一种亚氨基芪的化学合成方法.pdf

本发明提供了一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括：在固定催化床上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速以亚氨基二苄液体体积计为0.2～20l/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；本发明的有益效果主要体现在：反应收率高(可达93.8％)，生产成本低；工艺路线先进、操作方便。

1.  一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括：在固定催化床上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.2～20L/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂的活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④稀土金属与铁的合金；所述催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％；


2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④钆铁合金。

3.  如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述催化剂活性成分中，组分①、组分②、组分③和组分④的质量比为1～2∶1∶1∶0.5～2。

4.  如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述重结晶时所用溶剂为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、氯苯。

5.  如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：在固定催化床上填充催化剂，电加热使催化床温度提高至450～550℃，将预热至熔融的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.5～10L/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后用丙酮重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂中活性成分CaO、SiO₂、ZnO和钆铁合金质量比为：1～2∶1∶1∶0.5～2，催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％。

一种亚氨基芪的化学合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种医药中间体亚氨基芪的化学合成方法。
(二)背景技术
亚氨基芪是合成卡马西平的关键中间体。卡马西平主要用于治疗除失神发作之外的所有类型癫痫，治疗三叉神经痛以及预防躁狂抑郁症等。
在本发明作出之前，现有技术亚氨基芪的化学合成方法中，一种工艺是采用溴化、脱溴化氢的方法制备；另一种工艺是采用催化脱氢的技术，如EP570336公开了一种以亚氨基二苄为原料，在含有Fe、K、Cr等的氧化物的作用下催化脱氢制得亚氨基芪；EP0237952中公开了一种以亚氨基二苄为原料，在Pt/C或Pd/C或Fe₂O₃催化作用下，以邻硝基甲苯或二甲基马来酸酯为氢受体，在二甲苯胺或二甲苯醚溶剂中反应制得亚氨基芪；这些工艺中，第一种工艺由于采用溴作为溴化试剂，导致产物副产物多，产品收率低；第二种工艺采用的催化剂一般较昂贵，采用的有机溶剂毒性较大或具有一定的危险性，产品质量差。
(三)发明内容
为克服现有技术的缺点，本发明提供了一种工艺合理、反应收率高、生产成本低、环保的的亚氨基芪化学合成方法。
本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的亚氨基芪的化学合成方法，所述方法包括：在固定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至400～600℃，将预热至熔融的式(II)所示的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内(以亚氨基二苄液体体积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，控制蒸汽流速为0.2～20L/h，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④稀土金属与铁的合金(如钆铁合金、镱铁合金等)；所述催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％(以活性成分总质量计)。

本发明涉及反应方程式如下：

所述催化剂用量以使物料充分反应为宜，本领域技术人员可根据常识确定，本发明中，蒸汽流速为0.2～20L/h，原料流量为蒸汽流量的0.1倍(液体流量)，根据本设计固定床设备填装催化剂用量为1.0～2.0kg。
优选的，所述催化剂活性成分为下列4种组分任意比例的混合物：①CaO，②SiO₂，③ZnO，④钆铁合金(钆质量含量优选为70～75％)。
所述催化剂活性成分中，组分①、组分②、组分③和组分④的质量比优选为1～2∶1∶1∶0.5～2。
所述重结晶时所用溶剂为本领域常规可用于亚氨基芪结晶的溶剂，本发明中优选为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、苯、甲苯、二甲苯、氯苯。
优选的，所述方法如下：在固定催化床上填充足量催化剂，电加热使催化床温度提高至450～550℃，将预热至熔融的亚氨基二苄通过高压水蒸汽带入固定催化床内，控制蒸汽流速为0.5～10L/h(以亚氨基二苄液体体积计算，流速为蒸汽流速的0.1倍)，物料通过固定催化床后，进入装有冷却水的接收装置中，得到的混合液蒸干水分后用丙酮重结晶，即得所述亚氨基芪；所述催化剂活性成分CaO、SiO₂、ZnO和钆铁合金质量比为：1～2∶1∶1∶0.5～2，催化剂载体为陶土，活性成分负载量为40～70％(w/w)。
本发明的有益效果主要体现在：反应收率高(可达93.8％)，生产成本低；工艺路线先进、操作方便。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
水蒸汽流速为1.2L/h(以亚氨基二苄液体体积计算，其流速为水蒸汽流速的0.1倍)，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量40％。
在Φ30×2-8、高200cm的不锈钢管内，以一根Φ6×1的不锈钢盘管进行电加热(功率2kw)，不锈钢管内盘管外填装1.0kg的催化剂，以温控探头控制温度。物料走壳程。Φ30×2-8不锈钢管的两端设挡板，使气流分散均匀，外加10cm保温层。
催化剂的制备过程如下：将锌、硅、钙的氧化物和稀土(钆铁合金)按上述比例混合于有机硅乳液中，搅拌下加入载体陶土，常温下用模具造粒、烘干，于1000℃下烧结活化，得到固体颗粒催化剂，其活性成分含量为40～70％。
具体反应过程如下：在自制小型固定催化床上，填充固体颗粒催化剂，经过电加热使催化床温度提高到520℃。将亚氨基二苄195g预热至熔融，通过高压水蒸汽将亚氨基二苄液体带入固定催化床内(流速为蒸汽流速的0.1倍，液体体积计算)，控制蒸汽流速为1.2L/h，物料通过固体催化床后，进入装有冷却水的接收瓶中，得到的混合液蒸干水分后，用250mL丙酮重结晶，得亚氨基芪177.8g，收率92.5％，纯度98.7％。
实施例2：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.0kg。
其它操作同实施例1，产品收率81.2％，纯度96.3％。
实施例3：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.8，活性成分负载量60％，催化剂用量为1.0kg。
其它操作同实施例1，产品收率86.3％，纯度97.5％。
实施例4：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶1，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.0kg。
其它操作同实施例1，产品收率89.7％，纯度98.1％。
实施例5：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶1.5，活性成分负载量70％，催化剂用量为1.0kg。。
其它操作同实施例1，产品收率91.2％，纯度98.5％。
实施例6：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶2，活性成分负载量40％，催化剂用量为1.2kg。
其它操作同实施例1，产品收率93.5％，纯度98.5％。
实施例7：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝2∶1∶1∶2，活性成分负载量40％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率93.8％，纯度98.7％。
实施例8：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为300℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量40％，催化剂用量为2.0kg。
其它操作同实施例1，产品收率77.6％，纯度95.0％。
实施例9：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为400℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。。
其它操作同实施例1，产品收率84.2％，纯度97.5％。
实施例10：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为450℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率89.6％，纯度97.7％。
实施例11：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为470℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶镱铁合金(镱含量70％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率91.7％，纯度97.4％。
实施例12：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为490℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶镱铁合金(镱含量70％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率92.5％，纯度98.1％。
实施例13：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为500℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶镱铁合金(镱含量70％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率92.5％，纯度98.3％。
实施例14：
水蒸汽流速为1.2L/h，固定催化床温度为550℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率91.9％，纯度97.4％。
实施例15：
水蒸汽流速为0.5L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率62.5％，纯度93.5％。
实施例16：
水蒸汽流速为0.6L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率75.1％，纯度97.6％。
实施例17：
水蒸汽流速为0.8L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率82.9％，纯度98.1％。
实施例18：
水蒸汽流速为1L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率91.5％，纯度95.6％。
实施例19：
水蒸汽流速为1.5L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率93.0％，纯度98.7％。
实施例20：
水蒸汽流速为2L/h，固定催化床温度为520℃。催化剂活性成分的质量比为：CaO∶SiO₂∶ZnO∶钆铁合金(钆含量75％)＝1.5∶1∶1∶0.5，活性成分负载量50％，催化剂用量为1.5kg。
其它操作同实施例1，产品收率93.2％，纯度98.3％。