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本发明公开了一种氨基酸酰胺类化合物及其制备方法，是采用FMOC保护的氨基酸与酰氯化试剂反应形成氨基酸酰氯，然后选择合适极性的溶剂溶解，再与含有伯胺、仲胺的简单化合物反应，使制备的氨基酰胺类化合物在反应过程中一旦形成就立即沉淀出来，减少FMOC与胺类的接触，整个过程反应时间短，速度快，从而阻止脱保护的进行，实现了FMOC保护的氨基酸在不脱掉保护基的前提下与简单胺类的反应，产率高达93％以上。本反应方法简单，效率高，产物纯净、后处理容易。

1、  一种氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)将1质量份芴甲氧羰基FMOC保护的氨基酸溶解于5～50质量份的除水有机溶剂中，加入用量为2～20倍氨基酸摩尔量的酰氯化试剂，回流反应后，蒸馏除去有机溶剂和酰氯化试剂，并真空干燥，得到酰氯固体反应产物；
(2)然后加入用量为10～60倍酰氯固体反应产物质量的除水有机溶剂，待溶解完全后，加入用量为3～10倍酰氯固体反应产物摩尔量的胺类化合物，沉淀出氨基酸酰胺类化合物，然后用水冲洗除去胺类化合物和有机溶剂，真空干燥得到FMOC保护的氨基酸酰胺类化合物；
(3)将上述FMOC保护的氨基酸酰胺类化合物用10～70质量份的溶剂溶解，加入2％～20％体积份数的胺类试剂脱掉保护剂FMOC，旋转蒸干后过硅胶柱，得到氨基酸酰胺类化合物。

2、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1，所述氨基酸是含有单氨基和羧基的酸性、中性或碱性的氨基酸。

3、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述除水有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮。

4、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯。

5、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述除水有机溶剂为乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或四氯化碳。

6、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述胺类化合物是指含有氨基的脂肪族或芳香族胺类化合物。

7、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈或丙酮。

8、  根据权利要求1所述的氨基酸酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述胺类试剂为哌啶、甲胺、异丙胺、乙胺、丁胺、N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶。

9、  一种氨基酸酰胺类化合物，其特征在于：采用上述权利要求1-8任一项方法制备得到。

一种氨基酸酰胺类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种氨基酸酰胺类化合物及其制备方法。
背景技术
氨基酸酰胺类化合物是一类很重要的药物中间体和合成试剂，由它可以衍生合成出多种具有杀菌抗肿瘤活性、增强生物机体免疫性和抗疲劳性的化合物，是合成复杂功能蛋白质的重要原料，也是选择吸附手性化合物的重要载体，在化学、生物、医学等领域一直受到广泛关注。
目前合成氨基酸酰胺的主要方法有两种：一种是将氨基酸羧基转化为活性更强更有利于氨解的基团，如酯、酸酐等，然后氨解制得；另一种是在酰胺化偶联催化剂作用下脱水制备。在专利usp5723646中，Seitz等人利用异丙羰基保护的缬氨酸，与氯甲酸叔丁酯在甲基哌啶作为酸吸收剂的条件下回流反应，制备酸酐类化合物，然后再与α-氨基二苯甲烷反应，制备了酰胺类化合物；在专利usp 4996358中，Handa等人先将保护的氨基酸转换成酯再与含氨基化合物回流反应制备酰胺；在专利usp5506362中，Callens等人利用苯甲氧羰基保护的氨基酸，与其它氨基酸或含有活性氨基的化合物在三乙胺等碱性条件下，在乙醇溶剂中回流，制备了缩氨酸的酰胺类化合物或其它酰胺类化合物；在专利CN1294121中，岛敏彦等利用硼化合物作为催化剂并在有机醇类作为助溶剂的条件下，将N-酰基氨基酸与胺或氨类化合物进行脱水缩合反应，制备氨基酸酰胺类衍生物；在专利usp6335468中，Hatajima等人阐述了利用硼化物可以实现氨基酸羧基与简单胺类化合物的脱水缩合。在上述这些制备过程中，用于氨基的保护基主要有BOC(叔丁氧羰基)、CBZ(苯甲氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)等。但是，保护基BOC和CBZ不能在强酸性条件下稳定存在，不能使保护的氨基酸生成酰氯；而保护基Fmoc保护的氨基酸可以形成酰氯，但在均相体系中与简单胺反应时，会脱掉保护，使得反应效率很低，如果可以实现直接与胺类的反应，将会克服BOC、CBZ需要在强酸或是钯-碳还原等强烈体系下脱保护的束缚，脱掉保护基Fmoc可以在简单胺类化合物(哌啶、甲胺等)存在下快速温和的脱掉，方法简单，效率高，后处理容易。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种工艺简单、反应效率高、后处理简单的氨基酸酰胺类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述氨基酸酰胺类化合物的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种氨基酸酰胺类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将1质量份芴甲氧羰基(FMOC)保护的氨基酸溶解于5～50质量份的除水有机溶剂中，加入用量为2～20倍氨基酸摩尔量的酰氯化试剂，回流反应后，蒸馏除去有机溶剂和酰氯化试剂，并真空干燥，得到酰氯固体反应产物；
(2)然后加入用量为10～60倍酰氯固体反应产物质量的除水有机溶剂，待溶解完全后，加入用量为3～10倍酰氯固体反应产物摩尔量的胺类化合物，沉淀出氨基酸酰胺类化合物，然后用水冲洗除去胺类化合物和有机溶剂，真空干燥得到FMOC保护的氨基酸酰胺类化合物；
(3)将上述FMOC保护的氨基酸酰胺类化合物用10～70质量份的溶剂溶解，加入2％～20％体积份数的胺类试剂脱掉保护剂FMOC，旋转蒸干后过硅胶柱，得到氨基酸酰胺类化合物。
步骤1中，所述氨基酸是指α、β、γ、δ……ω等含有单氨基和羧基的酸性、中性或碱性的氨基酸；优选氨基乙酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、白氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸或色氨酸。
步骤1中，所述除水有机溶剂为非质子溶剂，优选二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿或丙酮。
步骤1中，所述酰氯化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或草酰氯。
步骤1中，所述回流反应的时间为2～8小时。
步骤2中，所述除水有机溶剂是可以溶解酰氯固体反应产物但不溶解酰胺的非质子溶剂，优选乙醚、苯、甲苯、二氯甲烷或四氯化碳。
步骤2中，所述胺类化合物是指含有氨基的脂肪族或芳香族胺类化合物，优选氨水、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、苯胺、临甲基苯胺、对甲基苯胺、苯甲胺、乙二胺、丙二胺或二异丙基乙胺。
步骤3中，所述溶剂为极性强且可以溶解氨基酸酰胺类化合物的有机非质子溶剂，优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶、乙腈或丙酮。
步骤3中，所述胺类试剂为哌啶、甲胺、异丙胺、乙胺、丁胺、N-甲基哌啶或4-二甲氨基吡啶。
本发明的合成通式为：

其中R₀表示：等α、β、γ、δ……ω氨基酸；
R₁表示

R₂，R₃表示简单胺类如氨水，甲胺，乙胺，乙二胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺等。
一种氨基酸酰胺类化合物，采用上述方法制备得到。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明利用FMOC保护的氨基酸与酰氯化试剂反应形成氨基酸酰氯，然后选择合适极性的溶剂溶解，再与含有伯胺、仲胺的简单化合物反应，使制备的氨基酰胺类化合物在反应过程中一旦形成就立即沉淀出来，减少Fmoc与胺类的接触，整个过程反应时间短，速度快，从而阻止脱保护的进行，实现了Fmoc保护的氨基酸在不脱掉保护基的前提下与简单胺类的反应，产率高达93％以上。
(2)本反应方法简单，效率高，产物纯净、后处理容易。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)N-Fmoc-L-缬氨酰氯的合成
将15.0g N-Fmoc-L-缬氨酸(44.2mmol)溶于250ml CH₂Cl₂中，通入N₂保护，滴加32.1ml SOCl₂(442.0mmol)，加热至50℃，回流反应4h后，改为蒸馏装置，常压蒸去大部分CH₂Cl₂后减压蒸干并在60℃下真空干燥2h，得到微黄色固体15.5g的N-Fmoc-L-缬氨酰氯，产率98％。
(2)N-Fmoc-N′-甲基-L-缬氨酰胺的合成
将上述固体产物15.5g(44.2mmol)，溶解到465g无水乙醚中，溶解完全后快速加入5倍上述固体产物摩尔量的25％～30％甲胺(221.0mmol)水溶液26.0g，剧烈震荡3min，抽滤，将固体置于800ml水中洗涤，抽滤，再用800ml水洗涤，抽滤，反复操作6次，得到白色固体，室温真空干燥48h，得到14.4g的N-Fmoc-N′-甲基-L-缬氨酰胺，产率为93.6％。m.p.211～212℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.92(d，J＝7.8Hz，6H，)，2.05～2.18(m，1H)，2.81(d，J＝4.0Hz，3H)，3.88(t，J＝7.6，7.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4，6.8Hz，1H)，4.40(d，J＝8.7Hz，2H)，5.32(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(brs，1H)，7.30(t，J＝7.2，7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.2，7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)
(3)L-缬氨酰甲胺的合成
将12.0g(34.1mmol)N-Fmoc-N′-甲基缬氨酰胺置于200ml THF中，一次性加入5％体积(10ml)的哌啶，搅拌反应4h后，旋转浓缩去掉THF，真空抽干，所得固体用甲醇溶解，过滤，除去大部分脱掉的Fmoc杂质，最后用CH₂Cl₂5ml溶解，过硅胶柱，洗脱液CH₂Cl₂∶Methanol＝100∶5，旋转干后得到无色油状液体3.6g的)L-缬氨酰甲胺，产率81.5％.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝7.2Hz，3H)，2.27～2.32(m，1H)，2.80(d，J＝5.2Hz，3H)，3.21(d，J＝3.6Hz，1H)，3.37(brs，2H)，7.25(brs，1H).
实施例2
(1)N-Fmoc-L-缬氨酰氯的合成
将15.0g N-Fmoc-L-缬氨酸(44.2mmol)溶于250ml CH₂Cl₂中，通入N₂保护，滴加32.1ml SOCl₂(442.0mmol)，加热至50℃，回流反应4h后，改为蒸馏装置，常压蒸去大部分CH₂Cl₂后减压蒸干并在60℃下真空干燥2h，得到微黄色固体15.5g的N-Fmoc-L-缬氨酰氯，产率98％。
(2)N-Fmoc-N′-异丙基-L-缬氨酰胺的合成
将上述固体产物15.5g(44.2mmol)，溶解到310g无水甲苯中，溶解完全后快速加入4倍上述固体产物摩尔量的异丙胺(176.8mmol)溶液10.1g，剧烈震荡4min，抽滤，将固体置于600ml水中洗涤，抽滤，再用600ml水洗涤，抽滤，反复操作6次，得到白色固体，室温真空干燥48h，得到15.8g的N-Fmoc-N′-异丙基-L-缬氨酰胺，产率为94.2％。m.p.206～208℃；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.93(d，J＝7.2Hz，6H)，1.13(d，J＝7.3Hz，6H)，2.04～2.09(m，1H)，3.85(t，J＝7.6，7.6Hz，1H)，4.03～4.8(m，1H)，4.19(t，J＝6.8，7.2Hz，1H)，4.35～4.40(m，2H)，5.42(d，J＝8.4Hz，1H)，5.63(brs，1H)，7.27(t，J＝7.2，7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H).
(3)L-缬氨酰异丙胺的合成
将12.0g(31.6mmol)N-Fmoc-N′-异丙基-L-缬氨酰胺置于100ml CH₂Cl₂中，一次性加入5％体积(5ml)的三乙胺，搅拌反应4h后，旋转浓缩去掉CH₂Cl₂，真空抽干，所得固体用甲醇溶解，过滤，除去大部分脱掉的Fmoc杂质，最后用CH₂Cl₂5ml溶解，过硅胶柱，洗脱液CH₂Cl₂∶Methanol＝100∶4，得到无色油状物质4.1g的L-缬氨酰异丙胺，产率80.5％.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.84(d，J＝7.2Hz，6H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)，1.98～2.03(m，1H)，3.31(dd，J＝3.2，4.8Hz，1H)，3.91(m，1H)，4.04(brs，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H).
实施例3
(1)N-Fmoc-L-亮氨酰氯的合成
将10.0g N-Fmoc-L-亮氨酸(28.3mmol)溶于75ml CH₂Cl₂中，通入N₂保护，滴加20.6ml SOCl₂(283.0mmol)，加热至50℃，回流反应2h后，改为蒸馏装置，常压蒸去大部分CH₂Cl₂后减压蒸干并在60℃下真空干燥2h，得到微黄色固体10.3g的N-Fmoc-L-亮氨酰氯，产率98％。
(2)N-Fmoc-N′-甲基-L-亮氨酰胺的合成
将上述固体产物10.0g(26.9mmol)，溶解到400g无水甲苯中，溶解完全后快速加入3倍上述固体产物摩尔量的甲胺水溶液(80.7mmol)9.5g，剧烈震荡2min，抽滤，将固体置于600ml水中洗涤，抽滤，再用600ml水洗涤，抽滤，反复操作8次，得到白色固体，室温真空干燥72h，得到9.3g的N-Fmoc-N′-甲基-L-亮氨酰胺，产率为94.2％.m.p.167～168℃；¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.92(d，J＝7.6Hz，6H)，1.48～1.52(m，1H)，1.62(s，2H)，2.78(s，3H)，4.10(d，J＝4.0Hz，1H)，4.18(t，J＝6.8，6.4Hz，1H)，4.42(d，J＝6.0Hz，2H)，5.13(d，J＝7.2Hz，1H)，5.95(brs，1H)，7.28(t，J＝7.8，7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6，7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H).
(3)L-亮氨酰甲胺的合成
将8.0g(21.9mmol)N-Fmoc-N′-甲基-L-亮氨酰胺置于60ml CH₂Cl₂中，一次性加入7％体积(4.2ml)的乙胺，搅拌反应3h后，旋转浓缩去掉CH₂Cl₂，真空抽干，所得固体用甲醇溶解，过滤，除去大部分脱掉的Fmoc杂质，最后用CH₂Cl₂3ml溶解，过硅胶柱，洗脱液CH₂Cl₂∶Methanol＝100∶4，得到无色油状物质2.7g的L-亮氨酰甲胺，产率84.3％.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.2Hz，3H)，1.80(m，1H)，2.13(m，2H)，2.78(d，J＝5.6Hz，3H)，3.57(brs，2H)，3.90(dd，J＝8.4，8.8Hz，1H)，7，39(brs，1H).
实施例4
(1)N-Fmoc-L-蛋氨酰氯的合成
将10.0g N-Fmoc-L-蛋氨酸(26.9mmol)溶于75ml CH₂Cl₂中，通入N₂保护，滴加19.6ml SOCl₂(269mmol)，加热至50℃，回流反应3h后，改为蒸馏装置，常压蒸去大部分CH₂Cl₂后减压蒸干并在50℃下真空干燥4h，得到微黄色固体10.4g的N-Fmoc-L-蛋氨酰氯，产率99％。
(2)N-Fmoc-N′-甲基-L-蛋氨酰胺的合成
将上述固体产物5.0g(12.8mmol)，溶解到300g无水乙醚中，溶解完全后快速加入10倍上述固体产物摩尔量的甲胺水溶液(128mmol)15.1g，剧烈震荡4min，抽滤，将固体置于100ml水中洗涤，抽滤，再用100ml水洗涤，抽滤，反复操作5次，得到白色固体，室温真空干燥12h，得到4.7g的N-Fmoc-N′-甲基-L-蛋氨酰胺，产率为96.2％。m.p.181～182℃；¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.92～1.96(m，2H)，2.08(s，3H)，2.49～2.54(m，2H)，2.80(d，J＝4.0Hz，3H)，4.18(t，J＝6.8，6.4Hz，1H)，4.30(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39(d，J＝6.0Hz，2H)，5.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.14(brs，1H)，7.27(t，J＝7.2，7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.7，7.6Hz，2H)，7.56(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝7.6Hz，2H).
(3)L-蛋氨酰甲胺的合成
将4.0g(10.4mmol)N-Fmoc-N′-甲基-L-蛋氨酰胺置于40ml THF中，一次性加入7％体积(2.8ml)的哌啶，搅拌反应1h后，旋转浓缩去掉CH₂Cl₂，真空抽干，所得固体用甲醇溶解，过滤，除去大部分脱掉的Fmoc杂质，最后用CH₂Cl₂2ml溶解，过硅胶柱，洗脱液CH₂Cl₂∶Methanol＝100∶5，无色油状物1.5g的L-蛋氨酰甲胺，产率88.6％.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.69(t，J＝5.6，5.6Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.36(t，J＝6.8，6.4Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.39(brs，2H)，4.19(t，J＝6.4，3.6Hz，1H)，6.58(s，1H).
实施例5～9所涉及的条件参数见表1，其他步骤同实施例1
表1实施例1-9的反应条件及参数