硫酸头孢匹罗制备工艺 【技术领域】
本发明涉及硫酸头孢匹罗的一种制备工艺。
背景技术
硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)，分子式为C22H22N6O5S2·H2SO4，化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，是头孢匹罗的硫酸盐。结构式如下所示：
硫酸头孢匹罗是第4代广谱头孢菌素，由德国赫斯特公司和法国鲁塞尔·尤克拉夫公司联合研制，于1992年在墨西哥和瑞典上市，以后又在欧洲多国和日本上市，本品的化合物专利为EP64740，由德国赫斯特公司申请，优先权日1981年5月10日。硫酸头孢匹罗有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β-内酰胺酶的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。在所有的第3和第4代头孢菌素中，硫酸头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。并且本品对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌均对硫酸头孢匹罗高度敏感，对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性。此外，由于硫酸头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，且对血脑屏障有穿透性，所以在治疗脑膜炎感染中取得良好的疗效。我国目前第四代头孢菌素基本为空白，而临床耐药菌在不断增加，需要更敏感的新抗生素。硫酸头孢匹罗作为该类药物中的优秀新品种，抗菌作用强，抗菌谱广，因而潜在市场很大。
头孢匹罗原料药目前有两条合成路线。路线1是7—氨基头孢烷酸(7—ACA)先与2，3—环戊烯并吡啶发生取代反应或先生成碘代物再取代得到7—ACA的吡啶取代物(7—ACP)，再和氨噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到产物；线路2是7—ACA先与氨噻肟酸衍生物反应生成头孢噻肟，再与2，3—环戊烯并吡啶作用得到产物。但是，无论通过那条合成路线，最终都需要由粗品纯化为可供制作成制剂的纯品。然而，纯化工艺的水平会直接影响到硫酸头孢匹罗纯品的质量和收率，因此选择一个高水平的纯化工艺对于大规模生产是非常重要的。
Rudolf Lattrell等人在欧洲专利EP64740中提到，头孢匹罗粗品用Merck的C型“Lobar”柱，大约1巴的压力，以丙酮/水比例为3：1的洗脱液洗脱，从而得到头孢匹罗纯品，但是并没有提及硫酸头孢匹罗的纯化方法。
魏雪纹等人在中国专利ZL200410069514.9中提到，头孢匹罗粗产品用去离子水溶解，活性碳处理，过滤，在100级洁净条件下，减压浓缩，冷却至5℃，加入1N硫酸，乙醇，析出沉淀，过滤，用冷无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗纯品，精制收率85％—88％。
王飞等人在《中国医药工业杂志》2005，36，(8)：455—456中介绍，头孢匹罗反应结束后，水相用甲苯洗涤，加活性炭脱色，抽滤，5℃，用6mol/L硫酸调至PH1.3，滴加冷乙醇，析晶，抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤，减压干燥得到硫酸头孢匹罗晶体。
胡应喜等人在《石油化工高等学校学报》2003，16，(3)：29—33中记载，头孢匹罗反应液的水相，用活性炭脱色，5℃，用20％硫酸调节pH值至1—2，抽滤。滤液中滴加乙醇至出现大量晶体后，冷却抽滤，用乙醇淋洗，H2SO4常压干燥，得到硫酸头孢匹罗白色晶体。
虽然，目前已有专利和文献报道了硫酸头孢匹罗的精制工艺，但是已公开的这些精制方法中，有些需要使用硅胶柱进行分离，有加压步骤，操作繁琐，成本也高，有些还只是实验室的精制方法，无法放大到实际生产中，还有些方法即使可以工业化但收率并不理想。
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率、脱色效果好地硫酸头孢匹罗制备工艺。
本发明采用下列技术方案：
一种硫酸头孢匹罗制备工艺，按照下述步骤进行：
一、将硫酸头孢匹罗粗品加入水中或在头孢匹罗溶液中，加入适量醇和碱性溶液，调pH3.0—6.0，使固体硫酸头孢匹罗溶解，同时，加入脱色剂，搅拌，脱色20—60min，其中，脱色剂的用量与头孢匹罗用量的摩尔比为1：500—1：10之间的任意数；
二、加入活性碳，搅拌20—60min，过滤；
三、滤液用硫酸溶液调pH1.0—4.0，加入丙酮，析晶；
四、抽滤，丙酮洗晶，湿晶经干燥，得到硫酸头孢匹罗。
在上述技术方案基础上，所述的头孢匹罗溶液为在硫酸头孢匹罗合成过程中获得的头孢匹罗溶液或硫酸头孢匹罗溶液。
在上述技术方案基础上，所述的醇为甲醇、乙醇，丙醇和异丙醇中的一种，或其中几种的混合物。
在上述技术方案基础上，所述的脱色剂是焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和亚硫酸中的一种，或其中几种的混合物。
在上述技术方案基础上，所述的碱性溶液是无机碱溶液或有机碱溶液。
在上述技术方案基础上，所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液和碳酸氢钠溶液中的一种。
在上述技术方案基础上，所述的有机碱溶液为三乙胺溶液或正丁胺溶液。
本发明产生下列技术效果：
一、本制备工艺的收率高，纯度高，晶型好。使用本方法，硫酸头孢匹罗的摩尔收率达到90％以上，HPLC检测含量>95％。
二、本制备工艺生产的硫酸头孢匹罗无杂色。在化合物精制的传统工艺中，通常使用活性炭作为脱色剂，活性炭的脱色原理是利用活性炭本身的多孔性以物理方法吸附杂质。然而，由于在硫酸头孢匹罗的合成过程中会加入碘化物，导致最终结晶颜色偏黄，即使用活性炭脱色结晶仍然呈微黄色。但是，在头孢匹罗精制步骤中加入具有氧化性，且终产物为硫酸根的脱色剂，例如焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，亚硫酸溶液等，可得到颜色为类白色的硫酸头孢匹罗晶体。经检测，只使用活性炭脱色的硫酸头孢匹罗溶液颜色大于黄色或黄绿色6号标准比色液，而加入还原性脱色剂的产品，溶液颜色小于黄色或黄绿色2号标准比色液。
【附图说明】
图1为本发明的制备工艺流程图。
具体实施例
实验例1
如图1所示，一种硫酸头孢匹罗精制工艺，按照下述步骤进行：
一、在250ml三颈瓶内加入20g硫酸头孢匹罗粗粉和100ml水以及10ml甲醇，再滴加3mol/l碳酸钠溶液，搅拌，调pH3.0—6.0，使瓶中的固体溶解。
二、加入活性碳，搅拌30min，过滤。根据需要可以向滤液中继续加入活性碳，搅拌30min，过滤，如此多次反复。
三、用2mol/l硫酸溶液调滤液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。
四、抽滤，丙酮洗晶，湿晶经干燥，得到硫酸头孢匹罗。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率94.3％，晶体略呈黄色，HPLC检测含量95.2％，溶液颜色大于黄色或黄绿色6号标准比色液。
本实施例未加入脱色剂，只使用活性炭脱色的硫酸头孢匹罗溶液颜色大于黄色或黄绿色6号标准比色液。
实施例1
如图1所示，一种硫酸头孢匹罗精制工艺，按照下述步骤进行：
一、在250ml三颈瓶内加入20g与实验例1同批次的硫酸头孢匹罗粗粉，100ml水以及10ml甲醇，再滴加3mol/l碳酸钠溶液，搅拌，调pH3.0—6.0，使瓶中的固体溶解，向瓶中充氮气进行保护，然后加入0.2g焦亚硫酸钠，搅拌，脱色。
二、加入活性碳，搅拌30min，过滤。
三、用2mol/l硫酸溶液调滤液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。
四、抽滤，丙酮洗晶，湿晶经干燥，得到硫酸头孢匹罗。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率93.9％，晶体白色，HPLC检测含量97.7％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
与实施例1比较，由于加入了还原性脱色剂，溶液颜色小于黄色或黄绿色2号标准比色液。
实施例2
本实施例中，用量分别为20g硫酸头孢匹罗粗粉，22ml乙醇，0.16g焦亚硫酸钠，3mol/l氢氧化钠溶液。
其他同实施例1。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率94.5％，晶体白色，HPLC检测含量94.3％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例3
本实施例中，用量分别为20g硫酸头孢匹罗粗粉，15ml丙醇，
0.24g亚硫酸钠，三乙胺。
其他同实施例1。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率96.2％，晶体白色，HPLC检测含量95.5％，溶液颜色小于黄绿色2号标准比色液。
实施例4
本实施例中，用量分别为20g硫酸头孢匹罗粗粉，18ml异丙醇，
0.31g亚硫酸氢钠，正丁胺。
其他同实施例1。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率96.1％，晶体白色，HPLC检测含量97.9％，溶液颜色小于黄绿色1号标准比色液。
实施例5
本实施例中，用量分别为20g硫酸头孢匹罗粗粉，25ml甲醇，10％亚硫酸溶液2ml，4mol/l氢氧化钠溶液。
其他同实施例1。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率95.0％，晶体白色，HPLC检测含量96.3％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例6
一种硫酸头孢匹罗精制工艺，按照下述步骤进行：
一、在500ml三颈瓶内加入20％头孢匹罗溶液100ml、100ml水、14ml乙醇，向瓶中充氮气进行保护，然后加入0.3g硫代硫酸钠，搅拌，脱色。
二、加入活性碳，搅拌30min，过滤。
三、用2mol/l硫酸溶液调滤液PH1.0—4.0，加入丙酮，析晶。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率94.5％，晶体白色，HPLC检测含量96.3％，溶液颜色小于黄色2号标准比色液。
实施例7
本实施例中，在500ml三颈瓶内加入20％头孢匹罗溶液100ml、100ml水、26ml乙醇，0.36g焦亚硫酸钠。
其他同实施例6。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率92.4％，晶体白色，HPLC检测含量95.7％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例8
本实施例中，在500ml三颈瓶内加入20％头孢匹罗溶液100ml、100ml水、30ml丙醇，0.42g亚硫酸钠。
其他同实施例6。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率93.9％，晶体白色，HPLC检测含量96.5％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例9
本实施例中，在500ml三颈瓶内加入20％头孢匹罗溶液100ml，100ml水，25ml异丙醇，0.18g亚硫酸氢钠。
其他步骤同实施例6。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率95.3％，晶体白色，HPLC检测含量96.0％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例10
本实施例采用下列步骤：
一、向30L水中加入4kg硫酸头孢匹罗粗粉，6L甲醇，0.03kg亚硫酸钠，加氢氧化钠0.6kg，搅拌使固体溶解；
二、加入活性碳，搅拌30min，过滤；
三、向滤液中加入3mol/l硫酸，调PH至1.0—4.0，加入丙酮，析晶；
四、抽滤，丙酮40L一次洗晶，丙酮30L二次洗晶，得湿晶，真空干燥，得干晶。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率92.8％，晶体白色，HPLC检测含量96.3％，溶液颜色小于黄色2号标准比色液。
实施例11
本实施例采用下列步骤：
一、向50L水中加入6kg硫酸头孢匹罗粗粉，8L丙醇，0.041kg焦亚硫酸钠，加碳酸氢钠2.1kg，搅拌使固体溶解；
二、加入活性碳，搅拌30min，分别通过0.45μm，0.22μm膜过滤，用6L注射用水洗碳；
三、向滤液中加入3mol/l硫酸，调PH至1.0—4.0，加入丙酮，析晶；
四、抽滤，75％丙酮水溶液18L洗晶，丙酮60L一次洗晶，丙酮50L二次洗晶，得湿晶，真空干燥，得干晶。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率92.2％，晶体白色，HPLC检测含量97.2％，溶液颜色小于黄色1号标准比色液。
实施例12
本实施例中，20％头孢匹罗溶液25L，水43L，乙醇7L，硫代硫酸钠0.032kg，加碳酸钠1.5kg，搅拌使固体溶解。
其他同实施例10。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率96.1％，晶体白色，HPLC检测含量95.8％，溶液颜色小于黄色2号标准比色液。
实施例13
本实施例中，20％头孢匹罗溶液25L，水43L，异丙醇8L，10％亚硫酸溶液0.12L，加三乙胺1.6L，搅拌使固体溶解。
其他同实施例11。
本实施例制备的硫酸头孢匹罗摩尔收率91.8％，晶体白色，HPLC检测含量96.4％，溶液颜色小于黄绿色2号标准比色液。