一种环境友好的索拉非尼中间体制备方法.pdf

一种环境友好的索拉非尼中间体制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种索拉非尼中间体的制备方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib)，化学名4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)--酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺，结构式见式I。索拉非尼采取“多靶点”方式攻击肿瘤细胞，对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用。它一方面可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT-3，以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶，减少肿瘤细胞增生；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸-苏氨酸激酶，减少肿瘤血管生成。其甲苯磺酸盐商品名为Nexavar，本品由Bayer和Onyx公司开发，2005年12月获美国FDA批准上市。

式I
目前，索拉非尼的合成路线如图1所示，N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(结构式如式II所示)是合成索拉非尼的关键中间体化合物，该式II所示化合物现通过“氯化亚砜法”合成制备。

式II
“氯化亚砜法”的合成路线如下：


“氯化亚砜法”的缺点是：产生大量难于处理的废气，有单质硫生成，造成环保压力大，设备清洗困难。另外，还需投入大型的SO₂吸收装置方可生产，造成项目前期投入增加，风险增大。其优点是原料价廉易得，操作简便。所产生的废气统计数据对比如下：
每生产1000Kg索拉非尼中间体产生废气数量

  废气种类  “氯化亚砜”法产生数量  SO₂理论产生量  875Kg  SO₂实际产生量  3010Kg  HCl理论产生量  666Kg  HCl实际产生量  3100Kg  H₂S理论产生量  微量  H₂S实际产生量  微量
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供新的N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺(结构式如式II所示，本文简称索拉非尼中间体)合成方法，以解决现有工艺所带的环境污染问题。
为了解决上述问题，本发明公开了一种索拉非尼中间体N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备方法其特征在于，包含酰胺化、甲醇酯化、甲胺胺解三个步骤：
a)酰胺化：以4-氯吡啶盐酸盐(式III)为原料，在Minisci反应条件下与甲酰胺反应，生成4-氯吡啶-2-甲酰胺(式IV)。
b)甲醇酯化：酸性条件下，将所得4-氯吡啶-2-甲酰胺(式IV)“醇解”，得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(式V)，
c)甲胺胺解：4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(式V)再用甲胺胺解得4-氯吡啶-2-甲酰甲胺(式II)；
其反应式如下：


在一些实施方式中，所述酰胺化步骤中，Minisci反应条件为0℃～100℃下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于2～20倍(w/v)甲酰胺，加入1.0N～5.0N双氧水和0.05N～2.0N硫酸亚铁，其中优选10℃～15℃下，4-氯吡啶盐酸盐溶解于甲酰胺，加入1.5N双氧水和1.5N硫酸亚铁。
在一些实施方式中，所述甲醇酯化步骤中，酸性条件是指pH从1.0～2.0。
另一方面，本发明还公开了上述方法所制备的N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺。
本发明所提供的合成方法，与现有合成方法氯化亚砜法相比，产品更易于纯化，生产过程中无废气排放，更环保。
附图说明
图1索拉非尼的合成路线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。
实施例N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的制备
1.将4-氯吡啶盐酸盐溶解于适量甲酰胺，于10～15℃[温度范围0℃～100℃]慢慢加入1.5当量双氧水、1.5当量硫酸亚铁七水合物(二者同时加入，独立进行)。反应完毕后，蒸除过量甲酰胺，残留物用氯仿萃取，水洗后浓缩干即得到4-氯吡啶-2-甲酰胺。
2.将1.0mol 4-氯吡啶-2-甲酰胺用适量无水甲醇溶解，慢慢滴加1.02mol浓硫酸，升温回流至原料全部消失[反应温度20～80℃]。回收部分甲醇，搅拌下将反应液慢慢滴加至碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯两相体系中(碳酸氢钠1.2mol)。分去水层，乙酸乙酯溶液经脱水、常压浓缩即得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯。将所得酯用一甲胺胺解得到4-氯吡啶-2-甲酰甲胺，此反应也是经典反应。向所得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯中加入适量无水乙醇，搅拌溶解后加入30％一甲胺醇溶液1.5mol，室温搅拌反应至原料全部消失[反应温度20～80℃]。常压蒸除乙醇，再经异丙醚结晶得4-氯吡啶-2-甲酰甲胺。
3.N-甲基-(4-氯-2-吡啶基)甲酰胺的鉴定
采用超导傅立叶变换核磁共振波谱仪AVANCE 500，检测将2中得到的4-氯吡啶-2-甲酰甲胺。
¹H-NMR(d₆-DMSO，500MHz)：δ2.85(d，3H，-NHCH₃)；7.76(dd，1H，芳香氢)；8.03(d，1H，芳香氢)；8.63(d，1H，芳香氢)；8.87(br d，1H，-NHCH₃)。
本发明的范围不受所述具体实施方案的限制，所述实施方案只欲作为阐明本发明各个方面的单个例子，本发明范围内还包括功能等同的方法和组分。实际上，除了本文所述的内容外，本领域技术人员参照上文的描述和附图可以容易地掌握对本发明的多种改进。所述改进也落入所附权利要求书的范围之内。