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酰胺衍生物
本发明涉及酰胺衍生物或其可药用盐，其可用作介导疾病的细胞因子的抑制剂(inhibitors of cytokine mediated disease)。本发明还涉及所述酰胺衍生物的制备方法、含有所述酰胺衍生物的药物组合物以及它们例如通过抑制介导疾病的细胞因子在治疗方法中的用途。
本发明披露的酰胺衍生物是细胞因子例如肿瘤坏死因子(下文中称作TNF)如TNFα，以及白细胞介素(下文中称作IL)家族的各种成员例如IL-1、IL-6和IL-8生成的抑制剂。因此，本发明的酰胺衍生物可用于治疗其中过量生成细胞因子例如过量生成TNFα或IL-1的疾病或医学病症。已知细胞因子是由各种不同细胞例如单核细胞和巨噬细胞生成的，并且它们可以引起各种生理作用，认为这些生理作用在疾病或医学病症例如炎症和免疫调节中是重要的。例如，TNFα和IL-1已经涉及细胞信号级联放大，认为是引起疾病状态如炎性和变应性疾病和细胞因子诱导毒性反应的病因。另外还已知在某些细胞体系中，TNFα的生成优先于其它细胞因子的生成，同时介导其它细胞因子的生成。
细胞因子水平异常还涉及例如生成具有生理活性的类花生酸(eicosanoid)如前列腺素和白细胞三烯、刺激蛋白水解酶如胶原酶的释放、通过例如刺激T-辅助细胞活化免疫系统、激活破骨细胞活性导致钙吸收、刺激蛋白聚糖由例如软骨中释放出来、刺激细胞增殖从而致血管生成。
还认为，细胞因子涉及疾病状态例如炎性和变应性疾病如关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和胃炎)、皮肤疾病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其是哮喘、支气管炎、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫综合征)的发生和发展，并且还涉及各种心血管和脑血管疾病例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、包括再狭窄和外周血管疾病在内的血管损伤、以及例如各种骨代谢障碍如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、变形性骨炎(Paget′s disease)、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化、骨质疏松症和牙周炎以及可能伴发类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化的发生和发展。细胞因子生成过量同样涉及介导某些细菌、真菌和/或病毒感染例如内毒素性休克、败血症性休克和中毒性休克综合征的并发症，另外还涉及介导CNS手术或损伤的某些并发症，例如神经外伤和局部缺血性中风。细胞因子生成过量也涉及介导或加重牵涉软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、在某些慢性疾病例如恶性疾病和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)中发现的恶病质、慢性阻塞性肺疾病、肿瘤侵袭和肿瘤转移以及多发性硬化的疾病的发展。细胞因子生成过量还涉及疼痛。
TNFα在其抗体的临床研究中表现出的效力，为其在导致类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中发挥主要作用提供了证据(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，认为细胞因子例如TNFα和IL-1是相当大范围的疾病和医学病症的重要介质。因此，期待抑制这些细胞因子的生成和/或活性可以有利于预防、控制或治疗这类疾病和医学病症。
不希望暗示本发明披露的化合物仅借助单一生物过程的作用而具有药理活性，认为所述酰胺化合物借助抑制酶p38激酶来抑制细胞因子的活性。p38激酶也被称作细胞因子抑制结合蛋白(下文中称作CSBP)和再活化激酶(下文中称作RK)，是促分裂原活化蛋白(下文中称作MAP)激酶家族中的一员，认为后者通过生理应激例如电离辐射、细胞毒性剂和毒素例如内毒素如细菌脂多糖以及各种药剂例如细胞因子如TNFα和IL-1激活。已知p38激酶使某些涉及酶促步骤级联的细胞内蛋白质磷酸化，从而导致细胞因子例如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。G.J.Hanson在Expert Opinions onTherapeutic Patents，1997，7，729-733中已综述过已知的p38激酶抑制剂。已知p38激酶以证实为p38α和p38β的同工型存在。
本发明披露的酰胺衍生物是细胞因子例如TNF特别是TNFα和各种白细胞介素特别是IL-1生成的抑制剂。
由国际专利申请WO 2005/061465和WO 00/55153已知，某些苯甲酰胺衍生物是细胞因子例如TNF和各种白细胞介素生成的抑制剂。
这些文献没有公开在中央的6-甲基苯基核的3-位上带有烷基-或烷氧基-氨基羰基取代基的酰胺衍生物。现在我们已经发现，这种化合物具有细胞因子抑制活性，并具有期望的药理活性分布。
本发明第一方面提供式I化合物或其可药用盐：

其中m为0、1或2；
R¹为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基亚磺酰基(C_1-6alkylsulphinyl)、C_1-6烷基磺酰基、羟基-C_2-6烷氧基、氨基-C_2-6烷氧基、氰基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_2-6烷氧基、氨甲酰基-C_1-6烷氧基、N-C_1-6烷基氨甲酰基-C_1-6烷氧基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基、氨甲酰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基-C_1-6烷基、羟基-C_2-6烷基氨基、氰基-C_2-6烷基氨基、卤代-C_2-6烷基氨基、氨基-C_2-6烷基氨基、C_1-6烷氧基-C_2-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷基氨基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂芳基氨基(heteroarylamino)、杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基(heterocyclyloxy)、杂环基-C_1-6烷氧基和杂环基氨基，以及
其中R¹取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氧代、羧基、氨甲酰基、乙酰氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基氨磺酰基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基和杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个氧代(oxo)或硫代(thioxo)取代基；
R²为卤素、三氟甲基或C_1-6烷基；
R³为氢、卤素或C_1-6烷基；和
R⁴为羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
在本说明书中，术语C_1-6烷基包括直链和支链烷基例如乙基、丙基、异丙基和叔丁基。对单独的烷基例如“丙基”而言仅特指其直链形式，对单独的支链烷基例如“异丙基”而言仅特指其支链形式。在本说明书中，术语C_3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。对单独的环烷基例如“环戊基”而言仅特指其5-元环形式。
应当理解，只要上述某些式I化合物由于一个或多个不对称碳原子而可以以光学活性或外消旋形式存在，那么本发明在其定义中包括任意的具有抑制细胞因子、特别是TNF性质的任意这类光学活性或外消旋形式。通过本领域熟知的有机化学标准技术，例如通过由光学活性原料合成或经外消旋形式拆分，可以完成光学活性形式的合成。类似地，使用在下文中提到的标准实验室技术，可以评价对TNF的抑制活性。
前面提到的一般性基团的适宜涵义包括下面给出的涵义。
对于R¹当其是芳基时的适宜含义为例如苯基、茚基、茚满基(indanyl)、萘基、四氢萘基或芴基，优选为苯基。
对于R¹当其是杂芳基时的适宜涵义为例如芳族5-或6-元单环、9-或10-元二环或13-或14-元三环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基(1，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、呫吨基、二苯并-1，4-二噁英(dibenzo-1，4-dioxinyl)、吩噻噁基、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选为呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，更优选为呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
对于R¹当其是杂环基时的适宜涵义为例如非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或二环或者5-至7-元单环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的杂原子，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧异噻唑烷基(1，1-dioxoisothiazolidinyl)、吗啉基、硫吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基或者它们的苯并衍生物，例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)和异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)，优选为氮杂环丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基(1，2-dioxidoisothiazolidiN-2-yl)、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶子基、二氧硫吗啉基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。对于带有1或2个氧代或硫代取代基的这类基团的适宜涵义为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、氧代哌嗪基或2，6-二氧代哌啶基。
C_3-6环烷基的适宜涵义为例如饱和单环3-至6-元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，优选为环丙基、环戊基或环丁基，更优选为环丙基。
C_3-6环烷基-C_1-6烷基的适宜涵义为例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基，优选为环丙基甲基或环丙基乙基，更优选为环丙基甲基。
对于各R¹、R²或R³基团、或者R¹或R⁴基团上或R¹基团中的芳基、杂芳基或杂环基上的各个取代基的适宜涵义包括：

  对于卤素：  氟、氯、溴和碘；  对于C_1-6烷基：  甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；  对于C_2-6烯基：  乙烯基和烯丙基；  对于C_2-6炔基：  乙炔基和2-丙炔基；  对于C_1-6烷氧基：  甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；  对于C_1-6烷硫基：  甲硫基、乙硫基和丙硫基；  对于C_1-6烷基亚磺酰基：  甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和丙基亚磺酰基；  对于C_1-6烷基磺酰基：  甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；  对于羟基-C_2-6烷氧基：  2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基-1-甲基乙氧  基、2-羟基-2-丙氧基和4-羟基丁氧基；  对于氰基-C_1-6烷氧基：  氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；  对于C_1-6烷氧基-C_2-6烷氧基：  2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧  基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；  对于氨甲酰基-C_1-6烷氧基：  氨甲酰基甲氧基和2-氨甲酰基乙氧基；  对于N-C_1-6烷基氨甲酰基-C_1-6烷氧  基：  N-甲基氨甲酰基甲氧基、2-(N-乙基氨甲酰基)乙氧  基和3-(N-甲基氨甲酰基)丙氧基；  对于C_3-6环烷基-C_1-6烷基：  C_3-6环烷基甲基和C_3-6环烷基乙基；  对于C_1-6烷基氨基：  甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；  对于二[C_1-6烷基]氨基：  二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-  甲基氨基；  对于C_1-6烷氧羰基：  甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧基羰  基和叔丁氧羰基；  对于N-C_1-6烷基氨甲酰基：  N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基和N-丙基氨甲  酰基；  对于N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基：  N，N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基和  N，N-二乙基氨基甲酰基；
  对于C_2-6烷酰基：  乙酰基和丙酰基；  对于卤代-C_1-6烷基：  氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、  二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基  对于羟基-C_1-6烷基：  羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；  对于氨甲酰基-C_1-6烷基：  氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲酰基乙基  和3-氨甲酰基丙基；  对于N-C_1-6烷基氨甲酰基-C_1-6烷基：  N-甲基氨甲酰基甲基、N-乙基氨甲酰基甲基、N-  丙基氨甲酰基甲基、1-(N-甲基氨甲酰基)乙基、  1-(N-乙基氨甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨甲酰基)乙  基、2-(N-乙基氨甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨甲酰  基)丙基；  对于C_1-6烷氧基-C_1-6烷基：  甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧  基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；  对于氨基-C_1-6烷基：  氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；  对于羧基-C_1-6烷基：  羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和  4-羧基丁基；  对于氰基-C_1-6烷基：  氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；  对于C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基：  甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、  2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙  基；  对于二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基：  二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基  乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；  对于氨基-C_2-6烷氧基：  2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧  基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁氧基；  对于C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基：  2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基和  3-乙基氨基丙氧基；  对于二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基：  2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二  甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、  3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基、  2-(N-甲基-N-异丙基氨基)乙氧基和2-(N-乙基-N-  异丙基氨基)乙氧基；

  对于C_2-6烷酰氧基：  乙酰氧基和丙酰氧基；  对于C_1-6烷酰氨基：  甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；  对于C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基：  甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、  1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙  基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基和3-乙氧羰  基丙基；
式I化合物的合适的可药用盐例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、半富马酸(hemifumaric)、琥珀酸、半琥珀酸(hemisuccinic)、扁桃酸、甲磺酸、二甲磺酸、乙烷-1，2-磺酸、苯磺酸、水杨酸或4-甲苯磺酸的酸加成盐。
m、R¹、R²、R³和R⁴的其它涵义如下。如果适合的话，这些涵义适用于在上文或下文中定义的所有定义、权利要求或实施方案。
m为0、1或2。
m为1或2。
m为1。
m为2。
R¹为卤素、羟基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、羟基-C_2-6烷氧基、氨基-C_2-6烷氧基、氰基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基、氨甲酰基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基和杂环基-C_1-6烷氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、卤代-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基和杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R¹为卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基、氨甲酰基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-C_1-6烷氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基和杂环基氧基。
R¹为卤素、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_2-6烷酰基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基磺酰基、氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基、氨甲酰基-C_1-6烷基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基、杂环基氧基和杂环基-C_1-6烷氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、杂芳基-C_1-6烷基、杂环基和杂环基氧基。
R¹为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲酰基乙基、3-氨甲酰基丙基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基、杂环基氧基、杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：氟、氯、溴、碘、羟基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基、3-甲氧丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、杂芳基甲基、杂芳基乙基、杂环基和杂环基氧基。
R¹为氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基、2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲酰基乙基、3-氨甲酰基丙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基、哌啶基氧基、吡咯烷基氧基、吗啉基乙氧基、吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基、氮杂环丁烷基乙氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丁基甲氧基、环丙基甲氧基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N-乙基-N-甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳或氮原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、甲氧基甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧乙基、3-甲氧丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、哌啶基氧基和吡咯烷基氧基。
R¹为氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、氨基-C_2-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷基氨基、芳基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷氧基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷氧基或杂环基氨基，以及
其中R¹取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氰基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R¹为芳基、芳基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷氧基、芳氧基、芳氨基、杂芳基、杂芳基-C_1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C_1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷氧基或杂环基氨基，以及
其中R¹取代基中的任意芳基、杂芳基或杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个氧代或硫代取代基。
R¹为氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷氧基、氨基-C_2-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷基氨基或二[C_1-6烷基]氨基-C_2-6烷基氨基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷氧基或杂环基氨基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为杂环基、杂环基氧基或杂环基-C_1-6烷氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为杂环基或杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为非芳族饱和或部分饱和3-至10-元单环或二环或者5-至7-元单环，各自具有至多5个选自氧、氮和硫中的杂原子，以及
其中R¹取代基中的任意基团可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为杂环基或杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基和羟基-C_1-6烷基。
R¹为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及
其中R¹取代基中的任意基团可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基。
R¹为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基和羟基-C_1-6烷基。
R¹为哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及
其中R¹取代基中的任意基团可以任选带有1或2个选自下述的取代基：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基甲基和2-羟基甲基。
R¹为4-甲基哌嗪-1-基。
R¹为2-(吗啉-4-基)乙氧基。
R²为卤素、三氟甲基或C_1-6烷基。
R²为三氟甲基或C_1-6烷基。
R²为C_1-6烷基。
R²为三氟甲基或甲基。
R²为甲基。
R³为氢、卤素或C_1-6烷基。
R³为氢或卤素。
R³为氢或氯。
R³为氯。
R³为氢。
R⁴为羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个卤素取代。
R⁴为羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个氟或氯取代。
R⁴为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个氟或氯取代。
R⁴为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个氟或氯取代。
R⁴为甲基、乙基、甲氧基或乙氧基.
R⁴为甲基、乙基或甲氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个氟或氯取代。
R⁴为乙基或甲氧基，且R⁴中的任意碳原子可以任选被一个或多个氟或氯取代。
R⁴为乙基或甲氧基。
本发明具体的新化合物包括例如式I的酰胺衍生物、或其可药用盐，其中：
(a)m为1；
R¹为杂环基、杂环基-C_1-6烷基、杂环基氧基、杂环基-C_1-6烷氧基或杂环基氨基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基；
R²为三氟甲基或甲基；
R³为氢或氯；和
R⁴为乙基或甲氧基。
(b)m为1；
R¹为杂环基或杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：羟基、卤素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基、N-C_1-6烷基氨甲酰基、N，N-二[C_1-6烷基]氨甲酰基、C_2-6烷酰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二[C_1-6烷基]氨基、卤代-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、氰基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基和二[C_1-6烷基]氨基-C_1-6烷基，以及
其中含有连接于2个碳原子的CH₂基团或连接于1个碳原子的CH₃基团的任意上述R¹取代基可以任选在每个所述CH₂或CH₃基团上带有一个或多个选自下述的取代基：羟基、氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基和二[C_1-6烷基]氨基；
R²为甲基；
R³为氢；和
R⁴为乙基或甲氧基。
(c)m为1；
R¹为杂环基或杂环基氧基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基和羟基-C_1-6烷基；
R²为甲基；
R³为氢；以及
R⁴为乙基或甲氧基。
(d)m为1；
R¹为吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、哌啶基氧基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基，以及
其中R¹取代基中的任意杂环基可以任选带有1或2个选自下述的取代基：C_1-6烷基、C_3-6环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷氧羰基-C_1-6烷基和羟基-C_1-6烷基；
R²为甲基；
R³为氢；以及
R⁴为乙基或甲氧基。
(e)m为1；
R¹为2-(吗啉-4-基)乙氧基。
R²为甲基；
R³为氢；和
R⁴为乙基或甲氧基。
特别优选的本发明化合物为例如：
N-乙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；N-乙基-4-甲基-3-[6-{[甲基(丙基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{[异丁基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[(二乙基氨基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[叔丁基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-({甲基[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[(1，1-二氧硫吗啉-4-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[(2，6-二甲基哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[(二甲基氨基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[叔丁基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[(1，1-二氧硫吗啉-4-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-{[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[(1，1-二氧硫吗啉-4-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-1-基甲基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[(二甲基氨基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{2-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-{2-[甲基(丙基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[异丁基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[叔丁基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙基-3-[6-{2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(1，1-二氧硫吗啉-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-(2-氮杂环丁烷-1-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[叔丁基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙氧基]喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(1，1-二氧硫吗啉-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[(2-氰基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-[2-(1，1-二氧硫吗啉-4-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-3-[6-{2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；
3-[6-{2-[叔丁基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺；
N-乙氧基-4-甲基-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺；
或其可药用盐。
式I化合物或其可药用盐可以通过任何一种适用于制备其化学相关化合物的已知方法制备。合适的方法通过例如在WO 2005/061465和WO00/55153中举例说明。当用于制备式I的新化合物时，这样的方法作为本发明另一特征提供且通过下面的代表性方法的变化形式加以举例说明，其中除非另外指出，R¹、R²、R³和R⁴具有在上文中定义的任意含义。通过有机化学的标准方法，可以获得必需的起始原料。结合下面的代表性方法变化形式，同时在之后的实施例范围内，描述了这类起始原料的制备。或者，通过与那些例举方法类似的方法也可以获得必需的起始原料，这些落入有机化学家的普通技术范围内。
(a)式I化合物或其可药用盐可以通过使式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺与式III的羧酸或其反应活性衍生物反应而制备，

其中可变的基团如上文中所定义，且必要时对任何官能团进行保护，和：
(i)除去任何保护基；和
(ii)任选形成可药用盐。
式III羧酸的合适反应活性衍生物为例如：酰卤，如通过该酸和无机酰基氯(inorganic acid chloride)如亚硫酰二氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过该酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过该酸和酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应，或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰叠氮(acyl azide)，例如通过该酸与叠氮化物如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基腈化物，例如通过该酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或者该酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应形成的产物。优选的式III羧酸的反应活性衍生物为例如式III羧酸对应的原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基酯或三乙基酯。对于R³为氢的式III的羧酸，合适的原酸酯为原甲酸三乙酯，对于R³为甲基的式III的羧酸，合适的原酸酯为原乙酸三乙酯。
上述反应通常可以在合适的碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或者有机金属碱例如烷基锂如正丁基锂、或二烷基氨基锂如二-异丙基氨基锂(lithium di-isopropyl amide)，或者例如有机胺如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下进行。
上述反应也可以在合适的酸例如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸存在下便利地进行。
上述反应还优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或丙酮中，在例如0-150℃范围，适宜地在或接近75℃的温度进行。
通常可以选自描述在有关文献中的或者熟练化学家已知的适合用于保护所考虑基团的任意基团，并且可以按照常规方法引入保护基。可以通过如有关文献中描述的或者熟练化学家已知的适合用于除去所考虑保护基的任何常规方法脱除保护基，选择这样的方法是为了进行保护基的脱除，同时使分子中其它位置上的基团受到最小的干扰。
为方便起见，下面给出了保护基的具体实例，其中“低级”例如在低级烷基中是指优选适用于具有1-4个碳原子的基团。应当理解这些实例并非穷举性的。下面给出了用于除去保护基的方法的具体实例，同样并非穷举性的。未具体提及的保护基的用途及脱保护基的方法当然落入本发明范围内。
羧基保护基可以为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或者形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链C_1-12烷基(例如异丙基、叔丁基)、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧甲基、异丁氧甲基)、低级脂肪酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、低级烷氧羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低级烷基(例如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)和C_2-6烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适合用于除去羧基保护基的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)、低级烷酰基(例如乙酰基)、低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低级烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低级烷氧羰基(例如苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基)、三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代的苄基、对-甲氧基苄基、硝基苄基和2，4-二甲氧苄基和三苯基甲基)、二-对-茴香基甲基和呋喃基甲基、低级烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、低级烯氧羰基(例如烯丙氧羰基)、芳基低级烷氧羰基(例如苄氧羰基、对-甲氧基苄氧羰基、邻-硝基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亚烷基(alkylidene)(例如亚甲基)、亚苄基(benzylidene)和取代的亚苄基。
适合用于除去羟基和氨基保护基的方法包括例如对基团如对-硝基苄氧羰基进行酸-、碱-、金属-或酶-催化水解，对基团例如苄基进行氢解和对基团例如邻-硝基苄氧羰基进行光解。
读者可以参考Advanced Organic Chemistry，第4版，Jerry March，JohnWiley & Sons出版1992中有关反应条件和试剂的一般性指南。读者可以参考John Wiley & Sons出版的Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，Green等人中有关保护基的一般性指南。
式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺可通过还原式IV对应的硝基化合物制备，

典型的反应条件包括在催化剂例如金属催化剂如Pd/C的存在下使用甲酸铵或氢气。或者，例如可在酸存在下使用铁进行溶解金属还原，所述酸例如无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸。在有机溶剂(优选极性质子溶剂)存在下，并且优选加热至例如约60℃时，便利地进行该反应。必要时对任何基团进行保护和脱保护。
可如下制备式IV的硝基苯：在标准的酰胺键形成条件下，使式V的酸或其如上所定义的反应活性衍生物与式VI的胺反应，

其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护。
典型的条件包括活化式V化合物的羧基，例如通过在有机溶剂中、在环境温度，用卤代试剂(如草酰氯)处理，形成酰卤，然后将该活化的化合物与式VI的胺反应。必要时对任何基团进行保护和脱保护。适宜地，在有机溶剂(优选无水极性疏质子有机溶剂)存在下，在非极端温度例如-10至40℃范围，在环境温度约20℃的温度使用碳二亚胺偶联试剂。
可如下制备式V的酸：在如上所定义的合适的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式VII的苯甲酸或其活化的衍生物与式VIII的苯胺反应，


其中可变基团如上所定义，并且必要时对羧基进行保护，和：
(i)除去任何保护基。
也可如下制备式IV的硝基苯：在如上所定义的合适的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式VII的苯甲酸或其活化的衍生物与式IX的苯胺反应

(b)可如下制备式I化合物或其可药用盐：在如上所定义的标准的酰胺键形成条件下，使如上所定义的式X的羧酸或其反应活性衍生物与式VI的胺反应，

其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护，并且：
(i)除去任何保护基；和
(ii)任选形成可药用盐。
上述反应优选在如上文中定义的合适的碱存在下进行。上述反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或丙酮中，在例如-78至150℃范围，适宜地在或接近环境温度的温度进行。
通常，在有机溶剂(优选无水极性疏质子有机溶剂)中，在非极端温度例如-10至40℃范围，适宜地在环境温度约20℃的温度使用碳二亚胺偶联试剂。其它的典型条件包括活化式X化合物的羧基，例如通过在有机溶剂中、在环境温度，用卤代试剂(如草酰氯或亚硫酰氯)处理，形成酰卤，然后将该活化的化合物与式VI的胺反应。
式X的羧酸可以通过在如上文中定义的标准条件下将相应的受保护的式XI羧基化合物脱保护制备得到，其中P是如上文中定义的羧基保护基(例如酯)。通常，上述转化使用氢氧化钠水溶液或无水甲醇钠在醇性介质例如甲醇中、在40-65℃范围的温度进行，得到羧酸盐。所需的羧酸X通过加入酸的水溶液、通常是稀盐酸进行回收。

可如下制备受保护的式XI羧基酸化合物：使式XII的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺与式III的羧酸或其反应活性的衍生物反应，

其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护。
可如下制备受保护的式XI羧基化合物：在标准的胺化形成条件下，使式XIII的芳基溴化物与(R¹)_m-胺反应，

其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护。
典型的条件包括，在螯合二齿配位膦配体(chelating bidentate phosphineligand)例如BINAP以及无机碱如碳酸铯的存在下，使用合适的过渡金属催化剂前体，例如醋酸钯。适宜地，对该转化而言，在例如80至110℃的温度，典型地在约100℃，使用芳族溶剂例如甲苯。也可使用式XIII化合物的芳基碘化物或芳基三氟甲磺酸酯形式进行该转化。
可如下制备式XIII的芳基溴化物：使可商购的取代的式XIV的邻氨基苯甲酸衍生物(其中R为氢或C_1-6烷基)与式VIII的苯胺反应，

并使得到的化合物与式IX的羧酸或其反应活性的衍生物反应，

其中可变基团如上所定义，并且必要时对任何官能团进行保护，和：
(i)除去任何保护基；和
(ii)任选形成可药用盐。
式IX羧酸的合适反应活性衍生物为例如：酰卤，如通过该酸和无机酰基氯如亚硫酰二氯反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过该酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如通过该酸和酚如五氟苯酚反应、与酯如三氟乙酸五氟苯基酯反应或与醇如N-羟基苯并三唑反应形成的酯；酰叠氮(acyl azide)，例如通过该酸与叠氮化物如二苯基膦酰基叠氮化物反应形成的叠氮化物；酰基腈化物，例如通过该酸与腈化物如二乙基膦酰基腈化物反应形成的腈化物；或者该酸与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺反应形成的产物。优选的式IX羧酸的反应活性衍生物为例如式IX羧酸对应的原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙基酯。对于R³为氢的式IX的羧酸，合适的原酸酯为原甲酸三乙酯，对于R³为甲基的式III的羧酸，合适的原酸酯为原乙酸三乙酯。
该反应需要酸催化剂例如硫酸、对甲苯磺酸、甲酸、苯甲酸、乙酸和三氟乙酸。
该反应也优选在合适的惰性溶剂中，在例如78至120℃的温度范围，适宜地在100℃或接近100℃的温度进行，所述惰性溶剂例如乙醇、正丁醇、2-甲基-丁-2-醇(叔戊醇)、环己醇、乙酸正丁酯、丙腈、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、N-甲基吡咯烷酮、乙酸、苯甲醚和甲苯。
(c)式I化合物(其中R¹或R⁴上的取代基是C_1-6烷氧基或取代的C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基或二[C_1-6烷基]氨基)可以适宜地在如上文中定义的合适碱存在下对式I化合物(其中根据需要，R¹或R⁴上的取代基是羟基或氨基)进行烷基化备得到。
上述反应优选在合适的惰性溶剂或稀释剂例如卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳、醚如四氢呋喃或1，4-二氧杂环己烷、芳族溶剂如甲苯、或者偶极疏质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜中进行。上述反应通常在例如10-150℃范围，优选20-80℃范围的温度进行。
例如，合适的烷基化试剂是用于将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的本领域已知的任何试剂，例如烷基或取代的烷基卤化物如C_1-6烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的C_1-6烷基氯化物、溴化物或碘化物，在如上文中定义的合适的碱存在下，在如上文中定义的合适的惰性溶剂或稀释剂中，在例如10-140℃，适宜地在环境温度或接近环境温度的温度进行烷基化反应。
(d)式I化合物(其中R¹或R⁴上的取代基是氨基、C_1-6烷基氨基或二[C_1-6烷基]氨基)可以通过在如上文中定义的合适碱存在下，将式I化合物(其中R¹或R⁴上的取代基是离去基团)与合适的胺反应制备得到。
合适的离去基团是例如卤素基团如氟、氯或溴、C_1-6烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
上述反应适宜地在如上文中定义的合适的惰性稀释剂或载体中，在例如20-200℃范围，适宜地在75-150℃范围的温度进行。
以下生物学测定和实施例用于示例性说明本发明。
生物学测定
以下测定可用于测量式I化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗关节炎作用。
体外酶测定
使用髓磷脂碱蛋白(Myelin Basic Protein)或促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP激酶2、MAPKAP-K2或MK2)作为底物，评价试验化合物抑制酶p38α激酶的能力。确定了试验化合物对抗所述酶的p38β同工型的活性。
由Image clone 45578(Genomics，1996，33，151)分离出人重组MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)，然后采用与J.Han等人的Journal ofBiological Chemistry，1996，271，2886-2891所述的类似操作，利用其在pGEX载体中制备GST融合蛋白形式的蛋白质。采用与J.Han等人的Biochimica etBiophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等人的Journal of BiologicalChemistry，1996，271，17920-17926所述的类似操作，使用设计用于人p38α基因的5’和3’端的寡核苷酸，经PCR扩增人类类淋巴母细胞cDNA(GenBank Accession Number GM1416)，来分离p38α(GenBank AccessionNumber G529039)。
在PET载体中的大肠杆菌中表达p38α蛋白。人重组p38α同工型生成为5’c-myc，6His标记蛋白。使用标准方案纯化MKK6和p38α蛋白：使用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化GST MKK6，使用镍螯合柱纯化p38α蛋白。
使用前将p38酶与MKK6培养，从而使p38酶激活。未激活的大肠杆菌表达的MKK6保留有完全激活p38的两种同工型的充分活性。简而言之，在“激酶缓冲液”[550μl；pH7.4缓冲液，含有Tris HCl(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)]、Mg[75μl，100mMMg(OCOCH₃)₂]和ATP(75μl，1mM)]中，将MKK6(5μl，12mg/ml)和p38α(50μl，10mg/ml)于30℃培养3小时。p38β的激活培养物与前面类似，不同的是含有p38β酶(82μl，3.05mg/ml)以及518μl“激酶缓冲液”。p38α和p38β激活培养物均是使用现制现用的或分成等份，储存在-80℃。
(i)使用髓磷脂碱蛋白作为底物进行P38α和P38β体外酶测定
将试验化合物溶于DMSO(10mM)中，然后在聚丙烯板(Costar 3365)中进行DMSO的1∶3连续稀释。然后将化合物稀释物在“激酶缓冲液”中以1∶10的稀释度进行稀释，转移10μl至微孔测定板(Costar 3596)中。对照孔含有10μl(在激酶缓冲液中1∶10稀释)DMSO。随后加入‘激酶测定混合物’[30μl；含有髓磷脂碱蛋白(Sigma M-1891；0.5ml 6.66mg/ml在“激酶缓冲液”中的溶液)、激活的p38α酶(3.8μl)和‘激酶缓冲液’(2.55ml)]。各板上的对照孔中含有上述“激酶测定混合物”(n＝6个重复样)或者其中激活的p38酶被激酶缓冲液(n＝6个重复样)替代的“激酶测定混合物”。然后向所有孔中加入‘标记的ATP’[10μl；含有50μM ATP、5μCi³³P ATP(Amersham国际目录号AH9968)和50mM Mg(OCOCH₃)₂]。对于p38β，“激酶测定混合物”中含有7.6μl激活的p38β酶。试验化合物的最终浓度为2.4μM-0.001μM(重复n＝2次)。将微孔板在环境温度培养60分钟(伴随轻微搅拌)，加入20％三氯乙酸(TCA)(50μl)终止反应。使用Packard Filtermate收集器(2％TCA洗液)，将沉淀的蛋白俘获在过滤板(PerkinElmer 6005174)上，随后干燥过夜，向各孔中加入25μlMICROSCINT O(Packard O6013611)。利用Top Count闪烁计数器，对板进行计数。使用内部自动数据分析包和Origin曲线拟合包生成剂量响应曲线。
(ii)使用MAPKAP-K2作为底物进行P38α体外酶测定
将双磷酸化的p38α蛋白在Resource Q column(GE Healthcare，17-1179-01)上纯化，然后进行MKK6激活。
将试验化合物溶于DMSO(10mM)中，然后在聚丙烯板(Greiner 781270)中进行DMSO的1∶3连续稀释。然后将化合物稀释物在“激酶缓冲液[50mMMOPS，10mM MgCl₂，1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.001％TweeN-20]”中以1∶20的稀释度进行稀释，并将各5μl转移至微孔测定板(Greiner 781280)中。对照孔含有5μl(在测定缓冲液中1∶20稀释)DMSO。随后向各孔中加入5μl测定缓冲液。加入含0.75nM激活的p38α和25nM GST-标记的MAPKAP-K2测定缓冲液(10μl)。试验化合物的最终浓度为30μM至0.00003μM(n＝2个重复样)。在室温培养30分钟后，加入5μl 100μM ATP，再将板培养60分钟。加入25μl 40mM EDTA终止酶反应。使用抗谷胱甘肽S-转移酶(GST)涂覆抗体(AbCam 6613)、抗磷酸-MAPKAP-K2(Thr222)(Cell Signalling 3044)和抗兔IgG HRP-偶联(Cell Signalling 7074)抗体，由ELISA确定各孔中磷酸化的MAPKAP-K2蛋白水平。
基于细胞的体外测定
(i)PBMC
使用人外周血单核细胞评价试验化合物抑制TNFα生成的能力，人外周血单核细胞在使用脂多糖(LPS)刺激时合成和分泌TNFα。
通过密度离心(Lymphoprep^TM；Axis Shield 1114545)，从肝素化的(10单位/ml肝素)人血液中分离出外周血单核细胞(PBMC)。将单核细胞再次悬浮于“培养基”[RPMI 1640培养基(Sigma R0883)，含有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素(Sigma P4458)和2mM谷氨酰胺(Sigma G7513)]中，该培养基补充有1％热灭活的人AB血清(Sigma H-1513)。将化合物溶于DMSO(SigmaD2650)中，浓度为20mM，以1∶100的稀释比稀释在“培养基”中，然后在含有1％DMSO的“培养基”中进行连续稀释。使用20μl不同浓度的试验化合物(一式两份培养基)或20μl含有1％DMSO的培养基(对照孔)在37℃，于加湿的(5％CO₂/95％空气)培养箱(Corning 3595；96孔平底组织培养皿)中培养PBMC(2.2×10⁵细胞/160μl培养基)30分钟。将溶于“培养基”中的20μl脂多糖[LPSE.Coli 0111:B4(Sigma L-2630)，最终浓度0.1μg/ml]加至合适的孔中。向“单独的培养基”的对照孔中加入20μl培养基。各96孔板包括6份“单独的LPS”和6份“单独的培养基”对照。
在20μM-0.0001μM的最终浓度剂量范围测试试验化合物的TNFα抑制活性。每组测试包括一种已知的TNFα抑制剂，即p38 MAPK抑制剂，SB203580(Lee，J.C.等人(1994)Nature 372 p739-746)。将板在37℃(加湿培养箱)培养24小时，然后从各孔中移出100μl上清液，储存在-80℃(96孔圆底板；Corning 3799)。使用人TNFα ELISA(采用R&D Systems配对抗体、MAB610和BAF210)测量各样品中的TNFα水平。

(ii)人类全血
此外，在人类全血测定中评价了试验化合物抑制TNFα生成的能力。当使用LPS刺激时，人类全血分泌TNFα。
由健康志愿者获得肝素化的(10单位/ml)人血。将160μl全血加至96孔圆底板(Corning 3799)中。将化合物溶于DMSO中，浓度为10mM，以1∶100的稀释比稀释在“培养基”[RPMI 1640培养基(Sigma)，含有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺]中，接着在含有1％DMSO的培养基中进行连续稀释。将20μl各试验化合物加至合适孔中(一式三份培养物)(最终浓度剂量范围10μM-0.0001μM)。向对照孔中加入20μl含有1％DMSO的RPMI培养基。
将板在37℃(加湿培养箱)培养30分钟，然后加入20μl LPS(最终浓度为10μg/ml)。向对照孔中加入培养基。各板包括6份“单独的LPS”和6份“单独的培养基”。各测试中包括一种已知的TNFα合成/分泌抑制剂。将板在37℃(加湿培养箱)培养6小时。将板离心(2000rpm的速度持续10分钟)后，移出80μl血浆，储存在-80℃(Corning 3799板)。使用来自R&D Systems(商品目录号MAB610和BAF210)的配对抗体，通过ELISA测量TNFα水平。
体内测定
在大鼠脂多糖(LPS)刺激模型中，测定试验化合物抑制TNFα合成的能力。简单地说，在适当的时间点，对Wistar Alderley Park种雌性大鼠(100-150g)口服给药化合物(30-0.1mg/kg，在20％DMSO(Sigma D-2650)/60％PEG 400(Fisher Scientific P/3676/08)/20％无菌去离子水中；每组5只动物)，然后使用LPS刺激。对照动物(每组10只)仅服用载体(vehicle)。静脉内给药LPS(LPS E.Coli 0111:B4；Sigma L-2630)(30μg，0.2ml的无菌生理盐水溶液(Phoenix Pharma Ltd))。用0.2ml无菌生理盐水(Phoenix Pharma Ltd)刺激对照组。60分钟后，由麻醉后的动物取得血液，环境温度培养(Sarstedt血清分离器1ml微型管，ref 41.1500.005)2小时后离心分离血清。将血清样品在-20℃储存后，通过ELISA(R&D Systems；MAB510和BAF510成对抗体)测量TNFα含量。％抑制TNFα计算如下：
100-[(处理的化合物/LPS对照)×100]
作为抗关节炎剂的测试
在大鼠链球菌性细胞壁诱导的关节炎模型(SCW)中，测试化合物的活性[更多信息参见Carlson，R.P.和Jacobsen，P.B.(1999)Comparison of adjuvantand streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat.In In Vivo Models ofInflammation，Morgan，D.W.和Marshall，L.A.著，Birkhauser Verlag，Basel，Switzerland]。
简单地说，将5μg链球菌细胞壁(Lee Labs，PG-PS 100P)的20μl无菌生理盐水溶液经关节内注射至Lewis雌性大鼠(160-180g)的左髁，使其致敏。3天后评价响应情况，将动物随机化。在致敏(定义为第0天)21天后经静脉内注射100μg scw(500μl无菌生理盐水溶液)诱发关节炎。在疾病发作之前(第-1天)或之后(第+1天)口服给药化合物(50-1mg/kg每天一次)(4ml/kg)(每个测试组10只动物；载体为0.5％(w/v)HPMC和0.1％(w/v)聚山梨酯80)。对照动物(n＝10)仅施用载体。还包括施用载体的“未诱发的”对照动物(每组5只动物)。动物从第-1天开始每天称重，髁直径使用Vernier游标卡尺从第-1天开始每天测量。在第6天终止时，除去左后肢，固定在10％福尔马林中进行组织学测定。
根据本发明其它方面，提供了药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体(vehicle)。
根据本发明其它方面，提供了用于治疗由细胞因子介导的疾病的药物组合物，其中含有式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体。
本发明组合物可以以适合口服用途(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂形式)、局部用途(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂、或水或油溶液剂或混悬剂形式)、吸入给药(例如粉剂或液体气溶胶形式)、吹入给药(例如细分散剂形式)或胃肠外给药(例如用于静脉、皮下或肌内给药的无菌水或油溶液剂或用于直肠给药的栓剂形式)的形式存在。
本发明组合物可以通过常规方法，使用本领域熟知的常规药用赋形剂获得。因此，预期口服用途的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、芳香剂和/或防腐剂。
与一种或多种获得单一剂型的赋形剂结合以获得单一剂型的活性成分的用量应当必须根据所治疗的主题和具体的给药途径变化而变化。例如，用于口服给药至人的制剂一般含有例如0.5mg-0.5g活性药物，以及适当且适宜量的赋形剂，后者可在占全部组合物的大约5至大约98重量％范围内变化。
按照公知的医学原理，本发明的用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小自然应当随病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径变化而变化。
在使用用于治疗或预防目的的式I化合物时，如果要求以分份剂量施用的话，一般应以使得每千克体重接受例如0.5mg-75mg的日剂量。因此，当使用胃肠外途径时，一般可以施用较低的剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而优选口服给药，特别是以片剂形式口服给药。单位剂型通常可以含有大约1mg-500mg本发明化合物。
根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐，其用于通过疗法而治疗人或动物体的方法中。
根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途。
根据本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由细胞因子介导的医学病症的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将抑制细胞因子量的式I化合物或其可药用盐给予有该需要的温血动物。
在本发明其它方面，提供了治疗由细胞因子生成或作用介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括将抑制细胞因子量的式I化合物或其可药用盐给予有该需要的温血动物。
在本发明其它方面，提供了在需要抑制细胞因子生成或作用的温血动物中抑制细胞因子生成或作用的方法，所述方法包括施用抑制p38激酶量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了治疗由TNF介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了抑制TNF的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了治疗由p38激酶介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了提供p38激酶抑制作用的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
在本发明其它方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、哮喘(asthma)、慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、多发性硬化(multiple sclerosis)、AIDS、败血症性休克(septic shock)、充血性心力衰竭(congestive heart failure)、缺血性心脏病(ischaemic heart disease)或牛皮癣(psoriasis)的药物中的用途。
在本发明其它方面，提供了治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，所述方法包括对温血动物给药有效量的式I化合物或其可药用盐。
式I化合物可以与由于抑制细胞因子(尤其是TNF和IL-1)而受益的疾病治疗中的其它药物和治疗联用。例如，式I化合物可以与在治疗下列疾病中使用的其它药物和治疗联用：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、多发性硬化、AIDS、败血症性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣和本说明书中前面提到的其它疾病。
例如，由于式I化合物抑制细胞因子的能力，其在目前采用抑制环氧合酶的非甾体抗炎药(NSAID)例如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康来治疗的某些炎性和非-炎性疾病的治疗中具有价值。本发明式I化合物与NSAID的共同给药能够导致后一制剂产生治疗作用所需的用量降低。因此降低了由NSAID产生副作用例如胃肠作用的可能性。因此，本发明另一特征是提供一种药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，结合有或混合有抑制环氧合酶的非甾体抗炎剂以及药学上可接受的稀释剂或载体。
式I化合物也可与抗炎剂例如酶5-脂肪氧合酶抑制剂联用。
式I化合物也可以用在例如类风湿性关节炎的疾病的治疗中，与抗关节炎剂例如金、甲氨蝶呤、甾体和青霉胺联用，以及用在疾病例如骨关节炎的治疗中与甾体联用。
式I化合物也可以在例如骨关节炎的降解疾病(degradative disease)中与软骨保护剂、抗降解剂和/或修复剂例如双醋瑞因(Diacerhein)，透明质酸制剂比Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺盐例如Antril联用。
式I化合物也可以用在哮喘治疗中，与抗哮喘剂例如甾体、支气管扩张剂和白细胞三烯拮抗剂联用。
具体地，为治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、慢性阻塞性肺病、哮喘和变应性鼻炎，本发明化合物可以与下列药物联用：例如TNF-α抑制剂，如抗-TNF单克隆抗体(例如Remicade，CDP-870和D₂E₇)和TNF受体免疫球蛋白分子(例如)，非选择性COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类例如甲灭酸、消炎痛(Indomethacin)、舒林酸、阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和依托考昔)；低剂量甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或肠胃外用或口服用金制剂。
本发明更进一步涉及式I化合物与下列药物的联用：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物，例如MK-591，MK-886，和B AY x 1005。
本发明更进一步涉及式I化合物与选自下列药物的联用：白细胞三烯LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-酮，例如L-651,392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)，例如BIIL 284/260；化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明还涉及式I化合物与PDE4抑制剂(包括同工型PDE4D的抑制剂)的联用。
本发明更进一步涉及式I化合物与组胺1型受体拮抗剂的联用，所述组胺1型受体拮抗剂为例如，西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和扑尔敏。
本发明更进一步涉及式I化合物与胃保护组胺II型受体拮抗剂的联用。
本发明还涉及式I化合物与下述药物的联用：α₁/α₂肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素
本发明还涉及式I化合物与抗胆碱能药物的联用，例如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还涉及式I化合物与β₁至β₄-肾上腺素受体激动剂的联用，例如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗和吡布特罗；或者甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1，M2，和M3)拮抗剂。
本发明还涉及式I化合物与胰岛素类生长因子I型(IGF-1)的联用。
本发明还涉及式I化合物与降低系统副作用的吸入糖皮质激素的联用，例如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及式I化合物与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12。
本发明还涉及式I化合物与趋化因子受体功能的其它调节剂的联用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)和CX₃CR1(C-X₃-C家族)。
本发明还涉及式I化合物与抗病毒剂的联用药物，例如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦，以及防腐化合物例如Valant。
本发明还涉及式I化合物与心血管药的联用药物，例如钙通道阻滞剂、脂类降低药例如抑制素、贝特类(fibrates)、β-阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及式I化合物与CNS药的联用药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，罗匹尼罗(Requip)，普拉克索(Mirapex)，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase))，和抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯(metryfonate)。
本发明还涉及式I化合物与下列药物的联用药物：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺砒酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(basic fibroblastgrowth factor，bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂，选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)。
式I化合物也可以与骨质疏松药物，例如雷诺昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax联用，以及与免疫抑制剂例如FK-506、雷帕霉素、环胞菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
式I化合物也可以与现有的骨关节炎治疗剂联用。适合联用的药物包括标准非甾体抗炎药(以下称为NSAID′s)，例如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类例如甲灭酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙酮，吡唑酮例如保泰松，水杨酸酯例如阿司匹林，COX-2抑制剂，例如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和依托考昔，镇痛药和关节内治疗剂，例如皮质甾体和透明质酸，例如海尔根和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
式I化合物也能与现有的治疗癌症的治疗剂联用。适合于联用的药物包括：
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨和紫杉醇()；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康和喜树碱类)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如例如下述的抑制剂：生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗[Avastin^TM]，例如在国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4和国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；
(viii)基因治疗方法中使用的药剂，包括例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；和
(ix)用在免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
如果配制成固定剂量的这样联用药物，则产品中使用的式I化合物在本文中说明的剂量范围内，并且使用的其它药学上活性的药物在其认可的剂量范围内。当联用药物制剂不适合时，考虑采取接续应用。
尽管式I化合物主要在作为用于温血动物(包括人)的治疗剂是有价值的，当需要抑制细胞因子作用时它也是有用的。因此，作为药理学标准而应用在新生物学试验发展中和新的药理学药物寻找中是有用的。
在下面的非限制性实施例中对本发明进行示例性说明，其中除非另有说明：
(i)在环境温度即17-25℃和惰性气氛例如氩气氛下进行操作，除非另有说明；
(ii)通过旋转真空蒸发完成蒸发，且在过滤除去残余固体后进行后处理(work-up)操作；
(iii)除非另有说明，柱色谱法(通过快速方法)和中压液相色谱法(MPLC)在来自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel silica(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅上进行；高压液相色谱法(HPLC)在C18反相二氧化硅例如Dynamax C-18制备型反相柱上完成，利用含有甲酸或氨改性剂的乙腈/水进行梯度洗脱；
(iv)收率仅为示例性说明而给出，且不一定是可得到的最大值；
(v)本发明式I化合物的结构通过核磁共振(NMR)谱和质谱技术证实；使用Plateform分光计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，且如果适合的话，收集正离子数据或负离子数据；在δ标度下测量NMR化学位移值[使用在300MHz场强度下操作的Varian Cemini 2000分光计或使用在250MHz场强度下操作的Bruker AM 250分光计测定质子核磁共振谱]；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)熔点未校正，且使用Mettler SP 62自动熔点仪或油浴装置测定；以及
(vii)使用以下缩写：
DMA    N，N-二甲基乙酰胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
THF     四氢呋喃
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐
实施例1
N-乙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将磷酰氯(0.11ml)加至4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸(0.30g)、乙胺(0.13ml)和吡啶(5ml)的混合物中，将生成的混合物在微波炉(Personal Chemistry Emrys Optimizer with 300Wmagnetron)中加热至120℃，保持5分钟。对所述混合物进行蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，并进行蒸发，通过硅胶柱色谱对残余物进行纯化(先以二氯甲烷洗脱，然后以二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脱)。由此，得到标题化合物(0.07g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.13(t，3H)，2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，2.49(m，4H)，3.28(m，6H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.64(m，2H)，7.85(d，1H)，7.92(m，1H)，8.09(s，1H)，8.47(t，1H)；质谱：M+H⁺ 406.
用作起始原料的4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸如下制备：
在50℃，向搅拌着的5-溴-2-氨基苯甲酸甲酯(10.0g)和3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(7.90g)在甲苯(100ml)中的溶液中，加入原甲酸三乙酯(8.12ml)和冰醋酸(2.50ml)。将混合物加热回流16小时。使用DeaN-Stark条件蒸馏醇副产物，并将反应混合物冷却至室温。过滤收集得到的固体，用甲苯洗涤(2×20ml)并在40℃真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(13.1g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.16(s，3H)，3.85(s，3H)，7.60(d，1H)，7.71(d，1H)，8.01(m，3H)，8.26(s，1H)，8.34(s，1H)；质谱：M+H⁺ 373.
在环境温度，向搅拌着的3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(15.0g)、Cs₂CO₃(26.2g)，外消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(1.88g)和乙酸钯(0.46g)在无水甲苯(150ml)中的悬浮液中，加入N-甲基哌嗪(5.99ml)。将混合物加热至100℃，并且搅拌16小时。趁热过滤除去无机固体，在搅拌下使滤液冷却至室温，结晶出产物。将混合物搅拌16小时，过滤分离出固体，用甲苯(3×10ml)洗涤，在40℃真空干燥，得到4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯，为黄色固体(8.44g)；NMR谱：(DMSOd₆)：2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.48(m，4H)，3.29(m，4H)，3.85(s，3H)，7.46(m，1H)，7.58(m，3H)，7.98(m，2H)，8.07(s，1H)；质谱：M+H⁺ 393.
在65℃，向搅拌着的4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯(0.5g)的甲醇(5ml)悬浮液中，加入1N NaOH(1.6ml)，并且在65℃搅拌30分钟。历时5分钟添加1N HCl(1.6ml)，以使混合物酸化，然后使反应混合物历时1小时冷却至室温，再搅拌30分钟。过滤分离出生成的固体，用水(2mL)、甲醇/水(1∶1，2mL)、甲醇(2×2mL)洗涤，在40℃真空干燥，得到标题化合物(0.4g)，为灰白色固体；NMR谱：(DMSOd₆)2.14(s，3H)，2.78(s，3H)，3.25(m，8H)，7.57(m，2H)，7.68(s，2H)，7.91(m，1H)，7.98(m，1H)，8.12(s，1H)；质谱：M+H⁺ 379.
实施例2
使用如实施例1所述的类似方法，使4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸与合适的胺反应，得到表2所述的化合物。
表2

  R  方法  注释  甲氧基 实施例1  a  乙氧基 实施例1  b
注释
NMR谱：(DMSOd₆)2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.28(m，4H)，3.72(s，3H)，7.48(s，1H)，7.55(d，1H)，7.64(m，2H)，7.75(d，1H)，7.83(m，1H)，8.08(s，1H)，11.78(s，1H)；质谱：M+H⁺ 408.
NMR谱：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.14(s，3H)，2.24(s，3H)，2.48(m，4H)，3.28(m，4H)，3.94(m，2H)，7.48(s，1H)，7.55(d，1H)，7.64(m，2H)，7.76(d，1H)，7.83(m，1H)，8.08(s，1H)，11.65(s，1H)；质谱：M+H⁺ 422.
实施例3
N-乙基-4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将磷酰氯(0.11ml)添加至4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸(0.30g)、乙胺(0.13g)和吡啶(5ml)的混合物中，将生成的混合物在微波炉(Personal Chemistry Emrys Optimizer with 300Wmagnetron)中加热至120℃，保持5分钟。对所述混合物进行蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃溶液之间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，并进行蒸发，通过硅胶柱色谱对残余物进行纯化(先以二氯甲烷洗脱，然后以二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脱)。由此，得到标题化合物(0.09g)；NMR谱：(CDCl₃)1.06(d，6H)，1.25(t，3H)，2.20(s，3H)，2.72(m，5H)，3.35(m，4H)，3.45(m，2H)，6.35(m，1H)，7.43(m，2H)，7.67(m，3H)，7.79(m，2H)；质谱：M+H⁺434.
用作起始原料的4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸如下制备：
将5-氟-2-硝基苯甲酸(22.2g)悬浮在二氯甲烷(200ml)中，并冰浴冷却。加入草酰氯(21ml)，接着加入1滴DMF，将反应混合物在室温搅拌4小时。蒸发溶剂，将残余物悬浮在二氯甲烷(200ml)中。将溶液在冰浴中冷却，分份加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(16.52g)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(42ml)，将反应混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物在HCl和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯(x2)洗涤。合并有机层，用2N HCl(x3)、饱和NaHCO₃溶液(x3)、盐水(x3)洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发得到固体。将该固体溶于二氯甲烷中，并倾倒至异己烷中。过滤收集生成的固体，用异己烷洗涤，空气干燥，得到3-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯，为奶油色固体(18.12g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.32(s，3H)3.92(s，3H)，7.42(d，1H)，7.60(m，1H)，7.77(m，1H)，7.83(m，1H)，8.16(d，1H)，8.28(m，1H)，10.26(br s，1H)；质谱：M+H⁺ 333。
向搅拌着的3-[(5-氟-2-硝基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯甲酸甲酯(8g)的DMSO(24ml)溶液中，加入N-异丙基哌嗪(3.4ml)和N，N-二异丙基乙胺(4.7ml)，将该溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物倾倒至水中，过滤收集固体，用水洗涤(x2)，并在40℃真空干燥16小时，得到4-甲基-3-{[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯，为黄色固体(10.7g)；NMR谱：(DMSOd₆)0.99(d，6H)，2.34(s，3H)，2.55(m，4H)，2.71(m，1H)，3.50(m，4H)，3.85(s，3H)，7.07(m，2H)，7.39(d，1H)，7.71(m，1H)，8.06(d，1H)，8.20(m，1H)，9.96(s，1H)；质谱：M+H⁺ 441.
在氢气气氛下，将黄色固体4-甲基-3-{[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯_(10.7g)和10％钯/碳(0.3g)在乙醇(200ml)中的悬浮液搅拌4小时。反应混合物经硅藻土()干燥，并浓缩至约100ml。向该溶液中，加入原甲酸三乙酯(4ml)和乙酸(0.35ml)，将生成的溶液加热回流18小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发得到4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯，为灰色固体(7.56g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.00(d，6H)，2.15(s，3H)，2.59(m，4H)，2.68(m，1H)，3.24(m，4H)，3.85(s，3H)，7.45(d，1H)，7.60(m，3H)，7.95(m，1H)，8.00(m，1H)，8.05(d，1H)；质谱：M+H⁺421.
将4-甲基-3-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯(7.56g)溶于甲醇(135ml)和水(45ml)的混合物中。加入2N NaOH(36ml)，在室温搅拌1小时。使用2N HCl，将pH值调节至2-3，真空蒸发溶剂。将油状物用乙酸乙酯(100ml)和异己烷(100ml)的混合物研磨，过滤收集固体，在40℃真空干燥16小时，得到标题化合物(9.9g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.33(d，6H)，2.14(s，3H)，3.15(m，2H)，3.46(m，5H)，3.98(m，2H)，7.55(m，2H)，7.68(m，2H)，7.89(m，1H)，7.98(m，1H)，8.18(t，1H)，11.56(s，1H)；质谱：M+H⁺ 407.
实施例4
N-乙基-4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
在0℃和氩气气氛下，向4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入草酰氯(0.136ml)和4滴DMF。使反应混合物温热至室温，并搅拌4小时。加入甲苯(2ml)，并进行蒸发操作。将残余物再次悬浮在二氯甲烷(20ml)中，加入乙胺(1.19ml)，在将反应混合物在室温搅拌18小时之后，将反应混合物在饱和NaHCO₃溶液和二氯甲烷之间分配。有机层经硫酸镁干燥，并进行蒸发得到油状物，通过硅胶柱色谱对油状物进行纯化(先以二氯甲烷洗脱，然后以二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物洗脱)，得到标题化合物，为黄色固体(86mg).NMR谱：(DMSOd₆)1.13(t，3H)，2.16(s，3H)，2.41(m，4H)，3.30(m，2H)，3.60(t，4H)，3.64(s，2H)，7.55(d，1H)，7.76(d，1H)，7.86(m，2H)，7.93(m，1H)，8.14(d，1H)，8.30(s，1H)，8.46(t，1H)；质谱：M+H⁺ 407.
用作起始原料的4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸如下制备：
在氩气气氛下，向3-(6-溴-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(5.00g)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.19g)和1，2，3，4，5-五苯基-1-(二叔丁基膦基)二茂铁(0.47g)的无水DMF(30ml)中，加入丙烯酸叔丁酯(4.3ml)，接着加入三乙胺(4.5ml)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后在100℃加热5小时，将反应物混合物倾倒至盐水中。生成的混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，并浓缩，得到3-[6-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯，为固体(5.83g).NMR谱：(DMSOd₆)1.51(s，9H)，2.20(s，3H)，3.88(s，3H)，6.67(d，1H)，7.63(d，1H)，7.75(d，1H)，7.77(d，1H)，8.04(m，2H)，8.28(m，1H)，8.34(s，1H)，8.40(d，1H)；质谱：M+H⁺ 421.
向3-[6-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(1.11g)和高碘酸钠(1.24g)在THF(20ml)和水(6ml)中的混合物中，加入2.5％wt四氧化锇的叔丁醇(0.34ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌72小时，用THF(30ml)稀释，过滤除去沉淀。浓缩生成的溶液，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用水/盐水混合物、10％硫代硫酸钠的水溶液(x2)和盐水洗涤。浓缩有机层，得到固体，用异己烷研磨并过滤收集，得到3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯，为固体(0.54g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.21(s，3H)，3.88(s，3H)，7.64(d，1H)，7.93(d，1H)，8.05(m，1H)，8.11(d，1H)，8.32(m，1H)，8.48(s，1H)，8.77(d，1H)，10.19(s，1H)；质谱：M+H⁺ 323.
向3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(0.60g)和异丙醇钛(1.10ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入吗啉(0.33ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.80g)，并继续搅拌16小时。用水/二氯甲烷(1∶1)稀释反应混合物，并将其经硅藻土()过滤。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层经干燥(硫酸镁)并浓缩，得到固体。该固体经硅胶柱色谱纯化(先以二氯甲烷洗脱，然后以二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物洗脱)，得到4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯，为固体(0.62g)。NMR谱：(DMSOd₆)2.18(s，3H)，2.40(m，4H)，3.59(m，4H)，3.63(s，2H)，3.87(s，3H)，7.62(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(m，1H)，8.03(m，2H)，8.12(d，1H)，8.28(s，1H)；质谱：M+H⁺ 394.
向4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸甲酯(0.62g)的甲醇(10ml)和水(4ml)溶液中，加入2N NaOH(2.35ml)，在室温搅拌4小时。加入1N HCl，使反应混合物静置16小时，然后浓缩。将残余物溶于甲醇(40ml)中，过滤除去无机物。对滤液进行浓缩，得到4-甲基-3-[6-(吗啉-4-基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酸，为固体(0.60g).质谱：M+H⁺ 380.
实施例5
N-乙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将N-乙基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g)、异丙醇钛(0.176ml)和N-甲基哌嗪(0.066ml)的二氯甲烷(4ml)溶液在室温搅拌90分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.126g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，生成大量白色絮凝固体沉淀。溶液经过滤，对生成的澄清滤液进行真空蒸发，得到澄清的胶状物。将其经制备型(HCO₂H)HPLC纯化，合并干净的级分，真空蒸发，生成透明的胶状物。将其溶于二氯甲烷(15ml)/MeOH(数滴)中，然后添加碳酸钠，搅拌5分钟。对溶液进行过滤，对澄清的滤液进行真空蒸发。由此获得N-乙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(34mg)，为白色泡沫。NMR谱：(CDCl₃)1.24(t，3H)，2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.46-2.52(m，8H，3.46-3.53(m，2H)，3.66(s，2H)，6.06(s，1H)，7.46(d，1H)，7.67(d，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.84-7.87(m，1H)，7.95(s，1H)，8.26(d，1H)；质谱：M+H⁺420.7
用作起始原料的N-乙基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺如下制备：
向3-[6-[(1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(31.8g)的甲醇(450ml)溶液中，加入2N氢氧化钠(90ml)，将反应混合物在65℃加热2小时，使其在室温搅拌过夜。反应混合物用2M盐酸(～pH3)中和，蒸发除去甲醇。过滤收集生成的沉淀，用乙醚、10％甲醇/乙酸乙酯洗涤，然后空气干燥，得到3-[6-[(E)-2-羧基乙烯基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸，为浅黄色固体(21.55g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.99(s，3H)，6.68(d，1H)，7.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.78(d，1H)，7.93(s，1H)，7.98(d，1H)，8.25(d，1H)，8.34(s，1H)，8.39(s，1H)；质谱：M+H⁺351.
将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐(19.1g)加至二异丙基乙胺(18.88ml)和3-[6-[(E)-2-羧基乙烯基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(8g)的DMF(85ml)溶液中，将该混合物在室温搅拌1.5小时。加入乙胺(25ml，2M THF溶液)，将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(6x)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到N-乙基-3-[6-[(1E)-3-(乙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺，为橙色固体(5.54g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.13-1.20(m，6H)，2.22(s，3H)，3.25-3.37(m，4H)，6.84(d，1H)，7.62(m，2H)，7.86(d，1H)，7.95(s，1H)，7.98(d，1H)，8.13(d，1H)，8.18(t，1H)，8.39(s，1H)，8.42(d，1H)，8.51(t，1H)；质谱：M+H⁺ 405.
向N-乙基-3-[6-[(1E)-3-(乙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(5.54g)、高碘酸钠(6.45g)的THF(100ml)和水(30ml)中，加入四氧化锇(1.76ml，2.5wt％叔丁醇溶液)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤除去固体，并用THF洗涤，对滤液进行真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到褐色固体。固体用乙酸乙酯研磨，空气干燥，得到N-乙基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺，为浅黄褐色固体(2.95g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.13(t，3H)，2.19(s，3H)，3.30(m，2H)，7.56(d，1H)，7.93-7.95(m，3H)，8.33(m，1H)，8.47(t，1H)，8.49(s，1H)，8.79(s，1H)，10.19(s，1H)；质谱：M+H⁺ 336.
实施例6
使用如实施例5所述的类似方法，使N-乙基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，生成表3所述的化合物。
表3



实施例7
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(0.10g)、异丙醇钛(0.176ml)和N-甲基哌嗪(0.066ml)的二氯甲烷(4ml)溶液在室温搅拌90分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.126g)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，生成大量白色絮凝固体沉淀。溶液经过滤，对生成的澄清滤液进行真空蒸发，得到澄清的胶状物。将其经制备型(HCO₂H)HPLC纯化，合并干净的级分，真空蒸发，生成透明的胶状物。将其溶于二氯甲烷(15ml)/MeOH(数滴)中，然后添加碳酸钠，搅拌5分钟。对溶液进行过滤，对澄清的滤液进行真空蒸发。由此获得N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(13mg)，为白色泡沫；NMR谱：(CDCl₃)2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，2.46-2.52(m，8H)，3.66(s，2H)，3.88(s，3H)，7.46(d，1H)，7.67(d，1H)，7.74-7.78(m，2H)，7.84-7.87(m，1H)，7.93(s，1H)，8.25(d，1H)8.78(bs，1H)；质谱：M+H⁺ 422.52
用作起始原料的3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺如下制备：
向3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(24.45g)的无水甲醇(150ml)溶液中，加入原甲酸三甲酯(16.6ml)和对甲苯磺酸(0.1g)。将反应混合物在室温搅拌24小时。对反应混合物进行浓缩，然后用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO₃水溶液和水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，并进行浓缩得到3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯，为暗褐色固体(24.38g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.19(s，3H)，3.30(s，6H)，3.87(s，3H)，5.59(s，1H)，7.63(d，1H)，7.80(d，1H)，7.89(m，1H)，8.04(m，2H)，8.22(d，1H)，8.33(s，1H)；质谱：M+H⁺ 369.
向搅拌着的3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸甲酯(24.38g)的甲醇(280ml)溶液中，加入2N氢氧化钠(79ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后使用2M盐酸酸化至pH5-6，接着真空蒸发甲醇。过滤分离出浅黄褐色沉淀，用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(15.83g)，为浅黄褐色固体；NMR谱：(DMSOd₆)2.22(s，3H)，3.36(s，6H)，5.63(s，1H)，7.63(d，1H)，7.84(d，1H)，7.94(m，1H)，8.02(d，1H)，8.05(m，1H)，8.28(d，1H)，8.37(s，1H)；质谱：M+H⁺ 355.
在0℃，向搅拌着的3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(8g)的二氯甲烷(460ml)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(7.5ml)和HATU(9.4g)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后加入甲氧基胺盐酸盐(2.1g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水(x2)、饱和NaHCO₃(x2)水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩得到3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，为白色泡沫(6.25g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，3.28(s，6H)，3.72(s，3H)，5.59(s，1H)，7.57(d，1H)，7.82(m，3H)，7.90(m，1H)，8.23(d，1H)，8.32(s，1H)，11.77(s，1H)；质谱：M+H⁺ 384.
向搅拌着的3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(6.2g)的丙酮(21ml)溶液中，加入1N盐酸(10.5ml)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，过滤分离出生成的固体，用水洗涤，干燥得到3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(4.74g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.24(s，3H)，3.78(s，3H)，7.63(d，1H)，7.90(m，2H)，7.99(d，1H)，8.38(m，1H)，8.52(s，1H)，8.83(d，1H)，10.24(s，1H)，11.84(s，1H)；质谱：M+H⁺ 338.
实施例8
使用如实施例7所述的类似方法，使3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，得到表4所述的化合物。
表4



实施例9
N-乙氧基-3-[6-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
将异丙基甲胺(0.06ml)加至N-乙氧基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g)和异丙醇钛(0.169ml)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中，并在室温搅拌1小时。然后加入乙酰氧基硼氢化钠(0.121g)，将反应混合物在室温搅拌过夜。加入水猝灭反应，经纤维玻璃过滤器过滤，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，用(NH₃)HPLC纯化，得到N-乙氧基-3-[6-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(0.041g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.05(d，6H)，1.22(t，3H3H)，2.89(m，1H)，3.65(s，2H)，3.94(q，2H)，7.56(d，1H)，7.74(d，1H)，7.79(s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，11.63(s，1H)；质谱：M+H⁺409.
用作起始原料的N-乙氧基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺如下制备：
在室温，向搅拌着的3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(0.6g)的二氯甲烷(35ml)溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.56ml)和HATU(0.773g)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入O-乙基羟胺盐酸盐(0.199g)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，然后用水(x3)、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺，为淡棕色泡沫(0.554g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.27(t，3H)，2.21(s，3H)，3.36(s，6H)，3.99(q，2H)，5.64(s，1H)，7.61(d，1H)，7.85-7.90(m，3H)，7.95(d，1H)，8.28(s，1H)，8.37(s，1H)，11.70(s，1H)；质谱：M+H⁺ 398.
向搅拌着的3-[6-(二甲氧基甲基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺(0.554g)的丙酮(2ml)溶液中，加入1N盐酸(0.9ml)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后过滤分离生成的固体，用水洗涤，干燥得到N-乙氧基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺，为白色固体(0.395g)；NMR谱：(DMSOd₆)1.27(t，3H)，2.23(s，3H)，3.99(m，2H)，7.62(d，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.98(d，1H)，8.38(m，1H)，8.52(s，1H)，8.83(d，1H)，10.24(s，1H)，11.71(s，1H)；质谱：M+H⁺ 352.
实施例10
使用如实施例9所述的类似方法，使N-乙氧基-3-(6-甲酰基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，生成表5所述的化合物。
表5



实施例11
N-乙基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺(0.154g)、N-甲基哌嗪(0.267ml)、碘化钾(0.133g)和N，N-二异丙基乙胺(0.697ml)在DMA中的溶液在微波炉中于150℃搅拌1小时。向反应混合物中加入数滴NH₃(水溶液)，然后过滤，并经制备型(NH₃)HPLC纯化。对干净的级分进行真空蒸发。由此获得N-乙基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺(0.13g)，为白色固体；NMR谱：(DMSO-d6)1.12(t，3H)，2.15(s，6H)，2.32(s，2H)，2.73(t，2H)，3.28(q，2H)，4.20-4.24(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.60-7.60(m，1H)，7.73(d，1H)，7.87(s，1H)，7.91-7.94(m，1H)，8.21(s，1H)，8.51(t，1H).加上DMSOd6信号下的其它信号2.52(m，6H)；质谱：M+H⁺ 450.39.
用作起始原料的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺如下制备。
将N-环丙基-3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺(12×2g)在48％氢溴酸水溶液(12×10ml)中搅拌，在微波照射(Personal ChemistryEmrys Optimizer with 300W magnetron)下于150℃加热2小时。合并反应混合物，过滤收集固体，用水和乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸，为淡褐色固体(20.74g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.16(s，3H)，7.36(m，1H)，7.50(d，1H)，7.59(d，1H)，7.66(d，1H)，7.95(d，1H)，8.00(m，1H)，8.23(s，1H)；质谱：M+H⁺ 297.
向搅拌着的3-(6-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)-4-甲基苯甲酸(31.3g)的DMA(625ml)溶液中，加入1-溴-2-氯乙烷(52.8ml)，接着加入碳酸钾(145.8g)。将反应混合物在50℃搅拌5小时。加入1N氢氧化钠(200ml)，并将反应混合物在40℃搅拌24小时。反应混合物用乙酸乙酯(x2)洗涤，水层使用1N盐酸酸化至pH值为1。过滤收集生成的灰白色固体，干燥得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(27.13g)；NMR谱：(DMSOd₆)2.17(s，3H)，4.01(t，2H)，4.42(m，2H)，7.57(m，3H)，7.75(d，1H)，7.96(d，1H)，8.01(m，1H)，8.23(s，1H)，13.14(s，1H)；质谱：M+H⁺ 359.
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(7.75g)在二氯甲烷(160ml)中的悬浮液冷却至0℃，加入草酰氯(2.77ml)。加入之后，接着加入DMF(0.17ml)，使反应混合物在室温搅拌3小时。在0℃，加入乙胺(43.2mL，2.0M THF的溶液)和N，N-二异丙基乙胺(15.1ml)，并使黄色/橙色反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩为红色固体。用甲醇研磨，得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺(5.34g)，为淡黄色固体；NMR谱：(DMSOd₆)1.12(t，3H)，2.15(s，3H)，3.30(m，2H)，4.01(t，2H)，4.43(m，2H)，7.56(m，2H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)，7.88(d，1H)，7.93(m，1H)，8.23(s，1H)，8.51(t，1H)；质谱：M+H⁺ 386.
实施例12
使用如实施例11所述的类似方法，使3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，生成表6所述的化合物。
表6




注释(a)：反应加热至200℃
注释(b)：使用K₂CO3作为碱，在KI的存在下，在微波照射下于120℃制备化合物
实施例13
N-甲氧基-4-甲基-3-[6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]苯甲酰胺
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(0.156g)、碘化钾(0.133g)和N-甲基哌嗪(0.267ml)在DMA(3ml)中的溶液在微波炉中于120℃搅拌1小时。将水(1.5ml)/甲酸(0.3ml)加至反应混合物中，得到澄清溶液。对溶液进行过滤，然后经制备型(HCO₂H)HPLC纯化。合并的干净的级分，真空蒸发，得到胺状物；NMR谱：(CDCl₃)2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，2.47(s，4H)，2.64(s，4H)，2.87(t，2H)，3.84(s，3H，4.21(t，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.69(m，3H)，7.75-7.77(m，1H)，7.84(s，1H)9.1(bs 1H)；质谱：M+H⁺ 452.59
用作起始原料的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺如下制备：
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(5g)在二氯甲烷(105ml)中的悬浮液冷却至0℃，加入草酰氯(1.8ml)。加入之后，接着加入DMF(0.1ml)，使反应混合物在室温搅拌1小时。在0℃，加入甲氧基胺盐酸盐(4.7g)和N，N-二异丙基乙胺(9.7ml)，并将红色的反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺(4.49g)，为淡黄色固体；NMR谱：(DMSOd₆)2.15(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(t，2H)，4.42(m，2H)，7.56(m，2H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)，7.79(d，1H)，7.83(m，1H)，8.22(s，1H)，11.83(s，1H)；质谱：M+H⁺ 388.
实施例14
使用如实施例13所述的类似方法，使3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，生成表7所述的化合物。
表7


注释(a)：使用K₂CO₃作为碱，在KI的存在下，在微波照射下于120℃制备化合物
实施例15
N-乙氧基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺(0.12g)、碘化钾(0.1g)和N-甲基异丙基胺(0.187ml)在DMA(2.4ml)中搅拌，在微波照射(Personal Chemistry Emrys Optimizer with 300W magnetron)下于150℃加热1小时。经(NH₃)HPLC纯化，得到N-乙氧基-3-[6-{2-[异丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺(0.075g)，为褐色泡沫；NMR谱：(CDCl₃)0.99(d，6H)，1.21(t，3H)，2.10(s，3H)，2.28(s，3H)，2.78(t，2H)，2.85(m，1H)，3.40(s，1H)，3.95(m，2H)，4.07(t，2H)，7.33(m，2H)，7.56(m，2H)，7.62(d，1H)，7.68(m，1H)，7.77(s，1H)；质谱：M+H⁺ 439.
用作起始原料的3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺如下制备：
将3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-4-甲基苯甲酸(1g)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液冷却至0℃，加入草酰氯(0.365ml)。加入之后，接着加入DMF(0.02ml)，使反应混合物在室温搅拌1小时。在0℃，加入乙基羟胺盐酸盐(1.1g)和N，N-二异丙基乙胺(1.9ml)，并将红色反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，得到3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺(0.948g)，为淡黄色固体；NMR谱：(DMSOd₆)1.21(t，3H)，2.15(s，3H)，3.93(m，2H)，4.01(t，2H)，4.42(m，2H)，7.56(m，2H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)，7.79(d，1H)，7.84(m，1H)，8.22(s，1H)，11.71(s，1H)；质谱：M+H⁺402.
实施例16
使用如实施例15所述的类似方法，使3-[6-(2-氯乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]-N-乙氧基-4-甲基苯甲酰胺与合适的胺反应，生成表8所述的化合物。
表8