菲并吲哚里西啶衍生物的制备 【技术领域】
本发明涉及菲并吲哚里西啶衍生物的制备。
背景技术
WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用。
【发明内容】
本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶衍生物的制备方法。
本发明的菲并吲哚里西啶衍生物的合成路线如下(方程式1)。制备方法包括下述步骤：首先以取代苯乙酸和取代苯甲醛的缩合反应得到了2，3-二芳基丙烯酸，然后用三氯化铁氧化偶联得到了9-菲甲酸。再转化为9-菲甲酰氯或者9-菲甲酰胺，它与吡咯反应得到2-菲甲酰基吡咯，还原羰基得到2-菲甲基吡咯，再还原吡咯得到2-菲甲基四氢吡咯，最后关环得到菲并吲哚里西啶衍生物，它与无机酸或者有机酸反应得到盐。
方程式1：
其中，R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O；X代表Cl、NMe2、N(CH2CH2)2O、N(CH2)5等；HB代表无机酸和有机酸，分别代表HCl、HBr、HI、CF3CO2H、HCO2H、CH3CO2H、PhCO2H、HOC(CH2CO2H)2CO2H、(CHOHCO2H)2、2，4，6-(NO2)3-Ph-OH。
本发明的9-菲甲酸还可以用下述方法制备(方程式2)。具体包括下述步骤：2，3-二芳基丙烯酸酯或者2，3-二芳基丙烯腈与三氯化铁反应首先生成菲甲酸酯或者9-氰基菲，再水解得到9-菲甲酸。
方程式2：
其中，R1和R2分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个1-6碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个OCH2O、一个至二个OCH2CH2O；Y代表CN、CO2Me、CO2Et等；
本发明的2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶及其盐酸盐的合成路线如下(方程式3)。制备方法包括下述步骤：首先以3，4-二甲氧基苯乙酸和3，4-二甲氧基苯甲醛的缩合反应得到2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸，然后用三氯化铁氧化偶联得到了2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸，该酸与二氯亚砜反应得到2，3，6，7-四甲氧基菲甲酰氯，在SnCl4存在下该酰氯与吡咯反应生成2-(2，3，6，7-四甲氧基)菲甲酰基吡咯，用NaBH4还原羰基得到2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)吡咯，再用Pd-C催化氢化还原吡咯得到2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)四氢吡咯，最后用甲醛关环得到2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶，它与氯化氢气体反应得到2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶的盐酸盐。
方程式3：
本发明的2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸还可以用下述方法制备(方程式4)。具体包括下述步骤：2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯或者2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈与三氯化铁反应首先生成2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸酯或者2，3，6，7-四甲氧基-9-氰基菲，再水解得到2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸。
方程式4：
其中，Y代表CN、CO2Me、CO2Et等；
本发明的2，3，6，7-四甲氧基-14-羟基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶的合成路线如下(方程式5)。制备方法包括下述步骤：N-(3，4-二甲氧基)苯乙酰基吗啉与吡咯反应得到3，再与3，4-二甲氧基苯草酰氯反应得产品4，用Pd-C催化氢化生成5。在氢化钠存在下，5与碘甲烷反应生成6。用三氟氧钒氧化偶联6得到7，再次用Pd-C催化氢化生成8。最后用氢化铝锂和三氯化铝还原8得到了2，3，6，7-四甲氧基-14-羟基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶。
方程式5：
本发明的2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶及其苦味酸盐的合成路线如下(方程式6)。制备方法包括下述步骤：在三氟乙酸的存在下，化合物6与三氟氧钒反应生成10，再用三乙基硅烷脱去羟基得到11。11用硼氢化钠还原得到12，三苯基磷和四溴化碳将12的羟基变成13的溴，用Pd-C催化氢化脱去溴生成14。最后用氢化铝锂和三氯化铝还原14得到了2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶，它与苦味酸反应生成2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶苦味酸盐16。
方程式6：
其中，2，3，6，7-四甲氧基-14-羟基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶9和2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶15及2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶苦味酸盐16是骨架结构完全新颖的菲并吲哚里西啶化合物。
【具体实施方式】
下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。
实施例1：2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸的合成：
在500mL四口瓶中依次加入35.0克3，4-二甲氧基苯乙酸、27.0克3，4-二甲氧基苯甲醛和乙酸酐及三乙胺，氮气保护下加热回流反应24小时。将反应液倒入盛有碳酸钾的水溶液中。用乙醚萃取反应液(50mL×3)，所得水相调PH值为5，析出固体，重结晶后得白色固体38.7克，收率：70％。熔点：214-216℃。
实施例2：2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸的合成：
10.32克2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸中加入500mL二氯甲烷，氮气保护室温下加入17.1克无水三氯化铁，混合物继续室温搅拌反应12小时。向反应液中加入甲醇，过滤，得到黄色固体产品8.93克，收率：87.04％，熔点：＞300℃。
实施例3：2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸甲酯的合成：
0.1792克2，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯中加入50ml二氯甲烷，通入氮气，再加入0.28克无水三氯化铁，室温搅拌2小时。加入水，分液，有机层用硫酸钠干燥，脱溶，HPLC检测产率为99％，产物为白色粉末状固体，熔点：202-203℃。
实施例4：2，3，6，7-四甲氧基-9-氰基菲的合成：
合成方法同实施例3，HPLC检测产率为99％，产物为白色粉末状固体，熔点：272-273℃。
实施例5：2-2，3，6，7-四甲氧基)菲甲酰基吡咯的合成
在500mL四口瓶中加入6.84克2，3，6，7-四甲氧基菲甲酸和40mL CHCl3，滴加9.52克二氯亚砜。反应液升至室温反应1小时，加热回流3小时，减压蒸去过量的二氯亚砜和CHCl3。向反应瓶中加入CHCl3，N2保护下加入5.22克SnCl4，再滴加1.34克吡咯，滴毕，混合物升至室温反应10小时。向反应液中加入盐酸水溶液，分液，有机相经水洗(100mL×2)、饱和食盐水洗(100mL×2)、无水Na2SO4干燥、脱溶、柱层析得黄色固体产品5.4克，收率：69％，熔点：258-260℃。
实施例6：2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)吡咯的合成
在1000mL四口瓶中加入4.0克2-(2，3，6，7-四甲氧基)菲甲酰基吡咯和异丙醇及NaBH4，N2保护下混合物加热回流24小时，向反应液中加入CH2Cl2和水，分液，有机相用饱和盐水洗涤、MgSO4干燥。脱溶，柱层析得白色固体产品3.51克，收率：91％，熔点：220-222℃。
实施例7：2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)四氢吡咯的合成
在高压釜中加入2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)吡咯5.0克、1.5克10％Pd-C和冰醋酸，向高压釜内充入氢气，反应30小时，向混合物中加入CH2Cl2和水，用NaOH水溶液调PH＞11，分液得有机相，干燥，脱溶，柱层析得白色固体产品4.8克，收率：95％，熔点：155-157℃。
实施例8：2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶及其盐酸盐的合成
在500mL四口反应瓶中依次加入3.81克2-(2，3，6，7-四甲氧基-9-菲甲基)四氢吡咯、乙醇、甲醛溶液和浓盐酸，N2保护下混合物加热回流24小时，加入CH2Cl2和水稀释溶液，搅拌下用NaOH水溶液调PH＞11，分液得有机相，干燥，脱溶，柱层析得2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶3.73克，收率：95％，熔点：275-282℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.84(s，2H)，7.32(s，1H)，7.17(s，1H)，4.63(d，2JHH＝15Hz，1H)，4.12(s，6H)，4.06(s，6H)，3.70(d，2JHH＝15Hz，1H)，3.49(m，1H)，3.38(m，1H)，2.92(m，1H)，2.48(m，2H)，2.25(m，1H)，1.71-2.11(m，3H)。
将2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶溶解于三氯甲烷，通人氯化氢气体，抽滤，干燥，得到2，3，6，7-四甲氧基菲并吲哚里西啶的盐酸盐，收率：96％，熔点：258-260℃。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ(ppm)8.08(s，1H)，8.07(s，1H)，7.38(s，1H)，7.21(s，1H)，5.14-5.21(m，1H)，4.54-4.65(m，1H)，4.05(s，6H)，3.97(s，6H)，3.58-3.91(m，5H)，2.09-2.28(m，3H)，1.91-2.07(m，1H)。
用同样的方法可以合成下列的菲并吲哚里西啶衍生物及其盐，见表1。
表1菲并吲哚里西啶衍生物及其盐
实施例9：2-(3，4-二甲氧基)苯乙酰基吡咯(3)的合成：
12.0克N-(3，4-二甲氧基)苯乙酰基吗啉加入到1，2-二氯乙烷中，氮气保护下滴加9.1mL三氯氧磷，滴毕，室温反应5小时。滴加3.18克吡咯的1，2-二氯乙烷溶液，滴毕，回流4小时。滴加碳酸钠水溶液，分液，饱和食盐水洗涤，干燥。脱溶，柱层析得产品10.66克，收率92％。熔点：101-102℃。
实施例10：化合物4的合成：
在4.65克化合物3中加入三乙胺和CHCl3，搅拌下滴加3，4-二甲氧基苯草酰氯的CHCl3溶液，滴毕，室温反应10小时。反应液依次用H2SO4水溶液、NaOH水溶液、水洗涤，MgSO4干燥，抽滤、脱溶得深红色固体，重结晶得产品4，收率90％，熔点：200-202℃。
实施例11：化合物5的合成：
在0.71克化合物4中加入乙醇和10％Pd-C，室温下，鼓入氢气反应4小时。反应完毕，过滤Pd-C，脱溶，重结晶得淡黄色固体0.71克，收率99％，熔点：196-198℃。
实施例12：化合物6的合成：
N2保护下，向100mL四口圆底烧瓶中加入10mL四氢呋喃，0.05克60％氢化钠，室温下加入0.2克化合物5的15mL四氢呋喃溶液，回流条件下滴加0.08克碘甲烷的10mL四氢呋喃溶液，滴毕，继续回流1小时。加入水和二氯甲烷，分液，经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。脱溶，柱层析得淡黄色固体0.19克，收率93％。熔点：180-182℃。
实施例13：化合物7的合成：
在100mL四口圆底烧瓶中加入0.61克6、30mL二氯甲烷，冰盐浴并N2保护下加入0.35克三氟氧钒和1.4mL三氟乙酸，继续搅拌反应10小时，将反应液倒入NaOH水溶液中，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。抽滤，脱溶，柱层析得黄色固体，收率：63.5％。熔点：265℃开始分解。
实施例14：化合物8的合成：
在0.2克7中加入乙醇和0.13克10％Pd-C，搅拌下鼓入氢气反应30小时，过滤掉Pd-C，脱溶，柱层析得白色固体产品，收率：100％。熔点：216℃开始分解。
实施例15：2，3，6，7-四甲氧基-14-羟基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶9的合成：
在100mL四口烧瓶中加入15mL四氢呋喃，氮气保护冰盐浴下，加入0.12克氢化铝锂、0.13克三氯化铝，搅拌下滴加0.14克8的20mL四氢呋喃溶液，滴毕，继续反应2小时，用KOH水溶液调PH值为11，加入乙酸乙酯，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，抽滤、脱溶，柱层析得白色固体，收率90％。熔点：167-169℃。1HNMR(300Mz，DMSO)：δ1.39-1.68(m，2H)，1.74-2.00(m，2H)，2.86-3.04(m，1H)，3.08-3.24(m，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，3.91(s，3H)，4.03(s，6H)，4.20-4.64(m，3H)，5.11(br，1H)，7.10(s，1H)，7.84(s，1H)，8.01(s，1H)，8.05(s，1H)。
实施例16：化合物10的合成：
1.5克6中加入二氯甲烷和三氟乙酸酐中，冰盐浴并N2保护下加入0.94克三氟氧钒和10mL三氟乙酸。搅拌10小时后，加入柠檬酸水溶液，分液，有机相用NH4OH和水洗，Na2SO4干燥。脱溶，柱层析得淡黄色固体，收率91％。熔点：＞300℃。
实施例17：化合物11的合成：
在1.31克10中加入CH2Cl2和三氟乙酸及1.74克三乙基硅烷，搅拌10分钟，加入水，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，柱层析得白色固体，收率92％。熔点：230-240℃(dec)。
实施例18：化合物12的合成：
在0.45克11中加入乙醇和硼氢化钠，室温搅拌6小时。加入水，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，柱层析得白色固体，收率96％。熔点：238-240℃。
实施例19：化合物13的合成：
在1.06克12中加入四氢呋喃和1.31克三苯基磷及1.66克四溴化碳，在50℃搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤，脱溶，柱层析得淡黄色固体，收率96％。熔点：172℃(dec)。
实施例20：化合物14的合成：
用实施例14相同的方法得到14，白色固体，收率95％。熔点：221-223℃。
实施例21：2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶15的合成：
用实施例15相同的方法得到15，白色固体，收率89％。熔点：210-219℃(dec)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.83(s，1H)，7.81(s，1H)，7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，4.45-4.57(m，2H)，4.30-4.34(m，1H)，4.11(s，6H)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，3.32-3.37(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，2.24-2.39(m，1H)，1.88-2.00(m，1H)，1.40-1.85(m，4H)。
实施例22：2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶苦味酸盐16的合成：
2，3，6，7-四甲氧基菲并[9，10，3′，4′]吲哚里西啶15溶于三氯甲烷，加入苦味酸的三氯甲烷溶液，过滤，干燥，得到白色粉末。收率95％。熔点：170-184℃(dec)。1H NMR(400MHz，DMSO)：10.79(br.，1H)，8.58(s，2H)，8.09(s，2H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)，5.24-5.37(m，1H)，4.90-5.09(m，2H)，4.06(s，6H)，3.95(s，6H)，3.29-3.50(m，2H)，1.57-2.00(m，5H)，1.35-1.53(m，1H)。