3＝10.2Hz，J_3，4＝3.2Hz，1H，3-H)，5.11(dd，J_1，2＝8.8Hz，J_2，3＝10.2Hz，1H，2-H)，5.33(d，J_3，4＝3.0Hz，1H，4-H)，6.85-7.34(m，4H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ＝16.33(d，³J_C，P＝5.6Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，27.10，27.20，27.27(C(CH₃)₃)，38.7，38.81，39.06(C(CH₃)₃)，54.85(d，²J_C，P＝155.0Hz，CH)，55.24(OCH₃)，61.65(C-6)，62.74(d，²J_C，P＝8.2Hz，P(OCH₂CH₃))，62.84(d，²J_C，P＝8.3Hz，P(OCH₂CH₃))，67.33，68.63，71.45，71.71(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.17(d，³J_C，P＝17.3Hz，C-1)，113.79，125.59(d，J_C，P＝8.7Hz)，130.31(d，J_C，P＝5.9Hz)，159.54(d，J_C，P＝3.3Hz)(Ph)，176.85，177.11，177.31，177.82(CO).

IR(KBr，cm^-1)：λ＝3344.68(w)，2980.12(s)，1736.38(s)，1481.39(m)，1283.04(m)，1148.68(s)，1029.22(m)，971.32(m)；

ESI-MS：794.3([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₈H₆₂NO₁₃P：C，59.15；H，7.92；N，2.08.Found：C，59.13；H，8.10；N，1.81.

实例8：二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](苯基)磷酸酯

化合物的结构式：

化合物的合成步骤：

1.在氮气保护下，温度为0℃时将N-半乳糖(苯甲醛)亚胺(0.303g，0.5mmol)和氢亚磷酸二乙酯(0.104g，0.75mmol)溶于5mL四氢呋喃(THF)中，配制成1.0mol/L的溶液；

2.向上述溶液中加入(0.142g，1.0mmol)的三氟化硼乙醚溶液(BF₃·Et₂O)，室温搅拌4小时；

3.用薄层色谱(TLC)和核磁共振仪跟踪反应进程，当N-半乳糖胺全部反应完毕以后，加入25mL饱和碳酸氢钠溶液，水相用二氯甲烷萃取(3×25mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸馏除去溶剂和其他低沸点物质，用硅胶柱进行柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，然后利用正丁烷与乙醚的混合溶剂重结晶即可得到二乙基-α-[(2，3，4，6-四-O-特戊酰基-β-D-半乳糖基)氨基](苯基)磷酸酯产物，产率为87％。

波谱数据如下：

³¹P-NMR(121MHz，CDCl₃)：δ22.83；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ1.10(s，9H，C(CH₃)₃)，1.18(s，9H，C(CH₃)₃)，1.23(s，9H，C(CH₃)₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，1.21-1.27(m，6H，P(OCH₂CH₃)₂)，2.73(dd，J_1，NH＝12.2Hz，J_P，NH＝7.1Hz，1H，NH)，3.65(dd，J_5，6b＝6.7Hz，J_5，6a＝6.7Hz，1H，5-H)，3.86(dd，J_1，NH＝12.1Hz，J_1，2＝8.9Hz，1H，1-H)，3.93-4.11(m，6H，6a-H，6b-H，P(OCH₂CH₃)₂)，4.71(d，J_CH，P＝17.1Hz，1H，CH)，5.01(dd，J_2，3＝10.3Hz，J_3，4＝3.2Hz，1H，3-H)，5.12(dd，J_1，2＝8.9Hz，J_2，3＝10.2Hz，1H，2-H)，5.35(d，J_3，4＝3.1Hz，1H，4-H)，7.32-7.42(m，5H，Ph)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：δ16.28(d，³J_C，P＝5.7Hz，P(OCH₂CH₃)₂)，27.10，27.21，27.27(C(CH₃)₃)，38.71，38.83，39.07(C(CH₃)₃)，55.55(d，²J_C，P＝152.6Hz，CH)，61.66(C-6)，62.82(d，²J_C，P＝7.8Hz，P(OCH₂CH₃))，62.93(d，²J_C，P＝8.6Hz，P(OCH₂CH₃))，67.34，68.72，71.47，71.76(C-2，C-3，C-4，C-5)，85.39(d，³J_C，P＝17.2Hz，C-1)，128.14(d，J_C，P＝3.5Hz)，128.29(d，J_C，P＝6.4Hz)，129.15(d，J_C，P＝5.9Hz)，134.07(d，J_C，P＝8.5Hz)(Ph)，176.86，177.13，177.32，177.82(CO).

ESI-MS：764.3([M+Na]⁺).

Anal.Calcd for C₃₇H₆₀NO₁₂P：C，59.90；H，8.15；N，1.89.Found：C，56.23；H，7.50；N，3.60.