稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物.pdf

本发明属于医药技术领域，本发明提供一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，其复方马来酸依那普利药物组合物及制备方法，将氢氯噻嗪固体溶解于水中，滴加无水乙醇与三氯甲烷的混合溶剂，保温搅拌，降温，保温搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得到氢氯噻嗪晶体化合物，收率高，纯度高，水溶性好，质量稳定；本发明还提供一种含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方马来酸依那普利药物组合物及其制备方法，采用该制剂配方及制剂工艺制得的复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物质量稳定，易于产业化实施。

1.  一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物具有1个结晶水，所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，其结构式如式Ⅰ所示：


2.  根据权利要求1所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法为：先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50±5℃、优选50-55℃，条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30±2℃，优选30-32℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。

3.  根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，优选1:1-1.5，更优选1:1-1.25。

4.  根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为1-10ml/分钟，优选2-5ml/分钟。

5.  根据权利要求2所述的氢氯噻嗪晶体化合物，其特征在于，所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为10-60转/分钟，优选10-30转/分钟。

6.  一种含权利要求1所述的氢氯噻嗪晶体化合物的复方依那普利的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000制剂单位量，由下列配比重量组成：

稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法。
背景技术
高血压病在全球患病率很高，无论是发达国家还是发展中国家，原发性高血压影响了25％～35％的成年人，特别是西方，已占成人人口的1/3，而在70岁以上的人群中则占到60％～70％。在全世界则约有10亿人，其心、脑、肾是高血压损伤的重要靶器官。高血压病不仅是心脑血管疾病的重要危险因素，其增加心力衰竭、肾衰竭及左心室肥大的危险，并且造成患者严重的经济负担。在心脑血管疾病死亡中约30％～40％是由于高血压引起。脑卒中每年新发病率按150万人计算需要11.25亿元医疗费用，每年直接与间接经济损失约100亿元。高血压的控制是全球范围内的重大公共卫生问题，降低血压可有效降低心、脑血管疾病的发生和死亡，大型前瞻性临床试验荟萃分析表明，收缩压平均下降10～12mmHg或舒张压平均下降5～6mmHg，3～5年内脑卒中、心脑血管病死亡率与冠心病事件分别减少38％、20％与16％，因此控制血压成为心脑血管等慢性病防治的重要措施。40余年来虽高血压防治取得巨大进展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗卫生知识与技能过时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投入大，在我国大多数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服药治疗，更应注重经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血压病的防治工作将产生重大意义。
高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本，提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前我国高血压治疗率为28.2％，血压控制率仅为8.1％，但医疗费用却不断增加，国外学者Ambrosion和Costa提出，一个社会迟早要决定健康的花费，而且要知道哪种治疗费效最好，还要知道从经济学的角度哪些疾病值得大规模治疗。从传统的以降低总外周血管阻力为着眼点的降压理论到通过改善动 脉弹性，选择性地降低收缩压并缩小脉压等新的理论观点，高血压治疗科学合理选择降压药物的研究从未曾停止过。最近研究结论，确切降压、稳定血压和阻断RAS是抗高血压治疗应考虑的三大要素。研究证明：单一药物治疗最大缺陷是仅能控制30％的血压，对重度高血压效果更差。现用的多数降压药量曲线水平，如果效果不好需要再增加剂量，其疗效却增加不多，且不良反应可能呈对数级(n2)增加，同时因短暂血压下降，激活了交感神经系统-肾素-血管紧张素-醛固酮系统(SNS-RAAS)而抵消降压效果并产生负性效果。联合用药可以防止单药治疗时血压降低触发的代偿性反应对靶器官的损害，并防止从夜间较低血压到深夜醒觉时或到清晨血压突然升高而导致的血管壁受损，且一旦斑块破裂导致突然卒中、心脏病发作或猝死(CVD)事件的发生。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中尤其重要。
由于ACEI明确的降压效果以及对靶器官的保护作用，ACEI被JNC7首次推荐作为单纯高血压或1期高血压患者的一线用药，并且是唯一拥有全部6个强制性适应症(心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发)的抗高血压药物，除非有禁忌证或不能耐受，必须长期、足量使用。ACEI不是病因治疗，也不是症状治疗，而是干预发病机制治疗，阻滞了心肾事件链，具有划时代意义。依那普利是第二代不含巯基的长效血管紧张素转换酶抑制剂，其抑制作用是卡托普利的三倍，口服易吸收，不受食物影响，它作为一种前体药物在肝脏中迅速被水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其血管紧张素转换酶抑制剂作用，从而使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ。其降压机制除减少血管紧张素Ⅱ生成，减慢缓激肽降解，增加前列腺素合成外，还与血管内皮功能恢复，内皮舒张因子生成增加有关。ACEI能逆转左心室肥厚，对心肾有保护作用。依那普利具有较高的降压谷/峰比值，疗效随着剂量的增高而升高。抗高血压药物联合应用中，应用最广泛的是利尿剂。利尿剂是广泛应用的抗高血压一线药物，并且业已证明可减少心血管病的发病和死亡，减少总死亡率。JNC-7推荐噻嗪类利尿剂为基础的联合用药，该类利尿剂与ACEI和ARB都有良好的协同作用，利尿剂能激活RAAS，从而使作用于RAAS的ACEI作用更明显；能减少血容量，减轻心脏负担。氢氯噻嗪是一种常用的噻嗪类利尿剂，不仅可使ACEI起效迅速和作用增强，而且能利尿排钠，对盐敏感性高血压、合并肥胖和老年人高血压患者均有较强的降压效应。小剂量氢氯噻嗪不仅具有降压作用，而且，90年代以来的大规模临床试验证明是有效和安全的，与其他类降压药同时应用可增加降压效果。
马来酸依那普利
英文名为：Enalapril Maleate；
化学名为：N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐；
理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，微有引湿性；在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶；
化学式：C₂₀H₂₈N₃O₅·C₄H₄O₄；
分子量：492.52g/mol；
CAS号：76095-16-4；
化学结构：
依那普利是一种前体药物，它是继卡托普利后，于1985年由USA Merck sharp Dohome公司推出的，商品名悦宁定。它通过肝脏转变为有活性的依那普利拉，这种二酸型结构经肾脏清除，或被组织摄取后对组织血管紧张素转化酶活性产生抑制。本药口服后迅速吸收，1小时内达到血清峰浓度，吸收程度大约为60％。口服吸收后，依那普利快速而完全的水解为有效的依那普利拉，依那普利拉达到相似的血清峰浓度的时间大约为4小时，在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利4天后，依那普利拉达血清稳态浓度。大剂量口服依那普利后，依那普利的累积有效半衰期为11小时。口服依那普利后吸收不受胃肠道存在的食物影响。各种剂量的依那普利吸收和水解程度是相同的。对狗的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障，大鼠口服大剂量依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠标记的依那普利马来酸盐，放射性能通过胎盘。该药作用比卡托普利强4倍，有效剂量多在20mg/d以下。由于该药半衰期长，降压作用持久，每日服用1～2次即可。由于其结构中不含巯基，所以与巯基相关的不良反应少得多，主要的不良反应有：口干、嗜睡、头昏。
氢氯噻嗪
英文名为：Hydrochlorothiazide；
化学名为：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1二氧化物；
理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶；
化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂；
分子量：297.74；
CAS号：58-93-5；
化学结构：
氢氯噻嗪是噻嗪类利尿药，也可以看成是磺酰胺类利尿药，是一种强效利尿药，临床上常与心血管药物联用治疗原发性高血压、充血性心力衰竭等心血管疾病。氢氯噻嗪的降压作用在初期主要是通过抵抗钠离子和水被肾小管重吸收而利尿排钠，达到降压的作用。
中国专利CN201310418812.3一种依那普利复方制剂及其制备方法公开了一种依那普利复方制剂及其制备方法，该依那普利复方制剂是由下列重量百分比成份组成:马来酸依那普利14％、氢氯噻嗪16％、羟丙纤维素3％、预胶化淀粉12.85％、糊精3.6％、淀粉40％、二氧化硅4.75％、硬脂酸镁0.35％、羧甲淀粉钠1.25％、蔗糖0.5％、滑石粉2.1％、明胶0.65％、硅油0.7％、虫白蜡0.25％，本发明依那普利复方制剂采用马来酸依那普利和氢氯噻嗪调配而成，具有能在短时间内降低血压的优点。本发明氢氯噻嗪处方量明显大于马来酸依那普利处方量，临床并无此类处方配比参照试验。
中国专利CN201010231082.2一种治疗高血压含依那普利的复方制剂公开了一种治疗高血压含依那普利的复方制剂，其包含有如下成份：左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、依那普利或其可药用盐为主要成份、配以可药用载体组成，其中每制剂单位中，所述左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐。本发明是根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到82％，减少与某一剂量增大相关的不良反应，保持更长作用的时间。本发明复合制剂具有见效快，血压达标率高，副作用小，成本低的特点。本发明为三方复方制剂。
中国专利CN201110178307.7一种用于降低血压的药用组合物公开了一种用于降低血压的药用组合物，是以阿齐沙坦酯和另外1-2种降压物质为活性成分的药用组合物，主要包括钙离子拈抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，以及氢氯噻嗪。本发明所述的组合物可可制成口服制剂用于高血压症的治疗。
中国专利CN201110141847.8一种新型降血压组合物公开了一种新型降血压组合物，它是以阿利克仑及其药用盐、水合物和钙离子拮抗剂(CCB)，AT1受体拮抗剂(ARB)，血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)，氢氯噻嗪等任意1-2种物质为活性成分的药用组合物。该组合物可制成口服片剂或胶囊剂用于高血压的治疗，其疗效优于单方阿利克仑的降压效果。
中国专利CN201110197303.3公开了一种氢氯噻嗪晶体及其坎地沙坦酯氢氯噻嗪药用组合物。所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。所述的组合物包括坎地沙坦酯4-20份、氢氯噻嗪晶体10-15份、可压性淀粉10～50份、微晶纤维素PH10215～35份、交联聚乙烯吡咯烷酮10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
中国专利CN201110198833.X公开了一种福辛普利钠氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与福辛普利钠加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或胶囊剂。所述的组合物包括福辛普利钠5-45份、氢氯噻嗪晶体5-30份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH10215～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
中国专利CN201110198109.7公开了一种全新的左旋氨氯地平氢氯噻嗪药用组合物及其制备方法，所述的药用组合物为氢氯噻嗪晶体与左旋氨氯地平加入药学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。所述的组合物包括左旋氨氯地平2.5-5份、氢氯噻嗪晶体6.25-12.5份、预胶化淀粉10～50份、羧甲基淀粉钠20-25份、微晶纤维素PH10215～35份、羟丙基纤维素10～45份、硬脂酸镁0.5～1份。本药物组合物处方合理、质量稳定可靠、具有较好的崩解时限和溶出度；采用粉末直接压片工艺、工艺简单、生产周期短，生产成本低，易于产业化生产。
中国专利CN200910089552.3涉及一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，本发明的氢氯噻嗪晶型，其粉末X衍射衍射角约为：16.581°，18.641°，19.060°，20.879°，21.401°，24.598°，25.880°，26.279°，27.981°，28.402°，28.819°，33.480°，34.199°，41.879°，其红外峰约为：3390.97cm-1，3363.00cm-1，3266.56cm-1，3171.08cm-1，1603.86cm-1，1520.92cm-1，1372.40cm-1，1328.03cm-1，1174.69cm-1，1158.29cm-1，1060.88cm-1，777.34cm-1，546.84cm-1，其熔点为：263-266℃。
ACEI与利尿剂降压机制不同，利尿剂通过减少血容量减少心输出量降压，ACEI则是通过降低血管阻力降压，两药联合应用，有良好的协同作用。同时，利尿剂激活了肾素血管 紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)，而ACEI抑制RAAS系统；另一方面，ACEI的轻度保K⁺作用减少了利尿剂可能低K⁺的副作用。在ACEI降压的基础上联合使用小剂量噻嗪类利尿剂，可明显提高降压效果，保持降压效果的稳定，几乎不增加不良反应。两者的复方制剂更有利于提高患者的依从性，从而提高降压效果和高血压的控制率。
该品种在我国没有行政保护，临床数据显示出该复方制剂在临床应用的中显著的优越性。国内外上市样品，采用氢氯噻嗪普通晶体，在水中溶解度低，在体内吸收速率较慢，研究其稳定晶型的快速释放的化合物结构具有十分重要的意义。为了克服上述缺陷，特决定立题研究一种含稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方马来酸依那普利药物组合物及其制备工艺，满足国内临床用药需求，填补空白。
发明人对氢氯噻嗪的结晶形态做了进一步的研究，通过反复试验得到了一种稳定性、溶解度良好的氢氯噻嗪晶体化合物，该晶体通过热重分析实验证实具有1个结晶水，并且与现有氢氯噻嗪不同的特征峰参数。
发明人还通过大量试验找到了复方依那普利氢氯噻嗪结晶化合物的药物组合物处方组成及制备方法，通过采用本发明发现的氢氯噻嗪结晶化合物与特定的制剂工艺，彻底解决小剂量氢氯噻嗪制剂生物利用度问题。
发明内容
本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的制备工艺及处方组成，能够生产出复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物，使复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。
本发明的优点和效果在于生产方法简单易行，成本低，制得的制剂在服药后能够很快达到有效血药浓度，并且使血药浓度保持平稳，减少服用剂量，减小副作用。人体生物利用度试验结果表明，依那普利峰浓度和谷浓度变化范围比普通制剂小，波动幅度小，波动速率为普通制剂的一半。
本发明的目的在于提供一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，它能够克服已有技术的不足，在水中迅速溶解，提高体内溶解速率，具有较高的生物利用度，可提高临床疗效，再小剂量的情况下迅速发挥药效，降低不良反应。
本发明的目的在于提供一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法，该方法简单
本发明的目的在于提供一种含有稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方依那普利药物组合 物，它能够在马来酸依那普利降压的基础上联合使用小剂量噻嗪类利尿剂，可明显提高降压效果，保持降压效果的稳定，几乎不增加不良反应，两者的复方制剂更有利于提高患者的依从性，从而提高降压效果和高血压的控制率，复方依那普利氢氯噻嗪药物组合物，其质量稳定性大大提高，
本发明的目的在于提供一种含有稳定的氢氯噻嗪晶体化合物的复方依那普利药物组合物的制备方法，工艺简单，适合产业化实施，成品率高。
本发明涉及一种稳定的氢氯噻嗪晶体化合物，所述的氢氯噻嗪晶体化合物具有1个结晶水，所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、21.2°、24.1°、24.8°、25.0°、26.2°、28.0°、38.0°显示有特征峰，见图1，其结构式如式Ⅰ所示；

通过热重分析表明(如图2)，该晶体中含有5.703％的水分，这与1个结晶水(理论值为5.707％)的结果在误差范围之内。
理化性质：白色结晶性粉末；无臭，味微苦，在水中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；
化学式：C₇H₈ClN₃O₄S₂·H₂O；
分子量：315.75；
本发明涉及该氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法：先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中，调节溶液的温度为50±5℃、优选50-55℃，条件下滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶剂滴加完后，继续保温搅拌30分钟，降温至30±2℃，优选30-32℃，保温搅拌30分钟，得到晶体：过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥2-4小时，得到氢氯噻嗪晶体化合物。
其中，本发明的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法的第一优选方案为：所述的三氯甲烷与无水乙醇的体积比为1:1-1.75，优选1:1-1.5，更优选1:1-1.25。
本发明的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法的第二优选方案为：所述的三氯甲烷与无水乙醇的流加的速度为1-10ml/分钟，优选2-5ml/分钟。
本发明的氢氯噻嗪晶体化合物的制备方法的第三优选方案为：所述的流加三氯甲烷与无水乙醇时搅拌速度为10-60转/分钟，优选10-30转/分钟。
本发明还涉及一种药物组合物，所述的药物组合物为含有氢氯噻嗪晶体化合物、马来酸依那普利和赋形剂的药物组合物，可制备成各种公知剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明的药物组合物的优选技术方案为：所述的药物组合物中含有填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自淀粉、糖粉、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇，但不限于此；所述的抗崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等。
本发明的药物组合物的更优选技术方案为：制备1000制剂单位量含有氢氯噻嗪晶体化合物复方依那普利药物组合物，由下列配比重量组成：