液体分配器.pdf

本发明提供了一种用于液体的分配器(1)，该分配器尤其适用于(但不是专用于)分配液体药物组合物，例如鼻喷剂。所述分配器采用至少一个、优选两个半刚性壳体半部(2、3)，所述半部限定贮液器(12)、剂量计量泵和出口孔。在该贮液器内安装有执行汲取管功能的桥构件(21)。可提供通入贮存器的空气入口(8)以便在液体离开时允许空气进入。在此情形中，其可具有液体不可渗透的、优选细菌不可渗透的覆盖件(9)。还描述了其它构造，其中无需提供这种覆盖件，或者其中对空气入口的需要也可一起免除。

1.  一种用于呼吸道处理组合物的分配器，所述分配器包括：
d)包含流体的贮存器，所述流体为呼吸道处理组合物；和
e)与所述贮存器流体连通的泵，所述泵包括剂量室和泵致动器；
和
f)出口孔，该出口孔与所述贮存器和所述泵流体连通，使得所述泵的启动能够实现流体从所述分配器通过所述出口孔的递送，
其特征在于所述贮存器包括适于随着流体从其分配出去而脱层的层压容器。

2.  一种用于液体的分配器，所述分配器包括：
a)适于包含所述液体的贮存器，所述贮存器包括层压容器，所述层压容器包括具有刚性材料的外层和至少另一个在所述外层内侧的可从所述外层剥离的层；和
b)与所述贮存器和出口孔流体连通的泵，所述泵包括泵上半部和泵下半部，所述泵上半部包括连接到所述泵上半部的弹性致动器，
其中按压所述弹性致动器可有效地通过泵来分配一定剂量的流体，并且其中所述泵上半部和泵下半部各由单次模塑形成。

3.  一种液体分配器，所述分配器包括：
a)包括两个间隔开的主表面的泵主体，所述主表面具有相互连接的周边边缘以在它们之间限定大体封闭的贮存器，从而容纳所述将从所述贮存器分配的液体，所述主体的主要部分为大体刚性的，
b)具有与所述贮存器连通的入口阀和与出口孔连通的出口阀的泵送室，所述室由沿所述主表面之一设置的泵送按钮来启动，其中所述泵送按钮限定所述主表面之一的一部分并且用作所述泵送室的壁，并且将所述泵送按钮按压至其移动位置适于使容纳在所述泵送室中的液体通过所述出口阀排出，并且所述按钮返回其第一正常位置将使液体通过所述入口阀进入所述泵送室；
其中所述分配器还包括与所述贮存器流体连通的空气入口开口，从而使周围空气能够在所述按钮返回其第一正常位置期间和在分配所述流体之后进入所述贮存器，所述空气入口开口由气体可透过的覆盖件封闭以允许气体流入所述贮存器中，但所述覆盖件对于容纳在所述贮存器内的液体是不可透过的。

4.  如权利要求3所述的分配器，其中所述气体可透过的覆盖件为微生物不可透过的，否则所述微生物就可能进入所述贮存器。

5.  一种液体分配器，所述分配器包括：
a)包括两个间隔开的主表面的主体，所述主表面具有相互连接的周边边缘以在它们之间限定能够容纳待分配的液体的封闭的贮存器，所述主体的主要部分为大体刚性的；
b)由沿所述主表面之一设置的泵送按钮来启动的泵，其中所述泵送按钮被成形为所述主表面之一的一部分；
其中所述分配器还包括分配喷嘴，所述分配喷嘴与所述泵流体连通并且包括用于分配所述流体的出口孔，所述喷嘴设有排驱通道，并且在离开所述出口孔的上游设有以固定方式设置在排驱通道中的封闭件，所述封闭件包括相对于出口孔固定的固定部分和支撑封闭元件的可弹性变形部分，所述封闭元件在静止时封闭所述出口孔，并且在所述可弹性变形部分变形时打开所述出口孔。

6.  如权利要求5所述的分配器，其中所述泵包括：
具有入口阀并且由沿所述主表面之一设置的所述泵送按钮来启动的泵送室，其中所述泵送按钮被成形为所述主表面之一的一部分并且用作所述泵送室的壁，并且将所述泵送按钮按压至其移动位置将使容纳在所述泵送室中的液体排出，并且所述按钮返回其第一正常位置将使液体通过所述入口阀进入所述泵送室，所述分配喷嘴与所述泵送室流体连通。

7.  如前述任一项权利要求所述的分配器，还包括覆盖件，该覆盖件与所述分配器的主体接合以覆盖和保护至少所述出口孔不受外部环境的影响，所述覆盖件包括封闭元件，当所述覆盖件配合到所述闭合位置时，所述封闭元件与所述出口孔和/或与所述出口孔周围的表面以密封方式接合。

8.  一种用于从贮存器分配流体的泵，所述泵包括泵室，所述泵室包括底板、入口和出口、形成泵室壁中的至少一个的至少一部分的致动器、以及泵室内的可变形的抵制装置，所述可变形的抵制装置介于所述底板和所述致动器之间，使得所述可变形的抵制装置不会显著地妨碍所述致动器在启动期间的初始变形，但却抵制所述致动器的最终变形，所述可变形的抵制装置的变形在阈值力被克服时才会发生，从而向所述使用者提供反馈信号以确定启动完成。

9.  一种包括容纳待分配的流体物质的贮存器和出口孔的流体分配器，所述贮存器包括至少一个启动壁或壁部分，所述启动壁或壁部分可通过施加压力而变形以减小所述贮存器的内部体积，从而向所述流体物质施加压力以将其通过所述出口孔来递送，所述至少一个启动壁具有预定抗变形阈值，所述阈值必须被克服才能使其变形；其中所述启动壁的预定抗变形阈值由直接定位在所述启动壁或壁部分下方的阈值抵制装置产生，一旦所述预定抗变形阈值被克服，所述阈值抵抗装置就大体上不会对容纳在贮存器内的流体施加压力。

10.  如前述任一项权利要求所述的分配器，其中所述出口限定流体递送轴线，并且其中所述泵由与所述流体递送轴线成至少60°的角度直接施加到所述分配器上的力启动。

11.  一种流体分配器，所述分配器包括：
a)主体，其包括：包括主表面的上半部和包括主表面的下半部，所述主体的主要部分为大体刚性的，所述两个主表面彼此相对并且具有周边边缘，所述周边边缘相互连接以在其间限定大体封闭的贮存器，从而在所述贮存器中容纳待分配的液体，所述两个半部的周边边缘包括连接装置以使所述两个半部能够以流体密封方式密封，其中所述两个半部的周边边缘在相互连接时限定流体出口开口；和
b)桥接件，其限定流体入口通道的至少一部分并且介于所述上半部和下半部之间，所述桥接件还包括流体出口通道体，所述通道体通过由所述上半部和下半部限定的流体出口开口从所述流体分配器显现，所述流体出口通道体包括以流体密封方式与所述流体出口开口的边缘接合的密封装置。

12.  一种流体分配器，所述分配器包括：
a)主体，其包括：包括主表面的上半部和包括主表面的下半部，所述主体的主要部分为大体刚性的，所述两个主表面彼此相对并且具有周边边缘，所述周边边缘相互连接以在其间限定大体封闭的贮存器，从而以在所述贮存器中容纳待分配的液体，所述两个半部的周边边缘包括连接装置以使所述两个半部能够以流体密封方式密封，其中所述两个半部的周边边缘在相互连接时限定流体出口开口，其中所述半部之一由大体能吸收某个波长的激光辐射的材料形成，所述激光辐射能够将所述两个半部焊接在一起，并且所述两个半部中的另一个大体可传输所述辐射；和
b)桥接件，其包括泵送装置并且限定流体分配通道的至少一部分，所述通道位于所述上半部和下半部之间；所述桥接件还限定通过所述流体出口开口从所述流体分配器显现的流体出口通道体，所述流体出口开口由所述上半部和下半部限定。

13.  一种流体分配器，所述分配器包括：
a)包括主表面的分配器上半部，所述分配器上半部的主要部分为大体刚性的，所述上半部的周边边缘在与所述主表面的平面大致垂直的方向上延伸，所述上半部还包括被成形为所述主表面的一部分并且用作泵送室的壁的泵送按钮；
b)包括泵室底板的桥接件，所述泵室底板包括与所述泵送室流体连通的入口和出口，其中所述泵室底板与所述分配器上半部的泵送按钮以密封方式接合以形成密封的泵送室；
c)与所述入口流体连通的入口阀；
d)与所述出口流体连通的出口阀；和
e)包括柔韧材料的分配器下半部，所述柔韧材料以密封方式粘结到所述刚性的分配器上半部的垂直的周边边缘，以限定柔韧的贮存器壁并且使得所述泵送按钮在分配之后的返回导致流体通过所述入口阀和入口被吸取到所述泵送室中，这使得所述贮存器中的压力减小，从而导致所述柔韧的分配器下半部的变形以适应其内减小的体积。

14.  如权利要求3、4、5、6和13中任一项所述的分配器，其中所述按钮完全与所述主表面成为整体，而所述按钮为所述主表面的一部分。

15.  如权利要求3、4、5、6和13中任一项所述的分配器，其中所述按钮与主所述表面成为半整体，而所述按钮为所述主表面的一部分。

16.  如权利要求3、4、5、6和13中任一项所述的分配器，其中所述按钮不与所述主表面成为整体，而所述按钮为所述主表面的一部分。

17.  如前述任一项权利要求所述的液体分配器，其中所述贮存器包含呈药剂形式的液体。

18.  如权利要求17所述的分配器，其中所述药剂为用于人的呼吸道处理的组合物。

19.  如权利要求18所述的分配器，其中所述组合物适用于鼻腔处理。

20.  如权利要求17至19中任一项所述的分配器，其中所述液体不含防腐剂。

21.  一种用于模块化的流体分配器和泵的桥接件，所述桥接件具有一体构造并且包括：
a)限定入口流体通道的至少一部分的入口通道壁；
b)限定泵室的至少一个壁的泵室底部表面；
c)将所述入口流体通道与所述泵室连通的入口；
d)与所述泵室流体连通的出口；和
e)与所述出口流体连通的流体出口通道体，所述流体出口通道体在其内限定流体出口通道。

液体分配器
本发明涉及用于液体的分配器，并且优选涉及以喷雾形式分配液体的装置。本发明的分配器可用于例如分配液体诸如药剂，包括鼻喉喷剂、用于涂敷到眼睛和耳朵上的组合物，例如眼滴剂、耳滴剂和耳喷剂、香料、化妆品、清洁产品等。下面的说明书将结合药剂来具体说明该分配器的用途。但是应当理解，该分配器具有多种用途，包括上文刚刚提到的那些。
尤其是在用于药剂的分配器技术领域中，存在着显著数量的为了使分配器顺利有效地运行而必须解决的难题，这些难题包括：
(a)需要在其整个使用寿命期间保持分配器中内容物无菌。
(b)以适合相关用途的精确度来分配一定剂量的能力，并且不仅要在装置刚刚使用时能够做到这一点，而且还要在所有的后续使用中均能如此。
(c)避免分配器出口堵塞(这不仅有利于其自身，而且也关系到刚刚提到的(a)和(b)两项的实现)。
(d)容易制造且成本低廉，至少低至达到前述目的要求所允许的程度。
(e)紧密性，至少在使用者可能需要于日间随身携带而使用的分配器的情形中存在此问题。
在本领域中已有大量的针对分配器的提议，这些提议旨在达到前述目的中的至少一些。例如，可参见WO 03/097250(Genosar)、美国专利6,460,781(Garcia等人)和美国专利6,769,579(Milian等人)。然而，虽然通过使用根据这些和其它提议制造的分配器可获得有益效果，但据信其中没有一个在所有方面均完全令人满意，而本发明涉及(在其各个方面)上述目的中的一些或全部的实现，并且涉及其它目的实现，所述其它目的通过阅读随后的说明将变得显而易见。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于呼吸道处理组合物的分配器，所述分配器包括：
a)包含流体的贮存器，所述流体为呼吸道处理组合物；和
b)与贮存器流体连通的泵，该泵包括剂量室和泵致动器；和
c)出口孔，该出口孔与贮存器和泵流体连通，使得泵的启动能够实现流体从分配器通过出口孔的递送，
其特征在于该贮存器包括一种层压容器，所述容器适于随着流体从其分配出去而脱层。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于液体的分配器，所述分配器包括：
a)适于容纳液体的贮存器，该贮存器包括层压容器，所述容器包括具有刚性材料的外层和至少另外一个在所述外层内侧的、可从外层上剥离的层；和
b)与贮存器和出口孔流体连通的泵，该泵包括具有连接到泵上半部的弹性致动器的泵上半部和泵下半部，其中按压弹性致动器可通过泵有效地分配一定剂量的流体，并且其中泵上半部和泵下半部各由单次模塑形成。
在另一方面，本发明提供了一种液体分配器，所述分配器包括：
a)包括两个间隔开的主表面的泵主体，所述主表面具有相互连接的周边边缘以在它们之间限定大体封闭的贮存器，从而容纳所述将从所述贮存器分配的液体，所述主体的主要部分为大体刚性的，
b)泵送室，其具有与所述贮存器连通的入口阀和与出口孔连通的出口阀，该室由沿所述主表面之一设置的泵送按钮来启动，其中所述泵送按钮限定所述主表面之一的一部分并且用作所述泵送室的壁，并且将泵送按钮按压至其移动位置适于使包含在所述泵送室中的液体通过所述出口阀排出，并且所述按钮返回其第一正常位置将使液体通过所述入口阀进入所述泵送室；其中分配器还包括与贮存器流体连通的空气入口开口，从而使周围空气能够在所述按钮返回其第一正常位置期间和在流体分配之后进入贮存器，空气入口开口由覆盖件封闭，所述覆盖件为气体可透过的以允许气体流入到贮存器中，但其对于包含在贮存器内的液体是不可透过的。优选地所述气体可透过的覆盖件为微生物不可透过的，否则微生物就可能进入到贮存器中。
在另一方面，本发明提供了一种液体分配器，所述分配器包括：
a)包括两个间隔开的主表面的主体，所述主表面具有相互连接的周边边缘，以在它们之间限定能够容纳待分配的液体的封闭的贮存器，所述主体的主要部分为大体刚性的；
b)由沿所述主表面之一设置的泵送按钮来启动的泵，其中所述泵送按钮被成形为所述主表面之一的一部分；其中分配器还包括与泵流体连通并且包括出口孔以分配流体的分配喷嘴，所述喷嘴设有排驱通道，并且在离开所述出口孔的上游设有以固定方式设置在排驱通道中的封闭件，所述封闭件包括相对于出口孔固定的固定部分和支撑封闭元件的可弹性变形部分，所述封闭元件在静止时封闭出口孔，并且在可弹性变形部分变形时打开出口孔。
在首先描述的一个优选形式的方面，泵包括具有入口阀并且由沿所述主表面之一设置的泵送按钮来启动的泵送室，其中所述泵送按钮被成形为所述主表面之一的一部分并且用作所述泵送室的壁，并且将泵送按钮按压至其移动位置将使包含在所述泵送室中的液体排出，并且所述按钮返回其第一正常位置将使液体通过所述入口阀进入所述泵送室。所述分配喷嘴与泵送室流体连通。
在任一上述的那些方面和下述的那些方面中，本发明所述的分配器优选地包括与分配器的主体接合的覆盖件以覆盖和保护至少出口孔不受外部环境的影响。该覆盖件包括封闭元件。当覆盖件被配合到闭合位置时，所述封闭元件可与出口孔和/或与出口孔周围的表面以密封方式接合。
在另一方面，本发明还提供了用于从贮存器分配流体的泵。所述泵包括泵室，所述泵室包括底板、入口和出口、形成泵室壁中的至少一个的至少一部分的致动器、以及泵室内的可变形的抵制装置，所述可变形的抵制装置介于底板和致动器之间，使得可变形的抵制装置不会显著地妨碍致动器在启动期间的初始变形，但却抵制致动器的最终变形。可变形的抵制装置的变形在阈值力被克服时才会发生，从而向使用者提供反馈信号以便确定启动完成。
在另一方面，本发明提供了一种包括贮存器和出口孔的流体分配器。所述贮存器容纳待分配的流体物质，所述贮存器包括至少一个启动壁或壁部分。所述启动壁或壁部分可通过施加压力而变形以减小贮存器的内部体积，从而向流体物质施加压力以通过出口孔将其递送。所述至少一个启动壁具有预定抗变形阈值，所述阈值必须被克服才能变形启动壁；其中启动壁的预定抗变形阈值由直接定位在所述启动壁或壁部分下方的阈值抵制装置产生。一旦预定抗变形阈值被克服，所述阈值抵制装置就大体不对包含在贮存器内的流体施加压力。
在其任一方面，本发明所述的分配器的出口优选地限定流体递送轴线，并且泵由与流体递送轴线成至少60°的角度直接施加到分配器上的力启动。
在另一方面，本发明提供了一种流体分配器，所述分配器包括：
a)主体，其包括：包括主表面的上半部和包括主表面的下半部。所述主体的主要部分为大体刚性的。两个主表面彼此相对并且具有周边边缘。所述周边边缘相互连接以在其间限定大体封闭的贮存器，从而在所述贮存器中□容纳待分配的液体。所述两个半部的周边边缘包括连接装置以使这两个半部能够以流体密封方式密封，其中这两个半部的周边边缘在相互连接时限定流体出口开口；和
b)桥接件，其限定流体入口通道的至少一部分并且介于所述上半部和下半部之间，所述桥接件还包括流体出口通道体。所述通道体通过由上半部和下半部限定的流体出口开口从流体分配器显现出来。所述流体出口通道体包括以流体密封方式与流体出口开口的边缘接合的密封装置。
在另一方面，本发明提供了一种流体分配器，所述分配器包括：
a)主体，其包括：包括主表面的上半部和包括主表面的下半部，所述主体的主要部分为大体刚性的。两个主表面彼此相对并且具有周边边缘。所述周边边缘相互连接以在其间限定大体封闭的贮存器，从而在贮存器中容纳待分配的液体。所述两个半部的周边边缘包括连接装置以使这两个半部能够以流体密封方式密封，其中这两个半部的周边边缘在相互连接时限定流体出口开口，其中所述半部之一由大体能吸收某个波长的激光辐射的材料形成。所述激光辐射能够将这两半部焊接在一起，并且所述两半部中的另一个大体可传输所述辐射；和
b)桥接件，其包括泵送装置并且限定流体分配通道的至少一部分，所述通道位于上半部和下半部之间。所述桥接件还限定通过流体出口开口从流体分配器显现的流体出口通道体，所述流体出口开口由所述上半部和下半部限定。
在另一方面，本发明提供了一种流体分配器，所述分配器包括：
a)包括主表面的分配器上半部，所述分配器上半部的主要部分为大体刚性的。所述上半部的周边边缘在与主表面的平面大致垂直的方向上延伸。所述上半部还包括被成形为所述主表面的一部分并且用作泵送室的壁的泵送按钮；
b)包括泵室底板的桥接件，所述泵室底板包括与泵送室流体连通的入口和出口，其中泵室底板与分配器上半部的泵送按钮以密封方式接合以形成密封的泵送室；
c)与入口流体连通的入口阀；
d)与出口流体连通的出口阀；和
e)包括柔韧材料的分配器下半部，所述柔韧材料以密封方式粘结到刚性分配器上半部的垂直的周边边缘，以限定柔韧的贮存器壁并且使得泵送按钮在分配之后返回将使流体通过入口阀和入口被吸取到泵送室中，这使得贮存器中的压力减小，从而导致柔韧的分配器下半部的变形以适应其内减小的体积。
在另一方面，本发明提供了一种用于模块化的流体分配器和泵的桥接件，所述桥接件具有一体构造并且包括：
a)限定入口流体通道的至少一部分的入口通道壁；
b)限定泵室的至少一个壁的泵室底部表面；
c)将入口流体通道与泵室连通的入口；
d)与泵室流体连通的出口；和
e)与出口流体连通的流体出口通道体，所述流体出口通道体在其内限定流体出口通道。
如已指出的那样，本发明所述的分配器可用来(并且在本发明的某些方面用来)分配包括药剂的流体组合物，例如用来分配用于人的呼吸道的处理组合物。现在就以举例的方式对这些作进一步的描述。
呼吸道处理组合物
所述流体优选为药用组合物，其包含选自药物、调味剂、盐、表面活性剂、以及它们的混合物的药用处理剂。所述的流体任选地包含溶解或分散于其中的其它辅剂。所述流体可以是含水的或非水的。适宜的含水流体包括水和水与水混溶的溶剂，如甘油、丙二醇、或醇，如乙醇或异丙醇的混合物。也可使用含水的乳液，油包水或水包油乳液。优选所述流体是水溶液、分散体或水包油乳液。适宜的非水流体包括聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基异山梨醇、硅氧烷油、酮、醚、以及它们的混合物。
在优选的实施例中，所述流体是药用的鼻内给药载体，并且优选是等压的，即其具有与血液和泪液相同的渗透压。所述流体组合物期望的等渗压性可通过使用例如氯化钠或其它药用的试剂，如右旋糖、硼酸、柠檬酸、酒石酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、磷酸钾、丙二醇或其它无机的或有机的溶质来获得。氯化钠是尤其优选用于包含钠离子的缓冲剂。氯化钠等价物的进一步实例公开于“Remington′s Pharmaceutical Sciences”1491至1497页(Alfonso Gennaro，第18版，1990年)。
优选为鼻处理组合物的本文所述流体具有小于约1,000mPa.s但通常为至少10mPa.s的粘度。更优选的粘度值为20mPa.s至约500mPa.s，并且为约50mPa.s至500mPa.s。
药物
所述流体组合物可包含许多药物。所谓“药物”是指药或其它旨在对身体有疗效的物质。所述药物适宜的含量为0.001％至20％，优选为0.01％至5％，更优选为0.1％至5％。应当理解，具体药物的含量将取决于多种因素，这些因素包括它们的效能、安全性能、溶解度/易分散性、以及预期效果。当使用时，所述药物可以是旨在在施用的位点具有效果的那种，如减充血剂、抗组胺剂、止痛药或抗炎剂药物，或它可以旨在用于全身的吸收，如抗滤过性病原体药、抗抑郁药、镇吐药、退热剂药物或激素或象这类的。所述药物可以溶解于所述流体中或可以是不溶解的、细分的颗粒液体或分散在所述流体中的固体。
适宜的减充血剂包括羟甲唑啉、曲吗唑啉、丁苄唑啉、萘唑啉、tetrahydrazoline、伪麻黄碱、麻黄碱、去氧肾上腺素、它们可药用的盐，如盐酸盐、以及它们的混合物。优选的减充血剂选自羟甲唑啉、丁苄唑啉、它们可药用的盐、以及它们的混合物。适宜的是，减充血剂以约0.01％至约3.0％，更优选约0.01％至约1％的浓度存在。
可用的抗组胺剂包括快速起效的组胺H-1受体拮抗剂。上述H-1受体抗组胺剂可选自下列组成的组：烷基胺、胆胺、1，2-乙二胺、哌嗪、吩噻嗪、哌啶。有用的快速起效的抗组胺剂实例包括阿伐斯汀、卡比沙明、苯海拉明、扑尔敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、多西拉敏、氯马斯汀、异丙嗪、阿利马嗪、甲地嗪、羟嗪、美吡拉敏、曲吡那敏、美克洛嗪、曲普利啶、阿扎他定、赛庚啶、罗卡斯汀、苯茚胺或可药用的盐、以及它们的混合物。其它可用的抗组胺剂包括特酚伪麻片、氮卓斯汀、西替利嗪、阿司咪唑、依巴斯汀、酮替芬、洛度沙胺、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀或可药用的盐、以及它们的混合物。当使用时，所述抗组胺剂组分优选以约0.01％至约3.0％，更优选约0.01％至约1％的浓度存在于所述鼻处理流体中。
所述药物还可以是抗炎剂，如皮质类固醇。在该类中尤其优选的药剂是糖皮质素，其选自由下列药剂组成的组：倍氯米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、它们可药用的盐、以及它们的混合物。抗炎剂优选以约0.001％至约0.1％，更优选约0.01％至约0.1％的浓度存在于所述流体中。
还可用于本发明的是黄嘌呤衍生物，如咖啡因和甲基黄嘌呤等等；抗变应性物质；黏液溶解剂；抗胆碱能类物质；非麻醉药止痛药，如对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、依托度酸、fenbuprofen、非诺洛芬、酮咯酸、氟比洛芬、消炎痛、酮洛芬、萘普生、它们可药用的盐、以及它们的混合物；麻醉止痛药，如布托啡诺、白细胞三烯受体拮抗剂；柱状细胞稳定剂，如色甘酸钠、奈多罗米和洛度沙胺；以及脂氧合酶抑制化合物。
合适的药物进一步的实施例可见于WO97/46243、EP-A-780127、US-A-5,124,315、US-A-5,622,724、US-A-5,656,255和US-A-5,705,490
调味剂
多种调味和/或芳族组分(例如醛和酯)可用于本发明鼻处理流体。这些包括，例如，薄荷醇、樟脑、桉叶油素、苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛、癸醛(橙、柠檬)、醛C-8、醛C-9和醛C-12(柑橘类水果)、甲基苯甲醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醛(绿色水果)、2-十二烯醛醇(柑橘类、中国柑桔)和草本植物的组分，如百里香、迷迭香和鼠尾草油。适用于本发明的附加的芳族组分包括描述于授予Watson等人的美国专利4,136,163，授予Amano等人的美国专利4,459,425和授予Rowsell等人的美国专利4,230,688。也可使用这些芳族化合物的混合物。
表面活性剂
所述处理流体还可包含一种或多种药用的表面活性剂。上述表面活性剂可用于分散或乳化药物或调味剂，用于通过鼻或粘膜增强的吸收或凭它们自身作为处理剂。所述表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、阳离子的或两性的，优选它们是非离子的。可用于本发明典型的非离子表面活性剂包括：山梨醇酸酐的脂肪酸偏酯的聚氧乙烯衍生物，如聚山梨酸酯80；脂肪酸的聚氧乙烯衍生物，如聚氧乙烯50硬脂酸酯，以及乙氧基化的叔辛基酚甲醛聚合物(以Tyloxapol得自Sterling Organics)、或它们的混合物。表面活性剂的通常浓度按重量计为约0.1％至约3％。
盐
所述处理流体还可包含一种或多种可药用的盐。所述的盐可以是矿物盐，如氯化钠或有机酸的盐，如柠檬酸钠。
其它辅剂
本文所述流体还可包含其它成分，如增稠剂、湿润剂、住悬浮剂、胶囊包封助剂、螯合剂和防腐剂。
使用药用的增稠剂将所述组合物的粘度保持在选定的水平。适宜的增稠剂包括例如黄原胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、脱乙酰壳多糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、卡波姆等等或其可药用的盐。也可使用上述增稠剂的混合物。所述增稠剂优选的浓度将取决于所选的药剂。重要的问题在于使用将获得所选定粘度的量。通过添加上述增稠剂通常从溶液制备粘稠的组合物。
可用于本发明的流体还可包含约0.01％至约5％的湿润剂以抑制所述粘膜干燥并且防止刺激。可使用任何多种药用的湿润剂，包括例如山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、或它们的混合物。由于含有所述增稠剂，所述浓度将随着选定的药剂而改变，尽管这些药剂的存在与否或它们的浓度不是本发明的基本特征。
可使用药用的防腐剂以增加本文组合物的储藏期限。可使用多种防腐剂包括例如苄醇、对羟基苯甲酸酯、苯乙醇、乙基汞硫代水杨酸钠、氯代丁醇、洗必太葡糖酸酯或烷基苄基二甲基氯化铵。基于所述总重，所述防腐剂的适宜浓度将为0.001％至2％，然而取决于所选的药剂也会有适当的变化。然而，在本发明的某些方面，向贮存器提供可防止可能的微生物污染的进气口和/或在所述出口孔口使用闭合构件。所述闭合构件除非在分配一个剂量的时候封闭通向外部的孔口和/或使用层压的容器，使得在使用中空气进入所述分配器而不能接触到所述欲被分配的液体，否则可导致防腐剂的使用变得多余。
定义
除非另外指明，本文所有百分比和比率均以重量计，并且都是在25℃测定的。除非另外指明，本文所有粘度均在25℃和1s^-1的剪切速率下使用稳态流方法测定。
在优选的实施方案中，本文的分配器和泵包括上半部和下半部。本文所用术语“半部”仅用来指示相应的零件，并不用来表明尺寸、构造或功能上的任何等同性。关于泵的术语“上”和“下”仅用来区别两个半部，并不用来表示使用时零件的任何特定方位。
如本文所用，“半刚性”热塑性材料是指具有至少约300MPa，优选至少约500MPa的挠曲模量的热塑性材料，所述挠曲模量使用ASTM D790测量。
“单次模塑”是指用单片成型或整个在一个模具内部成型的模塑。它可包括仅一种材料，然而术语“单次模塑”也包括由普通的模塑操作例如双色注塑中由两种或多种材料制成的工件，其中不同的材料被共注射或按顺序注射到普通模具中。
本文的“流体”是指可流动的液体或凝胶。
“流体递送轴线”是指大部分流体在离开分配出口时所行进的线。在流体被分解为喷雾的情形中，这将大致表示从分配出口指向喷雾图案中心的线。
下文结合附图对本发明作进一步的描述，其中：
图1为本发明的一个实施方案的侧面视图；
图2为一个类似的视图，但其中移除了形成该实施方案的一部分的顶盖以显示该装置的底层部分；
图3为图2中可见的部分的透视图；
图4为沿图1中的线IV-IV截取的横截面；
图5为图1的实施方案的纵向截面，其中顶盖被完全移除；
图6为透视分解图，其显示图1的装置的某些组件；
图7显示从某个方向见到的图6的组件中的一个，所述方向与图6的视图方向成180°；
图8为沿图7中的箭头“A”截取的视图；
图9为装置的改进型的出口的放大比例的纵向截面；
图10显示本发明的另一个实施方案；
图11显示图10的两个组件被装配以形成泵；
图12为如本发明的一个实施方案所述的贮存器的横截面，包括刚性外壁和剥离内层；
图13为本发明的一个可供选择的实施方案，其组合了图11的泵和图12的贮存器。
图1至9以举例的方式显示的实施方案旨在作为用于呼吸道处理组合物的分配器，更具体地讲其用于一种用作鼻喷剂的组合物。分配器1包括由两个壳体部分2和3形成的壳体。为方便起见，所述壳体部分在下文中将称为上半部2和下半部3。术语“上半部”和“下半部”应当按上文所定义的意义理解。壳体半部2和3由至少半刚性的材料构成。壳体半部2和3具有各自的主表面2a和3a以及周壁2b和3b，所述周壁横向于主表面2a和3a并且与相应的主表面的周边边缘成为整体。周壁2b和3b终止于布置成互锁的周边边缘2c和3c中。在图示说明的实施方案中，周边边缘2c具有向下指向的壁2d，并且周边边缘3c具有向上指向的凹槽3d，其中壁2d接合在凹槽3d中。然而应当理解，壁和凹槽的位置可以互换，或可另外提供某种完全不同的布置方式。
上壳体半部2在其主表面中具有形成浅盘的凹陷部分4，并且在盘4内形成限定按钮5的薄壁状的向上呈穹顶形的部分。按钮5可完全与上壳体半部2的其余部分成为整体，即与上壳体半部一起形成并且由与上壳体半部相同的材料构成；或者其可与上壳体半部成为半整体，即与其共成形(优选共模制)但由不同的材料构成；或者其可为由相同或不同的材料构成的独立组件。半整体布置方式为优选的，因为其可容易地制造并且允许使用不同的材料，所述材料对于按钮优选为塑料弹性体，并且对于壳体半部优选为半刚性的塑性材料。这样做的用意将在下文中进一步解释。在分配器的向后的末端处，每个壳体半部均具有半圆形切口，以使得当这两个半部被装配时它们可限定圆形开口6。开口6接纳具有孔8的圆柱形芯棒7，所述孔用于接纳过滤构件9。虽然被显示为细长圆柱体，但过滤构件9优选为过滤材料盘。过滤器9由如下的材料形成：其孔径适当以允许空气从其穿过，但却阻止液体和细菌两者的通过。为此目的，过滤材料中的任一个孔均必须在直径上不大于0.2μm。过滤构件9优选为纤维材料，并且至少在分配器旨在分配水基液体的情形中，这些纤维优选为本身疏水的材料，或为处理成疏水的材料。更优选地，过滤构件为由PTFE纤维形成的膜，所述纤维可以商标GORE-TEX得自W.L.GoreAssociates，Inc.，Newark，Delaware，USA。
壳体半部2和3的向前的末端终止于图5中的由参考数字10指示的平面处，在那里它们限定圆形开口11。
壳体半部2和3在它们之间限定一个腔体，所述腔体的后部12形成用于待分配的液体的贮存器。在该腔体内安装了组件20，其用来提供待分配的液体的定量。组件20的主要部分由元件21提供，所述元件为一体构造并且其在本文中称为桥接件。所述桥接件包括细长的通道构件22。在图示说明的实施方案中，所述通道构件包括限定某个矩形的三条边的横截面。通道构件固定到下壳体半部3上，其中横截面的开口侧面向通道半部3。如图4所示，通道构件22具有平行于其侧壁22b的中心肋22a，并且下壳体半部3具有四个相互平行的肋3e。侧壁22b为凹槽中的搭扣配合，所述凹槽由邻近的一对肋3e(该连接可由超声焊接、激光焊接、或由对于该装置所旨在包含的液体来讲可接受的粘合剂来辅助)限定。中心肋22a接合在肋3e中的两个之间，但留出提供入口通道23的空间。如可见于图6，肋22a的上游部分优选地朝向上游端渐进地减小高度。因此，通道23的横截面从其入口开始渐进地减小。这使得让通道23具有如下的入口部分成为可能：所述入口部分具有较大的横截面，后接具有足够小的横截面以向其内的液体施加毛细效应的部分。
通道23的下游端通过入口室24与泵室30连通，在所述入口室内安装了入口阀25。入口阀25可为若干类型中的一种，但在图示说明的实施方案中，其由弹性材料例如合成橡胶形成，并且包括凸缘26即大体柱状体27、和相互朝对方会聚并且以密封形式沿线29交会的一对表面28。其在下文中称为鸭嘴阀25。阀25用作止回阀，其允许液体从其凸缘端流至其相对端并且在表面28之间流出，但却阻止流体在相反方向上流动。
入口室24的出口(如已提到的)与泵室30连通，其在下侧上由泵室底部表面40限定，并且其在上侧上由按钮5限定。向上呈穹顶形的构件31的边缘位于表面40上，并且其设置成平行于按钮5。在此实施方案中，构件31具有带有斜角的正方形形状(见图7和图8)，其允许流体自由经过，以使得室的上边界由按钮5限定，而不是由构件31限定。构件31可被布置成能够致执行两种明显不同但相互关联的功能之一。在一种布置方式中，构件31紧接在按钮的下面，即显示在按钮和构件31之间的间隙可忽略不计。在此布置方式中，构件设计用来对按钮的向下的运动提供显著的抵制，从而阻止按钮的运动，直到达到抗变形的阈值抵制被克服的点，这时按钮5和构件31突然变形，以提供剂量室中的体积的快速减小。这具有允许按钮中的显著压力累积的效应，所述累积的压力随后作用在流体上，迫使其以较高的速度排出分配器。这种插入到按钮下面的构件是有利的，因为其与仅通过按钮构造和材料而得到的构件相比，能够提供增加的阈值力。在其它布置方式中，按钮5和构件31之间存在显著的间隙，以使得对于按钮的行程的第一部分(即这样的部分：在该部分期间提供一定剂量的所需体积的液体被从室中排出)，构件31不会显著地妨碍按钮的变形，因此不对其构成任何抵制。然而，随后在按钮的行程中会达到某个点，在所述点处按钮接触到构件(31)，因而对按钮的行进的抵制会增加。使用者必须克服抵制，从而向使用者提供反馈信号，指示已达到完整定量。
泵室30与中间室32连通，所述中间室继而与出口室33连通。体积减小元件33a占据了显著比例的室33的空间，这是为了下文所述的目的。出口室33与出口通道34的上游端连通，所述出口通道由出口管35限定。出口管在其两端的中间具有向外延伸的凸缘36，所述凸缘优选地与出口管35的主要部分成为一体，并且其(如可见于图6和图7)优选地具有带有圆角的菱形形状。凸缘36被接纳在一对间隙中，所述间隙一个被限定在从上壳体半部2向下延伸的两个肋37之间，并且另一个由从下壳体半部3向上延伸的一对肋38限定，并且被密封在其中，例如通过超声点焊密封，从而形成阻止液体穿过出口管35的外部而排出并且阻止空气在相反方向上进入的密封装置。
凸缘36与肋37和38之间的连接形成该装置的一部分，桥接件通过所述部分固定地连接到壳体半部2和3上。连接装置的其余部分由通道构件22与下壳体半部3的连接提供，并且直立在泵室的周围且接合在一对向下指向的肋之间的环形肋39a形成在凹陷部分4的下侧，并且环绕按钮5。
安装在出口通道34内的是另一个体积减小元件50。元件33a和50一起用来减小分配器的泵室和出口之间的死空间体积。如果刚刚提到的体积在第一次使用之前不含液体，则这种体积的减小可有利地减小该装置在通过出口排出一剂量的液体之前所需的起动注液量。起动注液问题将在下文中结合装置的操作而提及。在此关联中需要记住，一剂量的典型液体药剂为大约50μL，以使得即使分配器内的较小死空间体积也可意味着大量的剂量，因此意味着大量的泵室体积。这包括在其上游端的轴51，该轴具有多个径向向外延伸的肋52。在图示说明的实施方案中，显示了四个这种肋，但是应当理解，可另外提供少于四个或多于四个肋。轴51的下游端部由圆柱形构件53的上游端部以如下方式围绕：肋52的下游端之间的间隙与构件53的内部连通。管35具有扩大的下游部分35a。在所述部分内圆柱形构件53为滑动配合。构件53具有向外延伸的凸缘54，所述凸缘顶靠部分35a的下游端以将构件50保持在其正确的纵向位置中。部分35a具有向外延伸的凸缘55，其用意在下文中描述。
分配器的下游端包括顶盖60。顶盖包括大致圆柱形的壁61和端壁62，并且在下游方向上逐渐变细的开口63被限定在端壁62中以提供喷雾嘴。圆柱形壁61靠近其上游端具有向内指向的周向凹槽，其为凸缘55上的搭扣配合，以便将顶盖保持在适当的位置。鸭嘴阀65通过从顶盖60的内表面向内延伸的凸缘60a固定到圆柱形构件53的下游端，以使得其内部与构件53的内部流体连通。如图5所示，鸭嘴阀65的下游端紧密地邻近出口喷嘴63，而这就是分配器的操作条件。
现在描述分配器的操作，从如下状况开始：其中贮存器12至少部分地填充了液体，并且从贮存器至鸭嘴阀65的下游端的整个流体流动路径完全充满了液体。这将是分配器的在使用者利用其来分配了某个剂量之后的状况。这可能是分配器在初始地被提供给使用者时的状况。然而，在第一次使用之前可能要求将泵室用待分配的流体起动注液，以将未注液的泵内的空气置换成从贮存器汲取的流体。加注次数的优选数目是三或更小。使用者通过在箭头X的方向上向其上施加力而压下按钮5。此方向与流体离开分配器的方向Y(流体递送轴线)成90°。就易于使用性而言，特别是在装置用于分配鼻喷剂或口喷剂的情形中，这是有利的。如果在图示说明的装置的修改形式中不可能或不方便让方向X与方向Y成90°，则应当优选地成至少60°，更优选至少75°的角度。由于室24中的液体不能够通过鸭嘴阀25逸出，按压按钮5将使液体穿过中间室32，进入通道34，穿过肋52之间的间隙，穿过圆柱形构件53的内部，穿过鸭嘴阀65的内部，并且通过出口孔63排出分配器而成为喷雾。取决于液体的粘度以及出口孔的尺寸和形状，该喷雾可为雾化喷雾或不为雾化喷雾。当使用者停止向按钮5施加压力时，按钮返回至其图示说明的位置，并且这种动作导致液体被通过通道23和鸭嘴阀25从贮存器12吸入室24中。然后该装置可用于下一个剂量的分配(当需要时)。
如图1所示，分配器通过覆盖件70得到保护以免意外启动。从出口开始计算，覆盖件所具有的主要部分71延伸超过分配器的长度的大约三分之一，并且还包括整体伸出部72，所述伸出部仅存在于分配器的定位有按钮5的侧面上。覆盖件优选地为分配器的下面部分上的搭扣配合。覆盖件70在其上端的内侧上可具有邻接装置以用于连接到顶盖6的上端上。在一种形式中，邻接装置包括密封环，优选为弹性材料，其围绕出口孔63施加在顶盖的表面上。在另一种形式中，邻接装置包括施加到顶盖端面上的弹性材料衬垫，包括出口孔自身。在这两种形式中，效果是将出口孔(因而该孔的液体上游)与周围空气隔离。
图1至8所示的分配器优选使用超声焊接或激光焊接来装配，以将两个壳体半部的周边边缘相互接合。超声焊接可方便地用于这些目的，因为相同的焊接设备随后可用来(如同上述)将凸缘36连接到肋37上。当壳体半部通过激光焊接连接时，这两个壳体半部之一应当由大体能吸收某个波长的激光辐射的材料形成，所述激光辐射能够将这两半部焊接在一起；并且壳体半部中的另一个应当由大体可传输该辐射的材料制成。方便地但并非基本地，具有凹槽3d的壳体半部(在此实施例中为下壳体半部)为传输性的，并且具有壁2d的壳体半部(在此情形中为上壳体半部)为吸收性的，以使得焊接可通过将辐射沿如图4所示的大致水平的线导向壳体的边缘而生效。
可设想也可实施本发明的各方面中的一些或全部的可供选择的实施方案，并且现在就将描述这些实施方案中的一些。
图9显示一种修改形式，其中鸭嘴阀65被置换成由弹性材料形成的中空密封构件165，其中安装有管轴153。密封构件165具有邻近出口孔63而形成在构件165的末端上的锥形尖端密封件170。在图9所示的位置中，尖端密封件170与孔63以密封方式接合。管轴153具有穿过其壁延伸的孔171，并且与通道34连通。当使用者压下按钮5时，通道34中(并且因而孔171中)的压力上升，从而导致构件165的邻近孔的部分向外折曲。因而流体能够穿过构件165的折曲部分而逸出，并且随后沿限定在构件165和顶盖62之间的间隙行进，直到其到达构件165的带有尖端密封件170的部分。随后流体压力使构件165的该部分向左挠曲(如见于图9)，使得尖端密封件170与出口孔63脱离接触，因此允许液体穿过该孔。当不在分配一定剂量时，尖端密封件170阻止液体的排出和空气的进入，并且有助于防止出口孔63的堵塞。
图10a至13所示的实施方案不同于已描述的那些，不同之处主要在于泵单元施加在贮存器的外部。图10a和图10b图解显示两个泵半部201和202，其每个均形成为单次模塑，这两个半部被连接在一起(如图11所示)以形成完整的泵单元。泵单元在一端具有出口孔，所述出口孔可部分地见于图10a中的203处。图12显示成形为层压容器的贮存器210，其具有外层211和内层212，所述内层在使用中可与外层剥离。完整的分配器220通过如下方式形成：将贮存器210的出口213连接到泵单元202的入口204上，使它们流体连通。
结合图1至8而描述的分配器具有由两个壳体半部形成的壳体，其两者均为至少半刚性的。然而，主表面具有可供选择的可能性，其中按钮可提供为由半刚性材料制成，但相对的主表面由柔韧材料例如塑料材料片制成，其周边边缘可连接到半刚性材料的对应于图4中的边缘3c的边缘上。这种连接可例如通过如下方式实现：焊接(例如超声焊接或激光焊接)、使用粘合剂、或其它合适的方式。只要柔韧材料片以如下方式连接到半刚性组件上，在图1至8的实施方案中由组件6至9所提供的空气入口即可用于分配，因此可进一步改善装置的无菌性，并且还增加在待分配的液体中避免使用防腐剂的可能性。柔韧材料不绷紧，但具有足够的能力朝半刚性组件折曲，从而减小柔韧材料片和半刚性组件之间的体积。在此构造中，桥接件将仅需连接到半刚性壳体半部上。另外，取代通过桥接件的一部分(通道构件22)与下壳体半部协同作用而形成汲取管，将需要提供常规汲取管。
在另一个可供选择的实施方案中，可通过采用用于分配器壳体的所谓叠层构造来消除对于空气入口的需要。容器是已知的，但可用于完全不同的目的，其中容器主体具有内层和外层，并且其中内层的一部分在某些情况下可与外层剥离。例如，可参考EP-A-0550772(Yoshino KogyoshoCo.，Ltd)的关于如下内容的说明书：如何形成一种容器，其中剥离将作为压力差的结果而发生，所述压力差起因于容器的内容物因泵的作用而排放掉。通过使用其中内层仅有一部分与外层剥离的容器。内表面的不发生剥离的部分可用作安装致动器按钮和某个结构体的部位，所述结构体对应于图1至8的实施方案所使用的桥接件或至少具有与其类似的功能。然而，不需要空气入口，因为当剥离发生时，其内容纳有待分配的液体的贮存器的体积可简单地自行减小。