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用于治疗异常细胞生长的嘧啶衍生物
    【发明背景】

    本发明涉及可有效用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的新颖嘧啶衍生物。本发明还涉及利用此类化合物于治疗哺乳动物(特别是人类)的异常细胞生长的方法，以及含此类化合物的药物组合物。

    已知通过将细胞之部分DNA转化成致癌基因(即，激化时可形成恶性肿瘤细胞的基因)而使其变成癌细胞。异常酪氨酸激酶的许多致癌基因编码蛋白可引起细胞的转化。或者，正常原瘤酪氨酸激酶的过度表达也可能导致增生性疾病，有时会导致一恶性表现型(malignant phenotype)。

    受体酪氨酸激酶为横跨细胞膜的酶，并具有生长因子(如表皮生长因子)的细胞外结合部位、一跨膜功能部位、以及具有磷酸化蛋白质内特异性酪氨酸残基之激酶的功能而因此影响细胞增生的一细胞内部分。其他受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。已知此类激酶经常异常表达于一般的人类癌症，例如乳癌；胃肠癌如结肠、直肠或胃癌；白血病；以及卵巢、支气管或胰脏癌。已知具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)显示也可突变及/或过度表达于许多人类的癌症，例如脑、肺、扁平细胞、膀胱、胃、乳房、头和颈、食道、妇科和甲状腺肿瘤。

    所以，已了解受体酪氨酸激酶的抑制剂可有效作为乳房癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，一种酪氨酸激酶的抑制剂三羟异黄酮(erbstatin)在无胸腺裸鼠内可选择性地减弱表达表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的转殖人类乳腺癌的生长，但对不表达EGF受体的另一种癌症的生长则无影响。因此，某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂可有效用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(特别是癌症)。除了受体酪氨酸激酶之外，某些非受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂也可有效用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(特别是癌症)，例如局部沾粘激酶(FAK)、Ick、src、abl或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，周期素依赖性激酶)的选择性抑制剂。FAK也称为蛋白质酪氨酸激酶2，PTK2。

    下列为相关的FAK抑制剂：

    有力的证据认为FAK是一种胞质、非受体酪氨酸激酶，其在细胞基质信号转导径路上扮演重要的角色(Clark和Brugge 1995，Science 268：233-239)并且其异常的活化将伴随着增加肿瘤潜在转移的机会(Owens等人1995，Cancer Research 55：2752-2755)。FAK最初被鉴定为在细胞内被v-Src转化的高度酪氨酸磷酸化的125kDa蛋白质。FAK其后被发现局限于粘着斑(focaladhesions)，该粘着斑是培养细胞与其底部基层和激烈酪氨酸磷酸化作用位点间的接触点。FAK被磷酸化而因此使细胞外基质(ECM)键结至整合素(integrins)。最近的研究显示增加FAK mRNA浓度伴随着肿瘤的侵犯性转化作用以及FAK表达的降低(经由利用反义寡核苷酸)诱发了肿瘤细胞内的细胞雕亡(Xu等人1996，Cell Growth and Diff.7：413-418)。除了表达于大部分类型的组织之外，FAK被发现在大部分人类癌细胞内有较高的浓度，特别在高度侵犯性转移肿瘤内。

    各种化合物如苯乙烯衍生物已显示也具有酪氨酸激酶抑制性质。五件欧洲专利公开案，即EP 0566226A1(公告于1993年10月20日)、EP 0602851A1(公告于1994年6月22日)、EP 0635507A1(公告于1995年1月25日)、EP 0635498A1(公告于1995年1月25日)及EP 0520722A1(公告于1992年12月30日)，描述了由于其酪氨酸激酶抑制性而具有抗癌性质的某种双环衍生物，特别是喹唑啉(quinazoline)衍生物。

    国际专利申请案WO92/20642(公告于1992年11月26日)也描述了可有效抑制异常细胞增生的酪氨酸激酶抑制剂的双-单和双环芳基及杂芳基化合物。国际专利申请案WO96/16960(公告于1996年6月6日)、WO96/09294(公告于1996年3月6日)、WO97/30034(公告于1997年8月21日)、WO98/02434(公告于1998年1月22日)、WO98/02437(公告于1998年1月22日)，和WO98/02438(公告于1998年1月22日)也描述了可有效用于相同目的而作为酪氨酸激酶抑制剂的经取代双环杂芳族衍生物。此外，下列公开案涉及可选地被用作为酪氨酸激酶抑制剂的双-单和双环芳基和杂芳基化合物：WO03/030909、WO03/032997、美国专利申请案2003/0181474、美国专利申请案2003/0162802、美国专利案5,863,924、WO03/078404、美国专利案4,507146、WO99/41253、WO01/72744、WO02/48133、美国专利申请案2002/156087、WO02/102783和WO03/063794。

    2003年12月11日提出的美国专利申请案序号10/734,039(代理人案号PC25339A)涉及作为激酶抑制剂的一类新颖嘧啶衍生物，更具体地指FAK的抑制剂。此外，2003年12月11日提出的美国专利申请案序号10/733,215(代理人案号PC25937A)更特别涉及嘧啶衍生物的一个子群，即具有酪氨酸激酶抑制剂的5-氨基羟吲哚，以及更具体地指FAK抑制剂。这些化合物可有效用于治疗异常的细胞生长。

    下列为相关的Aurora-2抑制剂：

    许多激酶涉及细胞的级联调节作用，其基质内可能含有被磷酸化状态所调节的活性的其他激酶。最后由活化此类径路所导致的磷酸化作用而调节某些下游受动器(effector)的活动。

    丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶家族包括各种信号级联全部步骤中所发现的成员，其包括涉及控制细胞生长、迁移、分化和激素分泌；导致改变基因表达、肌肉收缩、葡萄糖代谢、控制细胞蛋白合成和调节细胞循环的转录因子的磷酸化作用者。

    有丝分裂丝氨酸/苏氨酸激酶的一类为Aurora(AUR)激酶家族。已发现AUR激酶家族为提供启动和进行有丝分裂的信号所必需。已发现Aurora激酶过度表达于肿瘤内，包括结肠癌、乳癌和白血病。已鉴定出Aurora激酶的两种主要异构体，以及将其称为型A和B。Aurora A也称为Aurora-2(AUR2)、STK6、ARK1、Aurora/IPL1-相关激酶，同时Aurora B也称为Aurora-1或AUR1。Aurora激酶已被定性和鉴定于美国专利案5,962,312和5,972,676(‘312专利的分案申请案)中，其涉及Aurora-1(AUR-1)和Aurora-2(AUR-2)的多肽；编码此类多肽的核酸；含此类核酸的细胞、组织和动物；此类多肽的抗体；利用此类多肽的检测法，以及全部上述有关的方法。

    肿瘤细胞内Aurora激酶(特别是Aurora-2)的过度表达提供药物治疗一个极具吸引力的标靶以及在控制许多类型癌症(特别是结肠癌和乳癌)的细胞分化中极具潜力的机会。申请人目前已鉴定出能在癌细胞中调节(降低)Aurora激酶活动的新颖的杂芳族Aurora激酶抑制剂。

    因此，急需可有效用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的某些受体和非受体酪氨酸激酶的其他选择性抑制剂。本发明提供可有效用于治疗异常细胞生长的激酶抑制剂和非受体酪氨酸激酶抑制剂的新颖嘧啶衍生物，所述激酶例如FAK、Pyk、HgK、Aurora-1和Aurora-2。

    【发明内容】

    本发明涉及式I的化合物：

    或其药学上可接受盐，其中Ar为

    其中

    K为C(R1)或N；

    M为C(H)或N；

    Q为C(D)或N；

    D为选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6D取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-N R3SO2R6构成的组的取代基所取代，以及其中每一个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基取代基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和NR3-构成的组的基团所中断；

    R1和R2为相同或不同，并独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4所构成的组，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自R5和R6的基团所取代，以及

    其中n为从0至4的整数；

    RE为选自由氢、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基RE取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-(C1-C6)烷基、-CN、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-SO2NR3R4、-NR3SO2R6、-SO2R6和CONR3R4构成的组的基团所取代；

    各RF是独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C1-C9)杂环基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6RF取代基可选地被-至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5和-CONR3R4构成的组的基团所取代；

    各RG是独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-CO2R5和-CONR3R4所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基RG取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组的基团所取代；其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基RG基团可选地被一至三个R10基所取代；

    RE和RH可与其所连接的原子共同形成-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基，其中所述-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C5-C10)杂双环烷基和-(C6-C10)杂双环烯基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中所述-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C5-C10)杂双环烷基和-(C6-C10)杂双环烯基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的基团所取代；

    RH是选自由下列取代基构成的组的取代基：

    (a)氢；

    (b)-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基，其可选地被一至三个独立选自由卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)环烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)杂环基、-C(O)(C1-C9)杂芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)环烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)杂环基、-C(O)O(C1-C9)杂芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR3R4构成的组的基团所取代，其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基可选地被-至三个选自由-S-、-O-、-N-、-NH-和-NR11构成的组的基团所中断，以及其中所述-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基可选地稠合至-(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环基，以及其中所述-(C3-C10)环烷基或(C2-C9)杂环基可选地被一至三个选自由卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)环烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)杂环基、-C(O)(C1-C9)杂芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)环烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)杂环基、-C(O)O(C1-C9)杂芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR3R4构成的组的基团所取代；

    (c)-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基，其可选地被一至三个独立选自由卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-NSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)环烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)杂环基、-C(O)(C1-C9)杂芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)环烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)杂环基、-C(O)O(C1-C9)杂芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR3R4构成的组的基团所取代，其中所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基和-(C1-C6)烷基-(C2-C9)杂环基可选地被一至三个选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基取代基可选地稠合至-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基，其可选地被一至三个独立选自由卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-(C3-C10)环烷基、-(C6-C10)芳基、-(C2-C9)杂环基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)环烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)杂环基、-C(O)(C1-C9)杂芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)环烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)杂环基、-C(O)O(C1-C9)杂芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR3R4构成的组的基团所取代；

    (d)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基和-(C3-C6)全氟炔基，其中所述-(C1-C6)烷基可选地被一至三个选自由卤素、羟基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、-NR3R4、-NHSO2(C1-C6)烷基、-NHSO2(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C1-C6)烷基)、-N((C3-C6)环烷基)(SO2(C3-C6)环烷基)、-NHC(O)(C3-C6)环烷基、-NHC(O)(C2-C9)杂环基、-NHC(O)(C6-C10)芳基、-NHC(O)(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C3-C6)环烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C2-C9)杂环基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C6-C10)芳基、-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C9)杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O-SO2(C1-C6)烷基、-O-SO2(C3-C6)环烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)CF3、-C(O)(C3-C10)环烷基、-C(O)(C6-C10)芳基、-C(O)(C2-C9)杂环基、-C(O)(C1-C9)杂芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C10)环烷基、-C(O)O(C6-C10)芳基、-C(O)O(C2-C9)杂环基、-C(O)O(C1-C9)杂芳基、-C(O)(C1-C6)烷基-O(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(C3-C6)环烷基、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6)烷基、-SO2NH(C3-C6)环烷基、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-SO2N((C1-C6)烷基)((C3-C6)环烷基)、-SO2N((C3-C6)环烷基)2和-SO2NR3R4构成的组的基团所取代，其中所述-(C1-C6)烷基可选地被一至三个独立选自由-C(O)、-SO2、-S-、-O-和-NR11构成的组的基团所中断；

    以及其中RH之(b)～(d)取代基、基团或元素中每一个可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-CO2R5、-CONR3R4、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的游离基所取代；

    A是选自由-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C10)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)杂芳基构成的组的环状系统，其中所述A环之-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C10)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)杂芳基可选地被一至三个选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中所述A环状系统可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代；

    Z1和Z2为相同或不同，并独立选自由-C-、-CR7-和-N-所构成的组，其中各R7相同或不同；

    Y1和Y2为相同或不同，并独立选自由-CR7-和-N-所构成的组，其中各R7相同或不同；

    L1和L2各为选自由-CR8R9、-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-C＝CR3R4-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-N-C(O)R8-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3所构成的组的独立键合基，其中当Z1或Y1为N时L1不是-C(R8)＝C(R8)-或-C≡C-，以及当Z2或Y2为N时L2不是-C(R3)＝C(R3)-或-C≡C-；

    q为从0至3的整数；

    L1和A的取代基，或L2和A的取代基可共同形成-(C5-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基，其中每一个所述-(C5-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C3-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基和-(C2-C10)杂环烯基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的取代基所取代；

    X和W为相同或不同，并分别独立选自由-CR8R9-、-NR12-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)(NR3R4)-和-O-所构成的组，其中选自X、Y1、Y2或W的一或多个相邻碳原子或杂原子可选地被稠合至选自由-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基所构成的组的环状系统，其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基环状系统可选地被一至三个选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的取代基所取代；

    Y1与W，Y2与W，Y1与X，Y2与X，X与W，或L与Y可形成-(C5-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基和-(C2-C10)杂环烯基，其中每一个所述-(C5-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基和-(C2-C10)杂环烯基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C3-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基和-(C2-C10)杂环烯基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的取代基所取代；

    W与另一W，X与另一X，L1与另一L1，或L2与另一L2可形成-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基，其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环基和-(C2-C10)杂环烯基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝NR3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-构成的组的基团所中断，以及其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C3-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C5-C10)杂双环烷基、-(C6-C10)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的取代基所取代；

    R3和R4是各自独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C11)双环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)杂环烷基)、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9和-SO2((C1-C6)烷基)构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C11)双环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)、-C(O)((C2-C9)杂环烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可选地被一至三个独立选自由氨基、氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、＝O、＝S、＝NR8、-C(O)NR5R6、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NR8C(O)R9、-NR8CONR8R9、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)、-NHSO2NR8R9构成的组的基团所取代，其中R3和R4当连接至相同氮原子时可形成可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR5＝N-NR5R6、-CR5＝N-OR10、-CR5＝N-NR5C(O)R10、-CR5＝N-NR5C(O)OR10、-NR5R6、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、CONR5R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR5R6、-NHCOR5、-NR5CONR5R6和-NR5SO2R6构成的组的取代基所取代的-(C2-C9)杂环基；

    R5是选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C7)环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和取代基可选地被一至三个独立选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的基团所取代；

    R6是选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)所构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可选地被一至三个独立选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的基团所取代；

    R7是选自由氢、卤素、-NO2、-CF3、-CN、-NR10R10、-C(O)NR10R10、-OR10、-CO2R10、-C(O)R10、-SR10、-SOR10、-SO2R10、-SO2NR10R10、-NHCOR10、-NR10CONR10R10、-NR10SO2R10、-P(O)(OR16)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C5-C10)杂双环烷基、-(C6-C10)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C5-C10)杂双环烷基、-(C6-C10)杂双环烯基和-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基取代基可选地被一至三个独立选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的基团所取代；

    R8和R9是各自独立选自由氢、卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-OR10、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可选地被一至三个独立选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的基团所取代；

    R8和R9当连接至相同碳原子时可共同形成-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基或-(C1-C9)杂芳基，其中每一个所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的取代基所取代；

    R10和R11是各自独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C2-C9)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基、-(C1-C9)全氟杂芳基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2((C1-C6)烷基)和-P(O)(OR16)2构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)((C1-C6)烷基)和-SO2((C1-C6)烷基)取代基可选地被一至三个独立选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的基团所取代；

    R12是选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)2、-C(O)NR15C(O)NR15和-SO2(R15)2构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基取代基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的基团所取代；

    R13是选自由氢、-(C1-C6)烷基、-C(O)H、-C(O)(C1-C6)烷基、-((C1-C6)烷基)OR14、-((C1-C6)烷基)N(R16)2和-P(O)(OR16)2构成的组的取代基；

    R14是选自由氢、-(C1-C6)烷基和-P(O)(OR16)2构成的组的取代基；

    R15是独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基构成的组的取代基，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的基团所取代；

    两个R15基当连接至相同氮原子时可形成可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR16＝N-N(R16)2、-CR16＝N-OR16、-CR16＝N-NR16C(O)R16、-CR3＝N-NR16C(O)OR16、-N(R16)2、-OR16、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R16、-CON(R16)2、-SR16、-SOR16、-SO2R16、-SO2N(R16)2、-NHCOR16、-NR16CON(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的取代基所取代的-(C2-C9)杂环基；

    R16是独立选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基构成的组的取代基；

    两个R16基当连接至相同氮原子时可形成可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基构成的组的取代基所取代的-(C2-C9)杂环基；

    m为从1至4的整数；以及

    p为从1至4的整数。

    本发明还涉及式II的化合物：

    其中Ar为一稠合双环系统，其含有至少一个稠合至选自由-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C10)杂环基、-(C2-C10)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C2-C9)杂芳基构成的组的至少一饱和、不饱和或芳族环的桥接环(bridgedring)，其中Ar可选地被一至五个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR3、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代；

    以及该桥接环或该饱和、不饱和或芳族环的一或多个相邻碳原子或杂原子可选地被稠合至选自由-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基构成的组的环状系统，其中所述-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基环状系统可选地被一至三个选自由氢、羟基、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-NH(C3-C7)环烷基、-NH(C2-C9)杂环基、-NH(C6-C10)芳基、-NH(C1-C9)杂芳基、-N((C1-C6)烷基)2、-N((C3-C7)环烷基)2、-N((C2-C9)杂环基)2、-N((C6-C10)芳基)2、-N((C1-C9)杂芳基)2、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基、-O(C2-C9)杂环基、-O(C6-C10)芳基、-O(C1-C9)杂芳基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2H-、-C(O)((C1-C6)烷基)、-SO2H-、-SO2((C1-C6)烷基)、-SO2NH2、-SO2NH((C1-C6)烷基)、-SO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)SO2((C1-C6)烷基)构成的组的取代基所取代；以及

    K、M和Q为如上所定义；

    R1至R16为如上所定义；

    Z1和Z2为如上所定义；

    Y1和Y2为如上所定义；

    L1和L2为如上所定义；

    q为如上所定义；

    X为如上所定义；

    W为如上所定义；

    m为如上所定义；

    n为如上所定义；以及

    p为如上所定义。

    除非另有说明，否则式I和II化合物于下文中统称为“本发明的化合物”。

    在一具体实施例中，M为N。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)。

    在另一具体实施例中，至少一桥接环选自由2.1.1、2.2.1、2.2.2、3.2.1、3.2.2和3.3.2环系所构成的组。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D选自由氢、卤素、-OR5、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基所构成的组，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、D取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D选自由-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基所构成的组，其中所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)双环烷基、-(C6-C10)双环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂双环烷基、-(C6-C9)杂双环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基D取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D选自由-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组，其中所述-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6D取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基所构成的组，其中所述-(C1-C6)烷基D取代基可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2和-CN所构成的组。

    在另一具体实施例中，Q为C(D)且D是可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2、-CN和-(C1-C6)烷基构成的组的取代基所取代的-(C1-C6)烷基。

    在一优选的具体实施例中，Q为C(D)且D选自由卤素、-CF3和-NO2所构成的组。

    在另一优选的具体实施例中，Q为C(D)且D是可选地被一至三个卤素取代基所取代的-(C1-C6)烷基。

    在一更优选具体实施例中，Q为C(D)且D是-CF3。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6和

    所构成的组。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1选自由-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基所构成的组。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1选自由-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1是

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1选自由氢、卤素、羟基、-CF3、-NO2和-CN所构成的组。

    在另一具体实施例中，K为C(R1)且R1是氢。

    在另一具体实施例中，M为N、K为C(H)以及K为C(H)。

    在另一具体实施例中，M为N、K为C(H)、Q为C(CF3)以及K为C(H)。

    在另一具体实施例中，R2选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4、-NR3SO2R6和

    所构成的组。

    在另一具体实施例中，R2选自由-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基所构成的组，其中所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基可选地被一至三个独立选自R5和R6的基团所取代。

    在另一具体实施例中，R2选自由-NR3R4、-OR5、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6所构成的组。

    在另一具体实施例中，R2是

    在一更优选具体实施例中，R2是

    在另一更优选具体实施例中，R2是

    其中RE为氢，以及n为0。

    在另一优选具体实施例中，R2是

    其中RE为氢，n为0，及RE为-(C3-C7)环烷基。

    在另一优选具体实施例中，R2是

    其中RE为氢、n为0，以及RH选自由-环丙基、-环丁基、-环戊基和-环己基所构成的组。

    在另一具体实施例中，A是-(C1-C6)烷基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A是-(C3-C10)环烷基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A选自由-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基和-环癸基所构成的组，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A是-(C5-C10)环烯基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A选自由-环戊烯基、-环己烯基、-环庚烯基、-环辛烯基、-环壬烯基和-环癸烯基所构成的组，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A是-(C2-C10)杂环基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A是-(C2-C10)杂环烯基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A是-(C1-C9)杂芳基，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在另一具体实施例中，A选自由噁唑(oxazole)、咪唑、噻唑(thiazole)、呋喃基、噻吩基(thienyl)、吡咯(pyrrolo)、吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基、喹啉(quinoline)、异喹啉、喹唑啉(quinazoline)、苯并咪唑和吡哆嘧啶(pyridopyrimidine)所构成的组，其中每一个所述噁唑、咪唑、噻唑、呋喃基、噻吩基、吡咯、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并咪唑和吡哆嘧啶基可选地被一至三个独立选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-(C＝N-NOR5)-、-(C＝CR3)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和NR3-构成的组的基团所中断。

    在一优选具体实施例中，A选自由苯基和萘基所构成的组，其可选地被一至三个独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-CR3＝N-NR3R4、-CR3＝N-OR5、-CR3＝N-NR3C(O)R3、-CR3＝N-NR3C(O)OR5、-NR3R4、-OR5、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-C(O)R5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR15、-NR3CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组的取代基所取代。

    在一更优选的具体实施例中，A是苯基。

    在一具体实施例中，Z1和Z2是-CR7-。

    在另一具体实施例中，Y1和Y2各为-CH-。

    在另一具体实施例中，L1和L2分别为独立的-CR8R9。

    在一优选具体实施例中，q为0。

    在另一优选具体实施例中，X和W为相同或不同，并且各自独立选自由-CR8R9-和-NR12-构成的组。

    在另一具体实施例中，X选自由-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)NR3-构成的组。

    在另一具体实施例中，X是-CR8R9-。

    在另一具体实施例中，X是-C(O)-。

    在另一具体实施例中，X是-C(＝NR3)-。

    在另一具体实施例中，X是-O-。

    在一优选具体实施例中，X是-NR12。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12-以及m为1。

    在另一具体实施例中，R12是-C(O)R15。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的基团所取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是可选地被一至三个独立选自由卤素、-CF3、-CN和-NO2构成的组的基团所取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是可选地被一至三个独立选自由-OR16、-C(O)(R16)2、-C(O)OR16和-OC(O)R16构成的组的基团所取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是可选地被一至三个独立选自由-N(R16)2、-NR16C(O)R16、-SO2R16、-SO2N(R16)2和-NR16SO2R16构成的组的基团所取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-N(R16)2取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-NR16C(O)R16取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-SO2R16取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-SO2N(R16)2取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一优选具体实施例中，X是-NR12、m为1、R12是-C(O)R15，以及R15是被-NR16SO2R16取代的-(C1-C6)烷基。

    在另一具体实施例中，W选自由-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)NR3-构成的组。

    在另一具体实施例中，W是-CR8R9-。

    在另一具体实施例中，W是-C(O)-。

    在另一具体实施例中，W是-C＝NR3。

    在另一具体实施例中，W是-O-。

    在一优选具体实施例中，W是-NR12。

    在一最优选具体实施例中，W是-CR8R9-以及p为2。

    在另一具体实施例中，W是-CH2-以及p为2。

    在另一优选具体实施例中，Ar选自由-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基所构成的组。

    在另一具体实施例中，Ar选自由下列所构成的组：

    在另一具体实施例中，Ar选自由下列所构成的组：

    在另一具体实施例中，Ar选自由下列所构成的组：

    在另一具体实施例中，Ar选自由下列所构成的组：

    在另一优选具体实施例中，Z1和Z2各为-CR7-。

    在另一更优选具体实施例中，Y1和Y2各为-CR7-、各R7为相同或不相同，以及各R7是独立选自由氢、卤素、-CF3、-NO2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C2-C9)杂环基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-NR3R4、-OR5、-COR5、-CO2R5、-CONR3R4、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR3R4、-NHCOR5、-NR5CONR3R4和-NR3SO2R6构成的组。

    在一具体实施例中，本发明涉及选自由本专利申请实施例一节中所述的化合物1至490所构成的组的化合物。

    在一优选具体实施例中，该化合物是选自由下列所构成的组的化合物：

    N-(3-{[2-(12，12-二氧杂-12λ6-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

    N-(3-{[2-(10-甲磺酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

    N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺；

    N-(3-{[2-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

    N-甲基-N-(3-{[2-(9-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺；

    N-甲基-N-(3-{[2-(1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺；

    N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

    以及上述各化合物的药学上可接受盐。

    在另一优选具体实施例中，本发明化合物选自由下列所构成的组：

    N-{(1R，2R)-2-[2-(9-乙酰基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]环戊基}乙酰胺；

    (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    [(1S，4R)-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-环丙甲酮；

    N-{2-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}-N-甲基乙酰胺；

    1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    (+/-)1-[-6-(4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    (+/-)1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    (+/-)N4-环丁基-N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；

    环丙基[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]甲酮；

    1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基)-N4-甲基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    (+/-)N4-环丙基-N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    (+/-)乙酸2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙酯；

    2-甲基-1-[-6-(4-丙胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]丙-1-酮；

    (+/-)N4-环丁基-N2-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-羟基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[-6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；

    1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；

    1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；

    (+/-)2-氨基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-氟-1-{6-[4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    N-{2-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}-N-甲基乙酰胺；

    2-羟基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    N-{2-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

    2-氨基-1-[-6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-氨基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    (+/-)2-羟基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-氟-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    2-氟-1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    2-氨基-1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    1-[-6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    (+/-)1-{6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    (+/-)1-[6-(4-环丙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-甲基-1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-丙-1-酮；

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸甲酯；

    2-甲氧基-1-[6-(4-甲胺-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    2-甲氧基-1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    以及上述各化合物的药学上可接受盐。

    在另一优选具体实施例中，本发明化合物选自由下列所构成的组：

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-羟基乙酮；

    2-氨基-1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(5-氯-4-环丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，2R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸乙酰胺；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    [6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]环丙甲酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    N4-环丁基-N2-[(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    (+/-)1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-乙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-乙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-乙氨基-5-氯嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-{6-[5-氟-4-((S)-2-甲氧甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    N4-环丁基-N2-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-氧代乙基}乙酰胺；

    [6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酸甲酯；

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-(R)-吡咯啶-2-基甲酮；

    [6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]环丙甲酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-甲酸异丙酰胺；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲胺乙酮；

    1-[6-(5-氯-4-环丁胺嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-乙基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    1-[6-(4-环丁氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]乙酮；

    N4-环丙基-N2-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    N4-环丙基-N2-[(1R，4S)-9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺；

    1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-2-甲氧乙酮；

    (+/-)1-{6-[4-(2-甲氧乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基}乙酮；

    (+/-)2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺；

    以及上述各化合物的药学上可接受盐。

    本发明还包括同位素标记化合物，其与上述式1和2相同但一或多个原子具有不同于天然原子的原子量或质量数。可并入本发明化合物之同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为但不局限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的范围包括本发明的化合物、其前药，以及该化合物或含有上述同位素及/或其他同位素原子的药学上可接受盐。本发明的某些同位素标记化合物可有效用作为药物及/或用于基质组织分布检测法，例如并入如3H和14C的放射性同位素的那些。由于易于制备及可检测性因此优选为使用氚即3H和碳-14即14C同位素。此外，在某些情况下优选为以较重的同位素如氘即2H取代，因其可获得归因于较高代谢稳定性的某些治疗上效益，例如增加活体内半衰期或降低所需剂量。通常可通过进行公开于“方案”及/或“实施例”内和下述的“制备方法”中的过程，以可容易取得的同位素标记试剂取代非同位素标记，来制造本发明的同位素标记化合物及其前药。

    本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受酸加成盐。用于制造本发明上述碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸是可形成无毒性酸加成盐的那些，即含有药学上可接受阴离子的盐，例如但不局限于氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、糖质酸盐(saccharate)、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即，1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。

    本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用于制备本发明化合物的药学上可接受碱盐的化学碱性试剂为可与该化合物形成无毒性碱性盐的天然酸。此类无毒性碱性盐包括，但不局限于源自其药学上可接受阳离子的那些，例如碱金属阳离子(例如，钾和钠)以及碱土金属阳离子(例如，钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐例如N-葡甲胺(megiumine)，以及低烷醇铵和药学上可接受有机胺的其他碱性盐。

    除非另有说明，否则本文“药学上可接受盐”一词包括代表本发明化合物的酸性或碱性基的盐。本发明的碱性化合物可与各种的无机和有机酸形成各式各样的盐。可用于制造此类碱性化合物的药学上可接受酸加成盐的酸为可形成无毒性酸加成盐那些，即含有药学上可接受阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、葡醛酸盐(glucuronate)、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐(1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述的酸之外，含有碱性基团(如氨基)的本发明化合物可与各种的氨基酸形成药学上可接受盐，

    本发明还包括含有本发明化合物之前药的药学上组合物。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可被转化成前药。前药包括其氨基酸残基，或二或多(例如，2、3或4)个氨基酸残基的多肽链经由肽键以共价键连接至本发明化合物之游离氨基、羟基或羧基的化合物。氨基酸包括以三个字母符号表示的20种天然氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基离氨酸、赖氨酸(desmosine)、异赖氨酸、3-甲基组氨酸、去甲缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-丁氨酸、瓜氨酸(citrulline)、同半胱氨酸、高丝氨酸(homoserine)、鸟氨酸(ornithine)和甲硫氨酸砜。前药还包括其碳酸盐、氨基甲酸盐、酰胺和烷基酯经由羰基碳前药侧链以共价键连接至本发明化合物的上述取代基的化合物。

    本发明还包括含有保护基的本发明化合物。本领域技术人员了解利用某些保护基也可制造有效用于纯化或储存的本发明化合物，然后在给药至病人之前移除该保护基。官能基的保护和去保护描述于“Protective Groups inOrganic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum出版社(1973)以及“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-interscience公司(1999)。

    本发明化合物包括全部的立体异构体(例如，顺式和反式异构体)和本发明化合物的全部光学异构体(例如R和S对映异构体)，以及该异构体的消旋物、非对映异构体和其他混合物。

    本发明的化合物、盐及前药可存在数种的互变异构型，包括烯醇(enol)和亚胺型，以及酮和烯胺型(enamine)和几何异构体及其混合物。全部此类互变型均属于本发明的范围内。互变异构体为存在于溶液内的一组互变异构体之混合物。固态形式时通常一种互变异构体占优势。本发明虽然仅以一种互变异构体进行说明，但事实上本发明包括其全部的互变异构体。

    本发明还包括本发明的阻转异构体(atropisomer)。阻转异构体指可被分开成旋转受限异构体的本发明化合物。

    本发明化合物可含有类烯烃双键。当存在此类键时，本发明化合物存在顺和反式构造及其混合物。

    “适合的取代基”意指一化学上和药学上可接受的官能基，即不影响发明化合物的生物活性的基团。本领域技术人员可依例行程序选择此类适合的取代基。适合取代基的举例性实施例包括，但不局限于卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、烯基、炔基、羟基、氧基、硫醇基(mercapto)、烷硫基(alkylthio)、烷氧基、芳基或杂芳基、芳氧基或杂芳氧基、芳烷基或杂芳烷基、芳烷氧基或杂芳烷氧基、HO-C(O)-、氨基、烷基和二烷氨基、胺羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基二烷胺羰基、芳羰基、芳氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基等。本领域技术人员将了解许多取代基可被其他的取代基取代。适合取代基的进一步实施例包括那些本发明化合物定义种所限定的那些，包括如上述所定义的R1至R12。

    “被中断”一词指化合物被选自由-C(R3)＝C(R3)-、-C(O)-、-(C＝N-R3)-、-(C＝N-NR3R4)-、-C＝N-N-C(O)R5-、-C＝N-N-C(O)OR3、-(C＝CR3R4)-、-(C＝C(R3)C(O)-NR3R4))-、-(C＝C(R3)C(O)OR6)-、-SO2-、-S-、-O-和-NR3-所构成的组的基团插入，例如非环状系统或一环状系统的。例如，若取代基为杂环基时，如吖丁啶(azetidine)：

    该环可被例如-C(O)-中断而形成吡咯烷酮(pyrrolidinone)：

    而使该吖丁啶的两个环内原子被-C(O)-所中断。本发明化合物可容纳至多三个此类的取代或插入。

    本文“烷基”以及其他基团的烷基部分(如，烷氧基)可以是直链或支链(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)；其可选地被1至3个如上述定义的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。本文“每一个所述烷基”指在如烷氧基、烷烯基或烷氨基内的任何的上述烷基基团。优选的烷基包括-(C1-C6)烷基，更优选为-(C1-C4)烷基，以及最优选为甲基和乙基。

    本文“卤素”包括氟、氯、溴或碘，或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。

    本文“烯基”指2至6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括但不局限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；其可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

    本文“炔基”指具有一个三键的直链或支链烃键基团，其包括但不局限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

    本文“全氟化”一词意指含有4个或更多个氟基的化合物。

    本文“羰基”或“-C(O)-”(用于烷羰基、烷基-C(O)-或烷氧羰基之类的词组中)意指将＞C＝O合并至第二基团如烷基或氨基(即，酰氨基)的基团。烷氧羰氨基(即，烷氧基-C(O)-NH-)指氨基甲酸烷基酯。该羰基的定义等同于-C(O)-。烷羰氨基指如乙酰胺之类的基团。

    本文“环烷基”指单碳环状环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基)；其可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

    本文“环烯基”指进一步含有1或2个双键的如上述定义的环烷基。

    本文“双环烷基”指桥接至第二碳环的如上述定义的环烷基，例如，双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和双环[5.2.0]壬烷基等。

    本文“双环烯基”指进一步含有1或2个双键的如上述定义的双环烷基。

    本文“芳基”指芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基(indanyl)等；其可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代。

    本文“杂芳基”指环中通常具有一个选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。除了该杂原子之外，该芳族基团的环内可选择性地具有至多四个N原子。例如，杂芳基团包括吡啶基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基、哒嗪基(pyridazinyl)、噻吩基、呋喃基、咪唑基(imidazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、噁唑基(如，1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(如，1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基(pyrazolyl)、四唑基、三唑基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(如，1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(如，1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；其可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

    本文杂原子一词指选自-N、-O、-S(O)n或-NR的原子或基团，其中n为从0至2的整数以及R为一取代基。

    本文“杂环”一词指含有1～9个碳原子及1至4个杂原子的环状基团。此类环的实施例包括吖丁啶基(azetidinyl)、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、噁唑啶基(oxazolidinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、四氢噻嗪基、噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧环丁基(oxetanyl)、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基(oxathiazinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基、奎宁环烷基(quinuclidinyl)、苯并二氢哌喃基(chromanyl)、异苯并二氢哌喃基、苯并噁嗪基(benzoxazinyl)等。该单环饱和或部分饱和环状系统的实施例为四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑啶-3-基、异噻唑啶、1，3-噻唑啶-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；其选择性地含有1或2个双键以及可选地被1至3个如上所述的适合的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

    本文“杂双环烷基”一词指如上述定义的双环烷基，其中至少一碳环原子已被至少一杂原子所取代，如莨菪烷(tropane)。

    本文“杂双环烯基”一词指进一步含有1或2个双键的如上述定义的杂双环烷基。

    本文氮杂原子指-N＝、＞N和-NH；其中-N＝指双键氮原子；＞N指含有双键连接的氮原子以及-N指含有单键的氮原子。

    本文“具体实施例”指特定族群或用于不同亚属的化合物。此类亚属可根据一特定取代基被确认，例如一特定的R1或R3基。其他亚属可根据各种取代基的组合而确认，例如其为R2氢及R1为-(C1-C6)烷基的全部化合物。

    “全氟化”或“全氟”一词指具有4或多个氟原子的化合物。

    本发明还涉及制造本发明化合物的方法。

    在一具体实施例中，本发明涉及制造式1化合物的方法，其包括使下式化合物

    与下式化合物反应

    而产生本发明的化合物；其中：

    R17选自由如R12所定义的组和一保护基所构成的组。

    在另一具体实施例中，本发明涉及一种制造本发明化合物的方法，其包括使下式化合物

    与下式化合物反应

    而产生本发明的化合物；其中R17如上述所定义。

    当根据本发明制造本发明的化合物时，本领域技术人员可选择用于此目的的最佳特性组合的中间体化合物。此类特性包括该中间体化合物的熔点、溶解度、可处理性和产率以及其产物在分离时可被纯化的难易度。

    本发明还涉及制备可用于制造本发明化合物之中间体化合物的方法。

    如上所述，本发明还涉及本发明化合物之药学上可接受盐。本发明化合物之药学上可接受盐包括酸加成盐及其碱式盐。从酸形成无毒性盐的适合酸加成盐。适合的酸加成盐的非限制性实施例包括乙酸盐、己二酸盐、天门冬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐(edisylate)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/盐酸、溴酸盐/溴酸、碘酸盐/碘酸、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐(orotate)、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦麸氨酸盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和希萘酸盐(xinafoate)。

    从碱形成无毒性盐的适合碱式盐。适合的碱式盐的非限制性实施例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、氯、二乙胺、二乙醇胺(diolamine)、甘氨酸、离氨酸、镁、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺、钾、钠、胺丁三醇(tromethamine)和锌盐。

    也可形成酸和碱的半盐(hemisalts)，例如半硫酸盐和半钙盐。

    适合盐类的综述请参见Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，2002)的Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use。制造本发明化合物的药学上可接受盐的方法已为本领域技术人员所熟知。

    本发明化合物还可以未溶解和溶解形式存在。因此，本发明也涉及本发明化合物的水合物及溶剂合物。

    本文“溶剂合物”一词意指含本发明化合物及一或多种药学上可接受溶剂分子(如乙醇)的分子复合物。

    当该溶剂为水时称之为“水合物”。目前用于有机水合物的可接受分类系统为定义分离点、通道或金属离子配位水合物系统-请参见K.R.Morris(H.G.Brittain编辑，Marcel Dekker，1995)的Polymorphism in PharmaceuticalSolids。分离点水合物是指通过插入有机分子直接从相互接触点分离出水分子的那些。在通道水合物中，该水分子位于紧邻其他水分子的晶格通道内。在金属离子配位水合物中，该水分子连接至金属离子。

    当该溶剂或水为紧密连接时，该复合物将具有和湿度无关的规定的化学剂量。然而，当该溶剂或水为弱连接时，如同通道溶剂合物和吸湿性化合物，该水/溶剂含量将视湿度和干燥条件而定。在此情况下，将无法定义其化学剂量。

    本发明还涉及本发明化合物的前药。因此本发明化合物的某些衍生物在投与人体内或人体上时可能本身具有低或无药理活性，但通过例如水解而被转化成具有所需活性的本发明化合物。此类衍生物被称为“前药”。这些前药的进一步资料述于ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷以及出版社1987(E.B.Roche编辑，美国医药协会)的Bioreversible Carriers in Drug Design。

    可通过例如本领域技术人员所熟知的述于如H.Bundgaard(Elsevier，1985)Design of Prodrugs中的“前驱基团”的某些基团取代存在于本发明化合物内的适当官能基，来制造根据本发明的前药。

    根据本发明的前药的一些非限制性实施例包括：

    (i)含羧酸官能基(-COOH)的本发明化合物的酯，例如式(I)化合物之羧酸官能基的氢原子被-(C1-C6)烷基取代的化合物；

    (ii)含醇官能基(-OH)的本发明化合物的醚，例如本发明化合物之醇官能基的氢原子被-(C1-C6)烷酰氧甲基取代的化合物；以及

    (iii)含一级或二级胺官能基(-NH2或-NHR，其R≠H)的本发明化合物的酰胺，例如本发明化合物之胺官能基的一或二个氢原子被-(C1-C6)烷酰氧基取代的化合物。

    根据上述实施例以及其他前药之实施例的进一步取代基实施例可参考前述的参考文献。

    此外，某些本发明化合物本身可作为本发明其他化合物的前药。

    本发明化合物的代谢物，即被给药至活体内的药物所形成的化合物，也属于本发明的范围内。根据本发明的一些代谢物之实施例包括：

    (i)含甲基的本发明化合物，其羟甲基衍生物(例如，-CH3＞-CH2OH)；

    (ii)含烷氧基(-OH)的本发明化合物，其羟基衍生物(例如，-OR7＞-OH)；

    (iii)含三级氨基的本发明化合物，其二级胺衍生物(例如，-NR3R4＞-NHR3或-NHR4)；

    (iv)含二级氨基的本发明化合物，其一级胺衍生物(例如，-NHR3＞-NH2)；

    (v)含苯基团的本发明化合物，其酚衍生物(例如，-Ph＞-PhOH)；以及

    (vi)含酰氨基的本发明化合物，其羧酸衍生物(例如，-CONH2＞-COOH)。

    含一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可存在二个或多个立体异构体。当本发明化合物含有烯基或亚烯基时，其可能存在几何顺/反式(或Z/E)异构体。当构造异构体经由能量阻隔进行内部转化时可存在互变异构体(互变异构现象)。其型式可为含例如亚胺、酮或肟(oxime)基的本发明化合物内的质子互变异构现象，或含有芳族基团的化合物内的价态(valence)互变异构现象。因此单一化合物可存在多于一种类型的异构体。

    本发明的范围还包括本发明化合物的全部立体异构体、几何异构体和互变异构体，其包括多于一种异构体类型的化合物，以及其一或多种类型的混合物。还包括酸加成盐或碱式盐，其中所述两性离子具有光学活性，例如d-乳酸盐或l-离氨酸，或消旋物如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

    可通过本领域技术人员所熟知的方法分离顺/反式异构体，例如层析法和分馏结晶法。

    制造/分离各对映异构体的公知方法包括从适当光学纯化前驱物的手性合成法或利用例如高效液相色谱(HPLC)之消旋物(或其盐或衍生物的消旋物)的拆分法。

    或者，消旋物(或一消旋前驱物)可以与一适当光学活性化合物(如醇)，或当该本发明化合物含有酸性或碱性基团时，与碱或酸(如1-苯乙胺或酒石酸)的反应。可通过层析法及/或分馏结晶法分离所获得的非对映异构混合物，而本领域技术人员可通过公知的方法将该非对映异构体转化成对应的纯化对映异构体。

    利用HPLC层析法，利用含从0至50％容积比醇溶剂(如异丙醇)的碳氢化合物(如庚烷或己烷)、一般为从2至20％及从0至5％容积比的烷基胺(一般为0.1％的二乙胺)所构成的流动相，在不对称树脂上可获得富含对映异构体的本发明化合物的手性化合物(及其手性前驱物)。

    当从任何消旋物结晶时，可结晶出两种不同类型的结晶体。第一类型为上述所称的消旋化合物(真消旋物)，其可产生含等摩尔对映异构体的均质结晶。第二类型为消旋混合物或聚集物(conglomerate)，其可产生两种各含等摩尔单一对映异构体的结晶。

    消旋混合物内虽然存在两种具有相同物理性质的结晶，但其与真消旋物比较可具有不同的物理性质。通过本领域技术人员所熟知的方法可分离该消旋混合物，请参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen(Wiley，1994)的Stereochemistry of Organic Compounds。

    本发明还涉及治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法。在一具体实施例中，本发明涉及治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括将有效治疗异常细胞生长之剂量的本发明化合物投与至该哺乳动物。

    在另一具体实施例中，该异常细胞生长为癌症。

    在另一具体实施例中，该癌症选自由肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头和颈的癌症、皮肤或眼球内肿瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病(Hodgkin′s)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织恶性肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或，一或多种上述癌症的组合所构成的组。

    本发明还涉及治疗哺乳动物中实体性肿瘤的方法。在一具体实施例中，本发明涉及哺乳动物中实体性肿瘤的方法，其包括将有效治疗该实体性肿瘤之剂量的本发明化合物投与至该哺乳动物。

    在另一具体实施例中，该实体性肿瘤是乳房、肺、大肠、脑、前列腺、胃、胰脏、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌、子宫、睪丸或膀胱肿瘤。

    在另一具体实施例中，本发明涉及治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括将有效治疗异常细胞生长之剂量的本发明化合物与选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌合抗生素、生长因子抑制剂、放射线、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素剂、抗雄激素剂所构成的组的抗肿瘤剂的组合投与至该哺乳动物。

    在另一具体实施例中，本发明涉及一种含有效剂量的本发明化合物以及药学上可接受载剂的药物组合物。

    在另一具体实施例中，本发明涉及有效用于治疗哺乳动物中异常细胞生长的药物组合物，其含有一有效剂量的本发明化合物以及药学上可接受载剂。

    本发明一特定方面涉及治疗或预防哺乳动物(包括人类)中低骨质(lowbone mass)症的方法，其包括将有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该低骨质症的哺乳动物。

    本发明特别指用于治疗骨质疏松症、脆性、骨质疏松性骨折、骨质缺陷、儿童原发性骨缺损、齿槽骨缺损、下颌骨缺损、骨折、截骨术、牙周病或假体内长(prosthetic ingrowth)之低骨质症的方法。

    本发明一特定方面涉及治疗哺乳动物(包括人类)中骨质疏松症的方法，其包括将有效剂量之本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该骨质疏松症的哺乳动物。

    本发明另一方面涉及治疗哺乳动物(包括人类)中骨折或骨质疏松性骨折的方法，其包括将有效剂量之本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该骨折或骨质疏松性骨折的哺乳动物。

    “骨质疏松症”一词包括原发性骨质疏松症，例如老年、停经后和青少年骨质疏松症，以及二次性骨质疏松症，例如导因于甲状腺机能亢进或库欣氏(Cushing)症候群(因使用皮质类固醇)；肢端肥大症(acromegaly)；性腺功能低下症；骨发育障碍以及低磷酸盐血症。

    发明详述

    可通过下列的方法以及详述于实验部分的方法制造本发明的化合物。

    合成2，4-二氨基嘧啶

    方案1和2中说明制造本发明的2，4-二氨基嘧啶的非限制性方法。方案1为制造2，4-二氨基嘧啶的方法，其D不是三氟甲基。

    方案1

    方案2为制造2，4-二胺-5-三氟甲基嘧啶的方法，其C-5嘧啶位置被三氟甲基所取代。

    方案2

    其中所述“R17”可为如上所定义的R12基或一保护基。保护基的非限制性实施例为例如叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBZ)。二乙酰氨基(TFA)或苄基(Bn)可被用作为保护基，其述于Green和Wutts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”第三版，Wiley Interscience公司。在合成过程中可于适当时间移除该保护基使其暴露出未保护的原子而进一步作为制造方案3的化合物的官能基，其R17为上述定义的R12基或可被进一步改变成R12。

    方案3

    通式A、B和C的化合物可购自市面或通过已知的方法制造(请参见，例如WO 2004056786，WO 2004056807；WO 2005023780；AngewandteChemie，International Edition，41(22)，(2002)；Angewandte Chemie，International Edition，43(33)，4364-4366(2004)；Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany)，314(1)，26-34(1981)；Bulletin of the Chemical Societyof Japan，59(12)，3988-90(1986)；Chemical & Pharmaceutical Bulletin，33(6)，2313-22(1985)；Chemical Communications，5，143(1966)；Journal ofMedicinal Chemistry，31(2)，433-44(1988)；Journal of Organic Chemistry，49(21)，4025-9(1984)；Journal of Organic Chemistry，67(23)，8043(2002)；Journal of Organic Chemistry，55(2)，405-6(1990)；Journal of OrganicChemistry，60(21)，6904-11(1995)；Journal of the American Chemical Society，109(18)，5393-403(1987)；Journal of the American Chemical Society，125(49)，15191-15199(2003)；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(15)，1647-54(1976)；Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic andBio-Organic Chemistry(1972-1999)，(8)，2013-16；(1979)；Journal of theChemical Society，Perkins Transactions I，1981，1846；March and Smith，TextBook on Organic Chemistry；Monatshefte fuer Chemie，128(3)，271-280(1997)；New Journal of Chemistry 29(1)，42-56(2005)；Organic & BiomolecularChemistry，1(21)，3787-3798(2003)；Synlett，(1)，58-60(1998)；Synlett，(7)，1103-1105(1999)；Synthesis，(11)，1755-1758(2004)；SyntheticCommunications，20(12)，1877-84(1990)；Tetrahedron，60(16)，3611(2004)；美国专利案4,761,413；美国专利案6,605,610；Journal of the AmericanChemical Society 91(24)，6775-8(1969)；Journal of the American ChemicalSociety，91(5)，1170-5(1969)；Journal of the American Chemical Society，88(18)，4289-90(1966)；以及上述文件中所引述的参考文献)。

    述于方案1～3内的化合物也可用于制备其他类似的环状系统以及用于制造下式C化合物之较大和较小环：

    [2.2.1]环状系统

    其X为(CH2)：        1，4-二氢-1，4-甲醇萘

    其X为氧：           11-氧杂三环[6.2.1.02，7]十一-2，4，6，9-四烯

    其X为(N-H)：        1，4-二氢-1，4-外氮萘

    其X为硫：           11-硫代三环[6.2.1.02，7]十一-2，4，6，9-四烯

    [2.2.2]环状系统

    其X和A均为CH2：     三环[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，9-四烯

    其X为N-Boc，A为CH2：9-氮杂三环[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，11-四烯-9-

                        羧酸甲酯

    其X为N，A为C＝O：   9-氮杂三环[6.2.2.02，7]十二-2，4，6，11-四烯-10-

                        酮

    如上所述，通过描述于方案4的通用方法可制造通式C化合物。有机化学技术人员可根据已知的化学知识和文献中所述方法制造任何的式C化合物。

    方案4

    从上述反应序列中取其中间物进行下列反应序列(方案5)而制造所需不同官能基的胺类。

    方案5

    或者，可将已官能化的芳基环并入环加成序列来制造如方案6所述的通式C化合物。

    方案6

    其中A为例如-CR8R9-、-C(O)-、-N(CO2-R5)-或-N(C(O)R12)-；以及X为例如-N(CO2-R5)-(例如，-N-Boc)、-N(C(O)R12)-、-N(TFA)-或-O-。式D化合物和其他试剂可购自市面或通过已知方法制造(请参见上述参考文件)。

    或者，可利用下列的反应方案(方案7a和7b)制造通式C化合物(请参见上述参考文件)：

    方案7a

    方案7b

    其中“烯烃”定义为含双键或三键的基且R17为如上所定义。烯烃上的基团视所使用的亲二烯物而可从1至4变化。有用的乙烯属烯烃的非限制性实施例为非环状未官能化烯烃、环状官能化烯烃、环状未官能化烯烃，以及非环状官能化烯烃。有用的乙炔属烯烃的非限制性实施例包括经取代乙炔和未经取代乙炔。

    还可如方案8所述的公知方法通过以杂环开始的扩环反应(ringexpansion)制造通式C化合物：

    方案8

    其中X＝N-Boc、N-TFA或氧；”Y”＝Na2S或H2N-苄基；Y＝硫或N-R；Lg＝离去基(例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐)；O＝氧；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；以及TPP＝三苯基膦。

    或者，可根据方案8所述通过以杂烷开始的扩环反应的公知方法制造通式C的化合物：

    方案9

    其中X＝N-Boc、N-CO2R或N-TFA；A＝CH2、C＝O或N-CO2R；“Y”＝Na2S或H2N-苄基；Y＝硫或N-R；Lg＝离去基(例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐)；O＝氧；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯；以及TPP＝三苯基膦。

    官能化烯烃的非限制性方法包括2-3偶极环加成反应、氮丙烷化反应、环丙烷化反应、去羧基化反应、狄克曼(Dieckmann)缩合反应、狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应、烯反应、环氧化反应(epoxidation)、法沃斯基(Favorskii)反应、费克氏(Friedel Crafts)反应、卤化反应、海克(Heck)反应(加入额外的碳官能性)、杂烯反应、氢化还原反应(例如，醛、酮、酯、酰胺的反应)、烯烃的硼氢化-氧化反应(插入羟基)、麦氏(Michael)反应、烯烃置换反应、烯烃的锇式反应(osmylation)以插入顺式双醇、将插入的羟基氧化成酮，以及以胺进行的酮的还原胺化反应。官能化烯烃基的一般方法描述于方案10(其FG为一官能团)以及描述于上述的参考文件中。

    方案10

    或者，通过形成式C化合物继而与如方案11或12所述的适当5-取代基-2，4-二胺嘧啶反应的方法制造本发明的化合物，其L1＝原子链合和L2＝键或L1＝键和L2＝原子链合。

    方案11

    其中X可为如上述定义的-S-、-SO2-、-O-、-NR17或-CR8R9。

    方案12

    其中X可为如上述定义的-S-、-SO2-、-O-、-NR12’或-CR8R9。

    体外和活体内的检测

    如上所述，本发明化合物可有效抑制受体酪氨酸激酶，例如FAK、Aurora-1、Aurora-2、HgK和Pyk。下列为测定这些化合物在体外和活体内抑制受体酪氨酸激酶的活性的方法：

    体外抑制FAK的活性：

    通过下列的方法可测定本发明化合物在体外的活性。更明确而言，下列检测法是提供测定本发明化合物对抑制催化结构FAK(410-689)的酪氨酸激酶活性的测定方法。此检测法以ELISA为基础以测定被FAK(410-689)磷酸化的聚谷氨酸-酪氨酸(glu-tyr)的抑制作用。

    此检测法可分成三部分：

    I.纯化和切断His-FAK(410-689)

    II.活化FAK410-689(a.k.a.FAKcd)

    III.FAKcd激酶ELISA反应

    材料：

    ●镍-NTA琼脂(Qiagen)

    ●XK-16管柱(Amersham-Pharmacia)

    ●300mM咪唑

    ●Superdex 200高载16/60制备级管柱(Amersham Biotech)

    ●抗体：抗磷酸酪氨酸HRP-共轭Py20(Transduction实验室)

    ●FAKcd：现场纯化和活化

    ●TMB微孔过氧化酶基质(Oncogene Research Products#CL07)

    ●牛血清白蛋白(BSA)：Sigma#A3294

    ●Tween-20：Sigma#P1379

    ●DMSO：Sigma#D-5879

    ●D-PBS：Gibco#14190-037

    用于纯化的试剂：

    ●缓冲液A：50mM HEPES pH 7.0

               500mM氯化钠

               0.1mM TCEP

    ●Complete TM混合蛋白酶抑制剂片(Roche)

    ●缓冲液B：25mM HEPES pH 7.0

               400mM氯化钠

               0.1mM TCEP

    ●缓冲液C：10mM HEPES pH 7.5

               200mM硫酸铵

               0.1mM TCEP

    用于活化的试剂：

    ●FAK(410-689)：总量450μl的1.48mg/ml(660μg)的三支冷冻等份150μl/试管

    ●His-Src(249-524)：～0.74mg/ml储存于10mM HEPES、200mM(NH4)2SO4内

    ●Src反应缓冲液(Upstate Biotech)：

    100mM Tris盐酸盐pH7.2

    125mM MgCl2

    25mM MnCl2

    2mM EDTA

    250μM Na3VO4

    2mM DTT

    ●混合Mn2+/ATP(Upstate Biotech)：

    75mM MnCl2

    500μM ATP

    20mM MOPS pH 7.2

    1mM Na3VO4

    25mM磷酸甘油

    5mM EGTA

    1mM DTT

    ●ATP：150mM储备溶液

    ●MgCl2：1M储备溶液

    ●DTT：1M储备溶液

    用于FAKcd激酶ELISA反应的试剂：

    ●磷酸化作用缓冲液：

    50mM HEPES，pH 7.5

    125mM氯化钠

    48mM MgCl2

    ●冲洗缓冲液：TBS+0.1％Tween-20

    ●阻断缓冲液：

    Tris缓冲食盐水

    3％BSA

    0.05％Tween-20，经过滤

    ●平板涂布缓冲液：

    磷酸盐缓冲食盐水(DPBS)内的50mg/ml聚Glu-Tyr(Sigma#P0275)

    ●ATP：水或HEPES内的0.1M ATP，pH 7

    注意：ATP检测缓冲液：

    制成PBS内的75μM ATP，而使120μl反应容积内的80μl＝50μM终ATP浓度

    I.His-FAKcd(410-689)的纯化

    1.将内含过度表达His-FAKcd410-689重组蛋白的130克杆状病毒(baculovirus)细胞糊重悬浮于3倍体积(400毫升)的缓冲液A中；

    2.通过微均质机一次的溶解细胞；

    3.在4℃通过Sorval SLA-1500离心机在14,000rpm离心35分钟之下除去细胞残渣；

    4.将上清液转移入一干净试管内，然后加入6.0毫升的镍-NTA琼脂(Qiagen)

    5.在4℃的缓慢振荡下将悬浮液培养1小时；

    6.在摆荡篮式离心机内以700x克速度离心悬浮液；

    7.除去上清液，然后将琼脂球再悬浮于20.0毫升的缓冲液A内；

    8.将该球粒转移入连接至FPLCTM的XK-16管柱内(Amersham-Pharmacia)

    9.以5管柱容积的缓冲液A清洗该琼脂球，然后以含300mM咪唑的梯度缓冲液A洗涤该管柱；

    10.将洗脱部分的缓冲液更换成缓冲液B；

    11.更换缓冲液之后，汇集各部分然后以1∶300(重量/重量)的比例加入凝血酶接着在13℃下培养过夜以除去N-末端的His-标签(His-FAK410-698→FAK410-689(a.k.a.FAKcd))；

    12.将反应混合物回置于以缓冲液A平衡化的镍-NTA管柱上，然后收集其流出物；

    13.将流出物浓缩至1.7毫升，然后直接置入以缓冲液C平衡化的Superdex 200高载16/60制备级管柱内。蛋白析出物约为85～95毫升之间；

    14.等分该FAKcd蛋白，然后冷冻储存于-80℃。

    II.FAK的活化

    1.将1.48mg/ml(660μg)的450μlFAK(410-689)加入：

    30μl的0.037mg/ml(1μM)His-Src(249-524)

    30μl的7.5mM ATP

    30μl的7.5mM MgCl2

    10μl混合的Mn2+/ATP(UpState Biotech)

    4μl的6.7mM DTT

    60μl的Src反应缓冲液(UpState Biotech)

    2.在室温下将反应培养至少3小时：

    在t0时，几乎全部FAK(410-689)被单独磷酸化。二次磷酸化非常缓慢。在t120(t＝120分钟)时，加入10μl 150mM ATP。

    t0＝(初始)90％单独磷酸化FAK(410-689)(1PO4)

    t43＝(第43分钟)65％单独磷酸化(1PO4)，35％二次磷酸化(2PO4)

    t90＝(第90分钟)45％1PO4，55％2PO4

    t150＝15％1PO4，85％2PO4

    t210＝＜10％1PO4，＞90％2PO4脱盐样品

    3.将180μl等份的所需材料加至镍-NTA旋转管柱，然后在旋转管柱上培养。

    4.以10k rpm(微量离心机)旋转5分钟而分离和收集其流出物(活化FAK(410-689))以及除去His-Src(被捕获于管柱上)。

    III.FAKcd激酶ELISA反应

    1.以10μg/孔的聚glu-tyr(pGT)涂布于96-孔Nunc MaxiSorp平板：在PBS内制备10μg/ml的pGT然后等分成100μl/孔。平板在37℃下培养过夜，吸出上清液，以冲洗缓冲液清洗平板三次，并且在储存于4℃之前将其拂干。

    2.制备在100％DMSO内的2.5mM化合物储备溶液。接着在100％DMSO内将储备溶液稀释成60x的终浓度，然后在激酶磷酸化缓冲液内进行1∶5倍稀释。

    3.在激酶磷酸化缓冲液内制备75μM的工作ATP溶液。各孔内加入80μl的50μM的终浓度ATP。

    4.将10μl的稀释化合物(0.5对数系列稀释)转移于pGT检测盘的各孔内，在同一平板内进行三次相同的重复。

    5.在冰上将FAKcd蛋白于激酶磷酸化缓冲液内稀释成1∶1000倍。每孔分配30μl。

    6.注意：各批次蛋白必需先预设其线性度和适当的稀释度。酶浓度的选择必需能在OD450之下被约0.8～1.0的检测信号以及在该反应速率的线性范围内所定量。

    7.制备无ATP对照(噪声)以及无化合物对照(信号)。

    8.(噪声)一行空白孔置入10μl的DMSO内1∶5倍稀释的化合物、80μl的磷酸化缓冲液(无ATP)，以及30μl的FAKcd溶液。

    9.(信号)对照孔置入10μl的激酶磷酸化缓冲液内1∶5倍稀释的DMSO(无化合物)、80μl的磷酸化缓冲液(无ATP)，以及30μl的1∶1000倍的FAKcd酶。

    10.于室温下在轻微振荡的平板振荡器上将反应培养15分钟。

    11.通过吸除该反应混合物终止该反应，然后以冲洗缓冲液清洗三次。

    12.在阻断缓冲液内将磷酸酪氨酸-共轭(pY20HRP)抗体稀释至0.250μg/ml(1∶1000的储备溶液)。每孔分配100μl，然在振荡下于室温培养30分钟。

    13.吸出上清液然后以冲洗缓冲液将平板清洗三次。

    14.每孔加入100μl的室温下的TMB溶液以启动呈色反应。在约15～30分钟的后通过每孔加入100μl的0.09M H2SO4终止该呈色反应。

    15.信号的定量是在BioRad微量盘读数器或能读取OD450的微量盘读数机上测定在450纳米的吸光度。

    16.抑制酪氨酸激酶的活性将导致吸光度信号的降低。该信号通常为0.8～1.0OD单位。其值以IC50S，μM浓度表示。

    FAK可诱导细胞式ELISA反应：最终方案

    材料：

    96孔Reacti-Bind山羊抗兔平板(Pierce产品#15135ZZ@115.00USD)

    FAKpY397兔多克隆抗体(Biosource#44624@315.00USD)

    全分子ChromePure兔IgG(Jackson实验室#001-000-003@60/25毫克USD)

    UBIαFAK株2A7小白鼠单克隆抗体(Upstate#05-182@289.00USD)

    过氧化酶-共轭AffiniPure山羊抗小白鼠IgG(Jackson实验室#115-035-146@95/1.5ml LSD)

    SuperBlock TBS(Pierce产品#3753577@99USD)

    牛血清白蛋白(Sigma#A-9647@117.95/100克USD)

    TMB过氧化酶基质(Oncogene Research Products#CL07-100毫升@40.00USD)

    钒酸钠Na3VO4(Sigma#S6508@43.95/50克USD)

    MTT基质(Sigma#M-2128@25.95/500毫克USD)

    生长培养基：DMEM+10％FBS、P/S、Glu、750μg/ml抗菌素(Zeocin)和50μg/ml潮霉素(Hygromycin)(Zeocin InVitrogen#R250-05@725USD和Hygromycon InVitrogen#R220-05@150USD)

    米非司酮(Mifepristone)InVitrogen#H110-01@125USD

    Complete TM无EDTA蛋白酶抑制剂颗粒Boehringer Mannheim#1873580

    用于选择激酶依赖性磷酸FAKY397的FAK细胞方案的程序：

    在ELISA法中发展一种用于筛检化学物质以鉴定酪氨酸激酶特异性抑制剂的可诱导FAK细胞式检测法。此细胞式检测法利用GeneSwitchTM系统(InVitrogen)的机制以外源性控制FAK和在Y397残基的激酶依赖性自磷酸化位点的表达和磷酸化作用。

    在Y397处的激酶依赖性自磷酸化的抑制作用可导致在OD450的吸收光谱信号的降低。此信号一般为具有噪声落于0.08至0.1OD450单位之间的0.9至1.5的OD450单位。此值被表示为IC50S，μM浓度。

    在第一天，于T175烧瓶内生长A431·FAKwt。在进行FAK细胞检测当天之前将A431·FAKwt细胞接种于96孔U型底平板的生长培养基。在FAK诱导之前使细胞于37℃、5％CO2下静置6～8小时。在100％的乙醇内制备10μM的米非司酮储备溶液。接着将该储备溶液在生长培养基内稀释成10x的终浓度。将10μl的此溶液(0.1nM米非司酮的终浓度)置入各孔内。使细胞于37℃、5％CO2下静置过夜(12至16小时)。同样，制备无米非司酮诱导FAK表达和磷酸化的对照孔。

    在第二天，以制备于SuperBlock TBS缓冲液内的3.5μg/ml磷酸特异性FAKpY397多克隆抗体涂布山羊抗兔平板，然后在室温下的振荡器上使平板振荡2小时。视需要，对照孔可被涂布制备于SuperBlock TBS内的3.5μg/ml对照捕捉抗体(全兔IgG分子)。利用缓冲液将过量的FAKpY397抗体清洗三次。每孔以200μl的3％BSA/0.5％Tween阻断缓冲液在室温的振荡器上阻断抗FAKpY397涂布平板。在阻断平板的同时制备100％DMSO内的5mM化合物储备溶液。接着将该储备溶液在100％DMSO内系列稀释至100X倍的终浓度。利用该100X溶液制成1∶10稀释的生长培养基，然后将10μl的适当稀释化合物置入含FAK诱导或未诱导对照A431细胞的各孔内并在37℃的5％CO2下培养30分钟。制备RIPA溶解缓冲液(50mM Tris-盐酸，pH7.4；1％NP-40；0.25％去氧胆酸钠；150mM氯化钠；1mM EDTA；1mM Na3VO4；1mM氟化钠；以及每50毫升溶液一Complete TM无EDTA蛋白酶抑制剂颗粒)。在30分钟的化合物处理结束时，利用TBS-T冲洗缓冲液将化合物清洗三次。每孔溶解细胞含有100μl的RIPA缓冲液。

    对于涂布平板，移除阻断缓冲液然后利用TBS-T冲洗缓冲液清洗三次。利用96孔自动微分注器将100μl全细胞溶解物(来自步骤6)置入山羊抗兔FAKpY397涂布平板以捕捉磷酸FAKY397蛋白。在室温下振荡2小时。利用TBS-T冲洗缓冲液将未结合蛋白清洗三次。在3％BSA/0.5％Tween阻断缓冲液内制备0.5μg/ml(1∶2000稀释)的UBI αFAK检测抗体。每孔分配100μl的UBI αFAK溶液，然后在室温下振荡30分钟。利用TBS-T冲洗缓冲液将过量的UBI αFAK抗体清洗三次。制备0.08μg/ml(1∶5000稀释)的二次抗小白鼠过氧化酶(抗2MHRP)共轭抗体。每孔分配100μl的抗2MHRP溶液，然后在室温下振荡30分钟。利用TBS-T冲洗缓冲液将过量的抗2MHRP抗体清洗三次。每孔加入100μl的室温TMB基质溶液使其呈色。每孔以100μl的TMB终止溶液(0.09M H2SO4)终止TMB反应，然后于BioRad微量盘读数器上在450纳米吸光度进行测定而定量其信号。

    可并入本文以供参考的其他FAK细胞检测法来自名为“INDUCIBLEFOCALADHESION KINASE CELLASSAY”的辉瑞代理人案号PC11699。

    在一优选具体实施例中，本发明化合物通过例如本文所述的激酶检测法测定时具有小于500nM的体外活性。本化合物在激酶检测中优选为具有小于25nM的IC50，以及更优选为小于10nM。在进一步优选具体实施例中，本发明化合物在例如本文所述的细胞式检测法中具有小于1μM的IC50，更优选为小于100nM，以及最优选为小于25nM。

    Aurora-2的体外活性：

    可通过下列方法测定本发明化合物的体外活性。

    此检测法测定重组Aurora-2(AUR2)激酶活性(特别是肽基质的磷酸化作用)，并测定激酶抑制剂的效力。通过利用亲近闪烁检测法(SPA)测定产物(磷酸化肽)。将肽基质与γ33P-ATP和酶共同培养，然后在预定时间之后在链霉亲合素(steptavidin)SPA球上捕捉该胜肽，然后通过闪烁计数法测定其磷酸化的程度。根据相对于无抑制剂反应的抑制剂降低磷酸化作用的能力测定该抑制作用。

    用于检测法的Aurora-2激酶是在N-端并入HiS6序列以便于纯化的全长人类蛋白。编码此序列的基因被并入杆状病毒并利用该病毒感染培养中的SF9昆虫细胞。通过镍-琼脂亲和层析的标准方法纯化该重组蛋白。

    在透明底的96孔未结合表面微滴定盘(Wallac Isoplate Cat 1450-514)内含有25ng Aurora-2蛋白、50mM Tris pH 8、10mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇(dithiothreitol)、0.1mM NaVO4、0.02％牛血清白蛋白、10μM ATP、0.03μCi33P-ATP以及2μM生物素-(LRRWSLG)4的50μL容积的各孔内进行该反应。先将化合物溶解于DMSO内，然后稀释于5μL的50mM Tris pH 8、10mMMgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.1mM NaVO4、0.02％牛血清白蛋白内而使各孔产生所需的终浓度。在温和振荡的室温下使反应进行45分钟，然后通过加入30μL的终止缓冲液(0.3毫克链霉亲合素SPA球(Amersham)；水∶磷酸盐为1∶1的缓冲食盐水(0.2克/升KCl、0.2克/升KH2PO4、8克/升NaCl、1.15克/升Na2HPO4)；0.5％Triton-X；75mM EDTA；375皮M ATP)终止该反应。将氯化铯(100皮升，7.5M)加入各孔内，使球珠静置过夜然后在WallacMicrobeta Trilux计数器上进行闪烁计数。进行零时间点反应的背景校正。化合物的效力被测定为相对于其对照反应(无化合物)可产生50％抑制作用的抑制剂浓度，即IC50。

    体外对HgK的活性：

    本发明化合物对HgK之体外活性的测定法可通过下列利用纯化重组GST-HGK(经由昆虫细胞内杆状病毒之表达所产生)及以Sugen and NewEngland Peptide制造的肽#1345，KRTLRRKRTLRRKRTLRR(无生物素标示)作为基质。还使用下列的试剂：

    100mM Tris

    5mM MnCl2

    5mM MgCl2

    200mM NaCl

    0.8mM CHAPS

    10mM DTT

    10mM NaF

    10％甘油

    HGK缓冲液内的ATP/肽混合物：

    ATP      2μM(1μM终检测浓度)

    肽1345A  40μM(20μM终检测浓度)

    1.利用Titertek Multi-drop将10μl/孔加入Whatman 384-孔白色平板(#7701-3100)。

    2.利用Tomtec液体处理器加入取自HTS压药盘的0.5μl药物。

    3.在HGK缓冲液内制备HGK酶，400nM(200nM终检测浓度)。每孔加入10μl。

    4.杏核Soken(G和H13～18对照孔内仅加入空白缓冲液)。

    5.在37℃下培养1小时，或直到在室温下已进行70％的检测过程。加入10μl Pro-mega。

    6.在100mM Tris、5mM MgCl2缓冲液内已被1∶3稀释的萤光酶(luciferase)试剂，其是在室温下。

    7.在LJL分析仪(Molecular Devices公司，加州Sunnyvale市)内读取其萤光亮度。

    可抑制骨质疏松症及/或低骨质的体外活性：

    进一步利用下列检测法测定本发明化合物对抑制如上所述的骨质疏松症及/或低骨质的能力。

    (1)受测化合物对年老未损伤和卵巢切除雌大鼠的体重、体组成和骨质密度的影响

    此检测法可在年老未损伤或卵巢切除(OVX)雌大鼠模型中测定该受测化合物造成的影响。

    试验方案

    将18月龄的Sprague-Dawley雌大鼠分成假手术组或OVX组，并且在第0天进行尸解以作为基线对照。手术后第一天，以载剂或受测化合物处理该大鼠。该载剂或受测化合物通过皮下注射(s.c.)每周投药两次(周二及周五)，受测化合物的投药剂量为每天每千克体重10毫克(10毫克/千克/天)。

    尸解前第2和12天以10毫克/千克钙黄绿素(calcein)(Sigma，密苏里州St.Louis市)皮下注射全部大鼠以作为骨胳的萤光标示。在尸解当天，在克他命/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下称取全部大鼠的体重，然后进行配备Rat WholeBody Scan软件的双能量X光吸收法(DXA，QDR-4500/W，Hologic公司，麻萨诸塞州Waltham市)来测定肥瘦体质。解剖大鼠，然后通过心脏穿刺获得检体和血液样品。通过末稍定量电脑断层扫描仪(pQCT)分析取自各大鼠的股骨骺干末端和股骨干，以及测定总容积、小梁骨和皮质骨矿物质含量以及密度。

    末稍定量电脑断层扫描仪(pQCT)分析：通过配备5.40版软件的PQCT X-光机(Stratec XCT Research M，Norland Medical Systems，威斯康辛州FortAtkinson市)扫描切开的股骨。在距末端5.0毫米(股骨骺干末端，主要枝骨部位)和13毫米(股骨干，致密骨部位)处以0.10毫米体素(voxel)尺寸采取1毫米(mm)厚的横切股骨骺干。利用弧面(contour)模式2和皮质(cortical)模式4定义及分析致密骨。利用340毫克/立方厘米的外阈值设定以分辨外致密层和软组织，以及利用529毫克/立方厘米的内阈值以分辨沿着内皮质表面的致密骨。利用以655毫克/立方厘米的骨皮(peel)模式4分辨(副)致密骨和枝骨。另外利用定义1％枝骨的同轴骨皮以确保(副)致密骨被排除在该分析之外。同时测定枝骨和致密骨的容积含量、密度和面积(Jamsa T.等人Bone 23：155-161，1998；Ke，H.Z.等人Journal of Bone and Mineral Research，16：765-773，2001)。

    阴道组织学：将阴道组织固定并嵌入石蜡内。切制五件微米切片然后以阿尔新蓝(alcian blue)染色。进行阴道腔上皮厚度以及粘多糖(分泌细胞)的组织学检查。

    此设计的试验组列述如下：

    第I组：基线对照

    第II组：假手术+载剂

    第III组：OVX+载剂

    第IV组：OVX+10毫克/千克/天的受测化合物(载剂内)

    (2)骨折愈合检测

    (a)全身投药后检测骨折愈合的效果

    折骨术：以克他命麻醉三月龄的Sprague-Dawley大鼠。在右胫或股骨近端的前内侧区域划出1厘米的切口。胫骨的手术法说明如下。使该骨胳通过切口，然后在接近胫骨结节末端4毫米和前脊内侧2毫米处凿出一个1毫米的孔。以0.8毫米不锈钢管(最大承载力36.3牛顿，最大硬度61.8牛顿/毫米，在与骨胳相同条件下进行测试)进行髓内钉固定术。不进行髓管的扩孔。在胫腓骨关节上方2毫米处利用三点弯曲法以特殊设计的具有钝齿的可调整钳制造标准的开放性骨折。为减少软组织的损伤，切勿移动骨折处。以单丝尼龙线缝合皮肤。在无菌操作下进行该手术。在固定后立即拍下全部骨折的X光照片，然后淘汰非股骨处骨折或骨钉移位的大鼠。其余动物以每组10～12只进行随机分组，各组在特定时间点进行骨折愈合试验。第一组每天灌食载剂(水∶100％乙醇＝95∶5)1毫升/只，其他组则每天以0.01至100毫克/千克/天的受测化合物(1毫升/只)灌食10、20、40和80天。

    在第10、20、40和80天时，以克他命麻醉来自各组的10～12只大鼠然后利用驱血法杀死该动物。通过解剖取下胫腓骨并剥离全部的软组织。将取自各组5～6只大鼠的骨胳储存于70％的乙醇内以进行组织学检查，然后将取自各组其他5～6只大鼠的骨胳储存于经缓冲林格氏液(+40℃，pH 7.4)内以进行X光照片和生物力学测试。

    组织学检查：用于骨折的组织学检查法已述于Mosekilde和Bak(TheEffects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats：A HistologicalDescription，Bone，14：19-27，1993)。简言之，在骨折部位沿着骨折线将各边锯开8毫米，将未脱钙部分嵌入甲基丙烯酸甲酯内，然后在Reichert-JungPolycut石蜡切片机上将其前段切成8微米的厚度。以Masson三染色法将中前段(包括胫骨和腓骨)染色以观察有和无治疗时对骨折愈合的细胞和组织反应。利用天狼红(sirius red)染色切片观察愈伤的组织构造的特性以及区分骨折部位的编织骨和板状骨。进行下列的测定：(1)骨折间隙-测定骨折内皮质骨端之间的最短距离；(2)愈伤组织的长度和直径；(3)愈伤组织的总骨质容积面积；(4)愈伤组织区域内每组织面积的骨质组织；(5)愈伤组织内的纤维化组织；以及(6)愈伤组织内的软骨。

    生物力学分析：用于生物力学分析的方法已述于Bak和Andreassen(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rat，Calcif Tissue Int 45：292-297，1989)。简言之，在进行生物力学试验之前先拍下全部骨折的X光照片。通过破坏三或四点弯曲法分析骨折愈合的力学性质。测定其最大负载、硬度、最大负载能量、最大负载弯曲，以及最大应力。

    (a)局部投药后检测骨折愈合的效果

    折骨术：试验中使用约两岁雌性或雄性比格(beagle)猎犬进行麻醉。通过缓慢连续地施予三点弯曲的负载制造横向放射状骨折，如Lenehan等人(Lenehan，T.M.；Balligand，M.；Nunamaker，D.M.；Wood，F.E.：Effects ofEHDP on Fracture Healing in Dogs，J Orthop Res 3：499-507；1985)所述。以钢线穿过骨折位置以确保该骨胳完全地破裂。之后，通过缓释药丸的缓慢释出化合物或通过适当配方(如凝胶糊溶液或悬浮液)投与化合物而将前列腺素(prostaglandin)激动剂局部投与至骨折部位达10、15或20周。

    组织学检查：用于骨折的组织学检查法已述于Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs，J.Orthop.Res.14：74-70，1996)以及Mosekilde和Bak(The Effects of GrowthHormone on Fracture Healing in Rats：A Histological Description，Bone，14：19-27，1993)。简言之，牺牲之后在骨折部位沿着骨折线将各边锯开8毫米，将未脱钙部分嵌入甲基丙烯酸甲酯内，然后在Reichert-Jung Polycut石蜡切片机上将其前段切成8微米的厚度。以Masson三染色法将中前段(包括胫骨和腓骨)染色以观察有和无治疗时对骨折愈合的细胞和组织反应。利用天狼红染色切片观察愈伤的组织构造的特性以及区分骨折部位的编织骨和板状骨。进行下列的测定：(1)骨折间隙-测定骨折内皮质骨端之间的最短距离；(2)愈伤组织的长度和直径；(3)愈伤组织的总骨质容积面积；(4)愈伤组织区域内每组织面积的骨质组织；(5)愈伤组织内的纤维化组织；以及(6)愈伤组织内的软骨。

    生物力学分析：用于生物力学分析的方法已述于Bak和Andreassen(TheEffects of Aging on Fracture Healing in Rats，Calcif Tissue Int 45：292-297，1989)以及Peter等人(Peter，C.P.；Cook，W.O.；Nunamaker，D.M.；Provost，M.T.；Seedor，J.G.；Rodan，G.A.Effects of Alendronate On Fracture Healing And BoneRemodeling In Dogs，J.Orthop.Res.14：74-70，1996)。简言之，在进行生物力学试验之前先拍下全部骨折的X光照片。通过破坏三或四点弯曲法分析骨折愈合的力学性质。测定其最大负载、硬度、最大负载能量、最大负载弯曲，以及最大应力。

    治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法

    本发明涉及一种治疗哺乳动物包括人类中异常细胞生长的方法，包括以可有效治疗异常细胞生长的上述本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药投与至该哺乳动物。在本方法的一具体实施例中，该异常细胞生长是癌症，其包括但不局限于肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头和颈的癌症、皮肤或眼球内肿瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织恶性肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或，一或多种上述癌症的组合。在一具体实施例中，本方法包括将可有效治疗该癌性实质肿瘤的本发明化合物投与至一哺乳动物。在一优选具体实施例中，该实质肿瘤系乳癌、结肠癌、脑瘤、前列腺癌、胃癌、胰脏癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌癌、子宫癌、睪丸癌和膀胱癌。

    在该方法的另一具体实施例中，该异常细胞生长是一种良性增生性疾病，其包括但不局限于干癣(psoriasis)、良性前列腺肥大或再狭窄(restinosis)。

    本发明还涉及治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，其包括将可有效治疗异常细胞生长的本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药与一种选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌合抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素剂、抗雄激素剂所构成的组的抗肿瘤剂的组合投与至该哺乳动物。

    本发明还涉及一种治疗哺乳动物包括人类中异常细胞生长的药物组合物，其含有上述可有效治疗异常细胞生长的本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的载剂。在该组合物的一具体实施例中，该异常细胞生长是癌症包括，但不局限于，肺癌、骨癌、胰脏癌、皮肤癌、头和颈的癌症、皮肤或眼球内肿瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织恶性肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤或，一或多种上述癌症的组合。在该药物组合物的另一具体实施例中，该异常细胞生长是一种良性增生性疾病，包括但不局限于干癣、良性前列腺肥大或再狭窄。

    本发明还涉及一种治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其包括将可有效治疗异常细胞生长的本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药与另一种选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌合抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素剂、抗雄激素剂所构成的组的抗肿瘤剂投与至该哺乳动物。本发明还涉及一种治疗异常细胞生长的药物组合物，其中所述组合物含有可有效治疗异常细胞生长的上述本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药以及另一种选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、嵌合抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓朴异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素剂、抗雄激素剂所构成的组的抗肿瘤剂。

    本发明还涉及一种治疗与哺乳动物(包括人类)之血管增生有关疾病的方法，其包括将可有效治疗该疾病之上述本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药合并一或多种列举于上述的抗肿瘤剂投与至该哺乳动物。此类疾病包括癌性肿瘤如黑色素瘤；眼科疾病如年龄相关的斑点退化症、拟眼组织浆菌病综合症(histoplasmosis)和归因于增生性糖尿病视网膜病的视网膜血管新生；类风湿性关节炎；骨质流失疾病如骨质疏松症、Paget氏症、恶性体液性高钙血症、肿瘤转移至骨胳的高钙血症和糖皮质类固醇治疗导致的骨质疏松症；冠状动脉血管再狭窄；以及某些微生物的感染包括选自腺病毒、汉他病毒(hantaviruses)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、耶辛氏菌(Yersinia spp.)、百日咳杆菌和群A链球菌的病原微生物。

    本发明还涉及一种(使用其药物组合物用于)治疗哺乳动物中异常细胞生长的方法，其含有本发明化合物或其药学上可接受盐、溶剂合物或前药以及一或多种选自抗血管生成剂、信号传导抑制剂和抗增生剂的物质而可有效治疗该异常细胞的生长。

    抗血管生成剂如基质金属蛋白酶2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶9(MMP-9)抑制剂和环氧化酶11(COX-11)抑制剂可用于协同本发明化合物及本文所述的药物组合物。有效COX-11抑制剂的实施例包括CELEBREXTM(celecoxib)、Bextra(vaidecoxib)、paracoxib、Vioxx(rofecoxib)，以及Arcoxia(etoricoxib)。有效基质金属蛋白酶抑制剂的实施例已描述于WO 96/33172(公告于1996年10月24日)、WO 96/27583(公告于1996年3月7日)、欧洲专利申请案97304971.1(1997年7月8日提出)、欧洲专利申请案99308617.2(1999年10月29日提出)、WO 98/07697(公告于1998年2月6日)、WO 98/03516(公告于1998年1月29日)、WO 98/34918(公告于1998年8月13日)、WO 98/34915(公告于1998年8月13日)、WO 98/33768(公告于1998年8月6日)、WO98/30566(公告于1998年7月16日)、欧洲专利公开案606,046(公告于1994年7月13日)、欧洲专利公开案931,788(公告于1999年7月28日)、WO 90/05719(公告于1990年5月31日)、WO 99/52910(公告于1999年10月21日)、WO 99/52889(公告于1999年10月21日)、WO 99/29667(公告于1999年6月17日)、PCT国际专利申请案PCT/IB98/01113(1998年7月29日提出)、欧洲专利申请案99302232.1(1999年3月25日提出)、英国专利申请案9912961.1(1999年6月3日提出)、美国临时专利申请案60/148,464(1999年8月12日提出)、美国专利案5,863,949(1999年1月26日核发)、美国专利案5,861,510(1999年1月19日核发)，以及欧洲专利公开案780,386(公告于1997年6月25日)，将以上文献全部并入本文以供参照。优选MMP-2和MMP-9抑制剂为具有低或无抑制活性的MMP-1。优选为相对其他基质金属蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)可选择性地抑制MMP-2及/或MMP-9的那些。

    可有效与本发明化合物组合的MMP抑制剂的一些具体实施例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830，以及列述于下的化合物：

    3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟胺羰基环戊基)氨基]丙酸；

    3-外-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；

    (2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟苄氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基哌啶-2-甲酸羟基酰胺；

    4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-甲酸羟基酰胺；

    3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟胺羰基环丁基)氨基]丙酸；

    4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-甲酸羟基酰胺；

    3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-3-甲酸羟基酰胺；

    (2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲苄氧基)苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基哌啶-2-甲酸羟基酰胺；

    3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(1-羟胺羰基-1-甲基乙基)氨基]丙酸；

    3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰基]-(4-羟胺羰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸；

    3-外-3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；

    3-内-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧代双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；以及

    3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢呋喃-3-甲酸羟基酰胺；

    以及该化合物的药学上可接受盐、溶剂合物和前药。

    本发明化合物还可与VEGF抑制剂如SU-11248、SU-5416和SU-6668(Sugen公司，美国加州南三藩市)组合使用。VEGF抑制剂已描述于例如WO99/24440(公告于1999年5月20日)、PCT国际专利申请案PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出)、WO 95/21613(公告于1995年8月17日)、WO 99/61422(公告于1999年12月2日)、美国专利案5,834,504(1998年11月10日核发)、WO 98/50356(公告于1998年11月12日)、美国专利案5,883,113(1999年3月16日核发)、美国专利案5,886,020(1999年3月23日核发)、美国专利案5,792,783(1998年8月11日核发)、美国专利案US 6,653,308(2003年11月25日核发)、WO 99/10349(公告于1999年3月4日)、WO 97/32856(公告于1997年11月12日)、WO 97/22596(公告于1997年6月26日)、WO 98/54093(公告于1998年12月3日)、WO 98/02438(公告于1998年1月22日)、WO 99/16755(公告于1999年4月8日)以及WO 98/02437(公告于1998年12月22日)，将其全部并入本文以供参照。一些特殊VEGF抑制剂的其他实施例为IM862(美国华盛顿Kirkland的Cytran公司)；癌思停(Avastin)，美国加州南三藩市Genentech公司的抗-VEGF单克隆抗体；以及血管生成酶(angiozyme)，一种来自Ribozyme(Boulder，科罗拉多州)和Chiron(Emeryville，加州)的合成核醣核酸酶

    ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Wellcome pic)，以及单克隆抗体AR-209(美国德州Woodlands市的Aronex制药公司)和2B-1(Chiron)可与本发明化合物一起给药。此类erbB2抑制剂包括贺癌平(Herceptin)、2C4和pertuzumab。此类erbB2抑制剂包括描述于WO 98/02434(公告于1998年1月22日)、WO 99/35146(公告于1999年7月15日)、WO 99/35132(公告于1999年7月15日)、WO 98/02437(公告于1998年1月22日)、WO 97/13760(公告于1997年4月17日)、WO 95/19970(公告于1995年7月27日)、美国专利案5,587,458(1996年12月24日核发)以及美国专利案5,877,305(1999年3月2日核发)的那些，将其分别并入本文以供参照。用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述于1999年1月27日提出的美国临时专利申请案60/117,341以及于1999年1月27日提出的美国临时专利申请案60/117,346，将其并入本文以供参照。其他ErbB2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Welicome)。

    各种其他化合物如苯乙烯(styrene)衍生物也显示具有酪氨酸激酶抑制活性，并且某些酪氨酸激酶抑制剂已被鉴定为erbB2受体抑制剂。最近的五件欧洲专利公开案中描述了某些双环衍生物(特别是喹唑啉(quinazoline)衍生物)具有源自其酪氨酸抑制活性的抗肿瘤性质，即EP 0566226A1(公告于1993年10月20日)、EP 0602851A1(公告于1994年6月22日)、EP 0635507A1(公告于1995年1月25日)、EP 0635498A1(公告于1995年1月25日)以及EP 0520722A1(公告于1992年12月30日)。同样，国际专利申请案WO92/20642(公告于1992年11月26日)中描述了可作为抑制异常细胞增生的酪氨酸激酶抑制剂的某些双-单和双环芳基及杂芳基化合物。国际专利申请案WO96/16960(公告于1996年6月6日)、WO 96/09294(公告于1996年3月6日)、WO 97/30034(公告于1997年8月21日)、WO 98/02434(公告于1998年1月22日)、WO 98/02437(公告于1998年1月22日)以及WO 98/02438(公告于1998年1月22日)中也描述了作为相同用途的酪氨酸激酶抑制剂的经取代双环杂芳族衍生物。描述了抗肿瘤化合物的其他专利申请案为国际专利申请案WO00/44728(公告于2000年8月3日)、EP 1029853A1(公告于2000年8月23日)以及WO 01/98277(公告于2001年12月12日)，将其全部完整并入本文以供参照。

    可用于本发明化合物的其他抗增生剂包括法尼基(farnesyl)蛋白转移酶抑制剂以及受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，其包括公开于下列美国专利申请案中的化合物：09/221946(1998年12月28日提出)、09/454058(1999年12月2日提出)、09/501163(2000年2月9日提出)、09/539930(2000年3月31日提出)、09/202796(1997年5月22日提出)、09/384339(1999年8月26日提出)以及09/383755(1999年8月26日提出)；以及揭示于下列美国临时专利申请案中的化合物：60/168207(1999年11月30日提出)、60/170119(1999年12月10日提出)、60/177718(2000年1月21日提出)、60/168217(1999年11月30日提出)以及60/200834(2000年5月1日提出)。将上述的专利申请案及临时专利申请案分别并入本文以供参照。

    本发明化合物还可与其他用于治疗异常细胞生长或癌症的药物组合使用，其包括但不局限于能够加强抗肿瘤免疫反应的药物例如CTLA4(胞毒淋巴球抗原4)抗体和其他能够阻断CTLA4的药物；以及抗增生剂例，如其他法尼基蛋白转移酶抑制剂，如述于上文现有技术一节中之参考文献的法尼基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的特异性CTLA4抗体包括述于美国临时专利申请案60/113,647(1998年12月23日提出)中者，将其并入本文以供参照。

    可单独使用本发明化合物或并用一或多种例如选自下列的其他抗肿瘤剂，例如有丝分裂抑制剂如长春花碱(vinblastine)；烷化剂如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和环磷酰胺；抗代谢剂如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖核苷和羟基脲，或例如揭示于欧洲专利申请案239362中的优选抗代谢剂中之一如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麸氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌合抗生素如阿霉素(adriamycin)和平阳霉素(bleomycin)；酶如干扰素；以及抗激素剂例如抗雌激素剂如他莫昔芬(tamoxifen)或抗雄激素剂如比卡鲁胺(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。

    可单独使用本发明化合物或并用一或多种各种的抗癌剂或辅助治疗剂。例如，本发明化合物可合并使用细胞毒性剂，例如选自一或多种由氨基喜树碱(camptothecin)、盐酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、SU-11248、表柔比星(Ellence)、多西紫杉醇(Taxotere)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔单抗(Rituxan)、癌思停(Avastin)、格利维克(Gleevac)、西妥昔单抗(Erbitux)、艾瑞莎(Iressa)及其组合所构成的组。本发明化合物还可并用激素治疗剂，例如依西美坦(Aromasin)、利普安(Lupron)、阿那曲唑(Arimidex)、他莫昔芬柠檬酸盐(Nolvadex)、曲普瑞林(Trelstar)，及其组合。此外，可单独使用本发明化合物或并用一或多种辅助治疗剂例如选自由非格司亭(Neupogen)、恩丹西酮(Zofran)、法安明(Fragmin)、普罗克里特(Procrit)、阿乐喜(Aloxi)、止敏吐(Emend)或其组合所构成的组的产品。此类合并疗法可通过同时、依序或分开投与各自的药物来进行治疗。

    本发明化合物可合并使用抗肿瘤剂、烷化剂、抗代谢剂、抗生素、植物性抗肿瘤剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素及/或生物反应调节剂。关于此，本发明化合物可合并使用下列非限制性实施例的二级药物。

    ●烷基化剂包括，但不局限于，氮芥子气氮氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡巴醌(carboquone)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿亚胺醌(apaziquone)、brostallicin、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺(mafosfamide)和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位烷基化合物包括但不局限于顺铂、卡铂、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)或satrplatin；

    ●抗代谢剂包括但不局限于甲胺蝶呤(methotrexate)、6-氢硫嘌呤核糖苷、氢硫嘌呤(mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或并合亚叶酸(leucovorin)、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷八磷酸酯、依诺他宾(enocitabine)、S-1、吉西他宾(gemcitabine)、氟达拉宾(fludarabin)、5-阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他宾(capecitabine)、克拉屈宾(cladribine)、氯法拉宾(clofarabine)、地西他宾(decitabine)、氟鸟氨酸(eflornithine)、乙炔胞苷(ethynylcytidine)、阿糖胞嘧啶(cytosine arabinoside)、羟基脲、TS-1、美法仑、奈拉滨(nelarabine)、洛拉曲克(nolatrexed)、八磷酸酯、培美曲塞二钠(disodiumpemetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、pelitrexol、雷替曲塞(raltitrexed)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)；或例如揭示于欧洲专利申请案优选抗代谢剂中之一如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麸氨酸；

    ●抗生素包括但不局限于：阿柔比星(aclarubicin)、放线霉素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安纳霉素(annamycin)、平阳霉素、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、格柔比星(galarubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素C、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、替马拉美(stimalamer)、链脲佐菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或净司他汀(zinostatin)；

    ●激素治疗剂例如依西美坦(exemestane)、利普安(lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、抗雌激素剂如柠檬酸他莫昔芬(Nolvadex)和法洛德(fulvestrant)、曲普瑞林(trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)，或抗雄激素剂如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、里奴内胺(nilutamide)、Casodex(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合；

    ●植物性抗肿瘤剂包括例如选自有丝分裂抑制剂者，例如长春花碱、多西紫杉醇(Taxotere)和太平洋紫杉醇；

    ●细胞毒性拓朴异构酶抑制剂包括一或多种选自由阿克拉霉素、胺萘非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱(camptothecin)、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、氟替康(diflomotecan)、盐酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、表鬼臼毒素(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉马替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、派蒽醌(pixantrone)、卢比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、氟泊苷(tafluposide)和托普替康(topotecan)及其组合所构成的组的药物；

    ●免疫性药物包括干扰素以及许多其他的免疫加强剂。干扰素包括α-干扰素、α-2a干扰素、α-2b干扰素、β-干扰素、γ-1a干扰素或γ-n1干扰素。其他药物包括PF3512676、非格司亭(filgrastim)、香菇多醣体(lentinan)、裂皱菌素(sizofilan)、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、白介素-2(aldesieukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、达珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(ibritumomab)、咪莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、tasonermin、替西白介素(teceleukin)、胸腺法新(thymalfasin)、托西莫单抗(tositumomab)、维如利金(Virulizin)、Z-100、epratuzumab、米妥莫单抗(mitumomab)、oregovomab、pemtumomab、Provenge；

    ●生物反应调节剂是可调节活生物体或生物反应之防御机制的药物，例如引导其具有抗肿瘤活性的组织细胞的存活、生长或分化。此类药物包括；云芝多醣体(krestin)、香菇多醣体、西佐糖(sizofiran)、沙培林(picibanil)或乌苯美司(ubenimex)；

    ●其他抗肿瘤剂包括9-顺维A酸(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、视黄醛(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、钙三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、伊班磷酸(ibandronic)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天门冬酰胺酶、丙卡巴(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、羟基碳酰胺(hydroxycarbamide)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他汀(pentostatin)、他扎罗汀(tazarotene)、TLK-286、硼替佐米(Velcade)、埃罗替尼(Tarceva)或维A酸(tretinoin)；

    ●其他抗血管生成化合物包括阿维A酸(acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、沙利度胺(thalidomide)、唑来磷酸(zoledronic)、血管抑制素(angiostatin)、海洋缩酚肽(aplidine)、cilengtide、康布司他汀(combretastatin)A-4、内皮抑素(endostatin)、海乐福精(halofuginone)、rebimastat、removab、来那度胺(Revlimid)、角鲨胺(squalamine)、乌克兰(ukrain)和Vitaxin；

    ●铂配位化合物包括但不局限于顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；

    ●喜树碱衍生物包括但不局限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、edotecarin和托普替康；

    ●酪氨酸激酶抑制剂为艾瑞莎(iressa)或SU5416；

    ●抗体包括贺癌平(Herceptin)、西妥昔单抗(Erbitux)、癌思停或利妥昔单抗(Rituximab)；

    ●干扰素包括α-干扰素、α-2a干扰素、α-2b干扰素、β-干扰素、γ-1a干扰素或γ-n1干扰素；

    ●生物反应调节剂是可调节活生物体或生物反应之防御机制的药物，例如引导其具有抗肿瘤活性的组织细胞的存活、生长或分化。此类药物包括；云芝多醣体、香菇多醣体、西佐糖、沙培林或乌苯美司；以及

    其他抗肿瘤剂包括米托蒽醌、I-天门冬酰胺酶、丙卡巴、达卡巴嗪、羟基碳酰胺、喷司他汀或t维A酸。

    除非另有明述，否则本文“异常细胞生长”指与正常调节机制无关的细胞生长(例如，丧失接触抑制作用)。此异常生长包括：(1)通过表达突变酪氨酸激酶或过度表达受体酪氨酸激酶而增生的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)发生异常酪氨酸激酶活化作用的其他良性和恶性增生性疾病；(3)通过受体酪氨酸激酶而增生的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用而增生的任何肿瘤；以及(5)发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化作用的其他良性和恶性增生性疾病。

    本发明化合物为FAK、Aurora-1、Aurora-2和HgK蛋白酪氨酸激酶的有效抑制剂，而因此可作为哺乳动物(特别是人类)的抗增生剂(例如，抗癌症)、抗肿瘤剂(例如，有效对抗实质瘤)、抗血管生成剂(例如，阻止或预防血管的增生)的治疗药物。具体而言，本发明化合物可有效预防和治疗各种人类高度增生性疾病例如肝、肾、膀胱、乳房、胃、卵巢、大肠直肠、前列腺、胰脏、肺、外阴、甲状腺、肝肿瘤、肉瘤、神经胶质母细胞瘤、头和颈部的恶性和良性肿瘤，以及其他增生性疾病例如良性皮肤增生(例如，牛皮癣)和良性前列腺增生(例如，BPH)。此外，本发明化合物预期具有广泛对抗白血病和恶性淋巴瘤的活性。

    在本发明一优选具体实施例中，该癌症选自肺癌、骨癌、胰脏癌、消化道癌、皮肤癌、头和颈的癌症、皮肤或眼球内肿瘤、子宫癌、卵巢癌、妇科、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织恶性肉瘤、尿道癌、阴茎癌、扁平细胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓肿瘤、脑瘤、脑垂体腺瘤或上述癌症的一或多种组合。

    在一更优选具体实施例中，该癌症选自实质瘤例如但不局限于乳癌、肺癌、结肠癌、脑瘤(例如，神经胶质母细胞瘤)、前列腺癌、胃癌、胰脏癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌癌、子宫癌、睪丸癌和膀胱癌。

    本发明化合物还可有效治疗异常表达配体/受体交互作用或与各种蛋白酪氨酸激酶有关的活化作用或信号事件的其他疾病。此类疾病包括涉及erbB酪氨酸激酶的神经元、胶质细胞、星状细胞、下视丘和其他分泌、巨噬、上皮、基质和囊胚腔细胞的异常功能、表达、活化作用或信号者。此外，本发明化合物对可被本发明化合物所抑制的已被鉴定或仍未被鉴定酪氨酸激酶有关的发炎、血管生成和免疫性疾病也具有治疗价值。

    本发明的一特定方面涉及治疗或预防哺乳动物(包括人类)中低骨质疾病的方法，其包括将低骨质治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该疾病的哺乳动物。

    本发明的此类方法中其所治疗的低骨质疾病特别指骨质疏松症、脆性、骨质疏松性骨折、骨质缺陷、儿童原发性骨缺损、齿槽骨缺损、下颌骨缺损、骨折、截骨术、牙周病或假体内长。

    本发明的一特定方面涉及治疗哺乳动物(包括人类)中骨质疏松症的方法，其包括将骨质疏松症治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该病症的哺乳动物。

    本发明的另一方面涉及治疗哺乳动物中骨折或骨质疏松性骨折的方法，其包括将骨折或骨质疏松性骨折治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受盐投与至需治疗该骨折的哺乳动物。

    “骨质疏松症”一词包括原发性骨质疏松症例如老年、停经后和青少年骨质疏松症，以及二次性骨质疏松症例如导因于甲状腺机能亢进或库欣氏症候群(因使用皮质类固醇)；肢端肥大症；性腺功能低下症；骨发育障碍以及低磷酸盐血症。

    除非另有说明，否则本文“治疗”一词意指可逆转、减轻、抑制或预防疾病或状态的发展，或该疾病或状态的一或多种症状的发生。除非另有说明，本文“治疗”一词还指上述所定义的“治疗”的处理动作。

    本发明还提供含有式(I)化合物或药学上可接受盐或其溶剂合物的药物组合物，如前所述其可能并用一种药学上可接受佐剂、稀释剂或载剂。

    本发明进一步提供用于制造本发明的药物组合物的制程，其包括混合式(I)化合物或药学上可接受盐或其溶剂合物，以及混合如前述定义的药学上可接受佐剂、稀释剂或载剂。

    用于上述治疗用途时其投药剂量当然需视使用的化合物、投药途径、所针对的治疗和适用疾病而定。式(I)化合物/盐类/溶剂合物(活性成分)的每日投药剂量可从1毫克至1克，优选为从1毫克至250毫克，更优选为从10毫克至100毫克。

    本发明还涵盖缓释型组合物。

    本发明化合物的投药方法

    本发明化合物(尔后称为“活性化合物”)的投药可以是能有效传递化合物至作用部位的任何方法。这些方法包括口服、十二指肠内、肠道外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或点滴注射)、局部和直肠内投药。

    活性化合物的投药剂量将视被治疗的个体、疾病或状态的严重程度、投药途径、化合物的分布和医师的判断而定。然而，其每天单独或分开的有效剂量为每千克体重在约0.001至约100毫克，优选为约1至约35毫克/千克/天。对70千克体重的人而言，其有效剂量约为0.05至约7克/天，优选为约0.2至约2.5克/天。在某些情况下，有效剂量在上述范围的下限值即已足够，但在其他情况中可能使用较大的剂量而不会造成任何有害的副作用，前提是将其分开成全天数次较小的剂量投药。

    可单独使用本发明化合物或并用一或多种例如选自下列的其他抗肿瘤剂，例如有丝分裂抑制剂如长春花碱；烷化剂如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢剂如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖核苷和羟基脲，或例如揭示于欧洲专利申请案239362中的优选抗代谢剂中之一如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩基)-L-麸氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌合抗生素如阿霉素和平阳霉素；酶如干扰素；以及抗激素剂例如抗雌激素剂如他莫昔芬或抗雄激素剂如(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此类合并疗法可通过同时、依序或分开投与个别的成分以进行治疗。

    该药物组合物可制成适合口服投药的剂型如锭剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释配方、溶液、悬浮液，用于肠道外注射的剂型如灭菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部投药的剂型如软膏或乳霜，或用于直肠投药的剂型如栓剂。该药物组合物可被制成适合准确定量的单次投药的单位剂型。该药物组合物含有公知的载剂或赋形剂以及根据本发明作为活性成分的化合物。此外，其可含有其他的药物或药剂、载剂、佐剂等。

    举例性的肠道外投药剂型包括置于灭菌水溶液内的活性化合物的溶液或悬浮液，例如置于丙二醇水溶液或葡萄糖溶液内。该剂型需要时可加入适当的缓冲剂。

    适合的药学上载剂包括惰性稀释剂或充填剂、水和各种的有机溶剂。

    药物组合物需要时可含有其他的成分例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此用于口服投药的锭剂含有各种的赋形剂例如可利用柠檬酸与各种的分解剂如淀粉、褐藻酸和某些复合硅酸盐以及使用粘合剂如蔗糖、凝胶和阿拉伯胶。此外，用于锭剂时通常还加入润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉。类似类型的固态组合物还可被用于凝胶软和硫胶囊。因此，优选的材料包括乳糖或牛乳糖及高分子量的聚乙二醇。当以水性悬浮液或酏剂用于口服投药时其活性化合物可结合各种的甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及若需要时加入乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。

    本领域技术人员已了解或将了解以特定量的活性化合物制造各种药物组合物的方法。例如，请参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司，东宾州，第15版(1975)。

    下列实施例及制造方法将进一步描述和举例说明本发明化合物以及该化合物的制造方法。应了解本发明的范围无论如何并非仅局限于下列实施例和制造方法的范围内。除非另有说明，否则在下列实施例中具有单一手性中心的分子以其消旋混合物形式存在。除非另有说明，否则具有二或多个手性中心的分子以其非对映异构体的消旋混合物形式存在。本领域技术人员可通过公知的方法获得单一的对映异构体/非对映异构体。

    具体实施例

    除非另有说明，否则下述的制造方法和实施例中若利用HPLC层析法时其使用下述的一般条件。管柱(Column)为使用150毫米长度和4.6毫米内径的ZORBAXTM RXC 18管柱(Hewlett Packard制造)。样品在Hewlett Packard-1100系统上操作。该系统使用在10分钟内从100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)到100％乙腈的梯度溶剂法。将该系统在含有100％乙腈的清洗循环上进行1.5分钟，然后在100％缓冲溶液上进行3分钟。此阶段的流速保持在3毫升/分钟的恒定状态。

    实施例

    一般方法：

    HPLC法

    除非另有说明，否则下述的制造方法和实施例中若利用HPLC层析法时其使用下述的一般条件。管柱为使用150毫米长度和4.6毫米内径的ZORBAXTM Eclipse XDB-C8管柱(Agilent制造)。样品在Agilent-1100系统上操作。该系统使用在8分钟内从100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)到15％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)以及85％乙腈混合物、然后在1分钟内再到100％乙腈的梯度溶剂法。然后，该系统进行2分钟的从100％乙腈到100％缓冲溶液的清洗循环。此阶段的流速保持在3毫升/分钟的恒定状态。

    下面描述其它方法

    方法A1

    以标准的溶剂梯度程序，利用具有223纳米UV检测器(方法A)的ReliasilBDX-C18管柱(4.6×100毫米)或具有254纳米UV检测器(方法B)的对称C18管柱(4.6×250毫米)进行HPLC分析。

    时间(分钟)流速(毫升/分钟) ％A  ％B0.01.5  90.0  10.025.01.5  10.0  90.030.01.5  10.0  90.0

    A＝含0.05％(体积/体积)三氟乙酸的水；B＝含0.05％(体积/体积)三氟乙酸的乙腈

    方法B1

    时间(分钟)流速(毫升/分钟) ％A  ％B0.01.0  90.0  10.020.01.0  10.0  90.035.01.0  10.0  90.0

    A＝含0.05％(体积/体积)三氟乙酸的水；B＝含0.05％(体积/体积)三氟乙酸的乙腈

    方法A：管柱：Xterra MS C 18(4.6×50毫米，3.5微米)。梯度：水中H2O/CH3CN/2％NH4OH以2毫米/分钟从0分钟的85∶10∶5至第5分钟的0∶95∶5。

    方法B：管柱：Atlantis dC18(4.6×50毫米，5微米)。梯度：水中H2O/CH3CN/1％TFA以2毫米/分钟在5分钟内从85/10/5至25/70/5。

    方法C：管柱：Xterra MS C 18(4.6×50毫米，3.5微米)。梯度：水中H2O/CH3CN/2％NH4OH以2毫米/分钟在5分钟内从90/5/5至35/60/5。

    方法D：管柱：Waters对称C8(4.6×50毫米，4.6微米)。梯度：水中H2O/CH3CN/1％TFA以2毫米/分钟从0分钟的94∶5∶1至第3.5分钟的4∶95∶1，从第3.5分钟的4∶95∶1至第4分钟的4∶95∶1。

    方法E：除非另有说明，否则下述的制造方法和实施例中若利用HPLC层析法时其使用下述的一般条件。管柱为使用150毫米长度和4.6毫米内径的ZORBAXTM Eclipse XDB-C8管柱(Agilent制造)。样品在Agilent-1100系统上操作。该系统使用在8分钟内从100％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)到15％乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)以及85％乙腈混合物、然后在1分钟内再到100％乙腈的梯度溶剂法。然后，该系统进行2分钟的从100％乙腈到100％缓冲溶液的清洗循环。此阶段的流速保持在3毫升/分钟的恒定状态。

    方法F：除非另有说明，否则下述的制造方法和实施例中若利用LCMS层析法时其使用下述的一般条件。使用配备Varian C8管柱和Gilson HPLC泵的GilsonTm 215液体处理机。层析使用由酸性溶液(含98％水、1.99％乙腈和0.01％甲酸)及乙腈溶液(含99.995％乙腈和0.005％甲酸)构成的二元溶剂系统。该系统使用在1分钟内从95％酸性溶液和5％乙腈溶液的混合物到80％酸性溶液和20％乙腈溶液的混合物、然后在1.3分钟内再到50％酸性溶液和50％乙腈溶液、然后在1.2分钟内到100％乙腈溶液的梯度溶剂法。然后，该系统进行0.2分钟的从100％乙腈溶液到95％酸性溶液和5％乙腈溶液的混合物的平衡循环。此阶段的流速保持在1毫升/分钟的恒定状态。

    方法G：在Shimadzu制备级HPLC上利用Waters SunFire C18、5微米、3.0×5.0毫米的钢质管柱纯化该反应。18.0毫升/分钟流速的流动相为以水中1％三氟乙酸(2.0毫升/分钟)作为改性剂的水(梯度95～0％)和乙腈(梯度5～100％)。

    实施例1

    (+/-)N-(3-{[2-(12，12-二氧杂-12λ6-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(1)

    步骤1.(+/-)4-硝基-12-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯12，12-二氧化物(C4)：将12-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯12，12-二氧化物(C3)(请参见J.Chem.Soc.，Perk.Trans.I，1981(7)，1846)(407毫克，1.96毫摩尔)小心地溶解于6.00毫升冰冷H2SO4内，然后将获得的溶液冷却至-10℃(NaCl/冰浴)。获得的棕色溶液分成数部分以KNO3(198毫克，1.96毫摩尔)处理而使内部反应温度不超过-8℃。在约-10℃下再将该反应混合物搅拌5分钟然后倒于冰上。搅拌获得的混浊冰块混合物直至全部冰块溶解为止，然后以EtOAc清洗获得的水性混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层然后在减压下浓缩而产生淡黄色固体的C4(397毫克，1.56毫摩尔，80％产率)。

    C11H11NO4S GC/MS r.t.＝5.07分钟；m/z 237，189(bp)，174，161，141，128，115。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.7，4.9Hz，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.57-1.52(m，1H)，0.87-0.74(m，1H)ppm.

    步骤2.(+/-)12，12-二氧杂-12λ6-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(C5)：以钯碳催化剂(Palladium on carbon，832毫克，0.780毫摩尔)小心地处理C4(397毫克，1.56毫摩尔)、EtOH(3.00毫升)和环己烯(790毫升，7.80毫摩尔)的混合物然后加热至60℃。三小时之后，将反应混合物冷却至25℃然后在减压下浓缩。在硅胶(己烷内的40％EtOAc)上纯化所获得的残留物而产生白色固体的C5(78毫克，0.358毫摩尔，23％)。

    C11H13NO2S GC/MS r.t.＝2.94分钟；m/z 159(bp)，144，130。1HNMR(CDCl3)δ6.69-6.67(m，2H)，4.06(d，J＝5.2Hz，1H)，4.02(d，J＝4.7Hz，1H)，2.56-2.51(m，2H)，2.00-1.95(m，2H)，1.48-1.44(m，1H)，1.00-0.93(m，1H)ppm.

    步骤3.(+/-)(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(12，12-二氧杂-12λ6-硫杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)胺(C6)：将2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(78毫克，0.358毫摩尔)与t-BuOH和二氯乙烷(400毫升)1/1(体积/体积)混合物的溶液冷却至0℃，以ZnCl2溶液(715毫升，0.715毫摩尔，Et2O内1.0摩尔浓度)处理，然后在0℃搅拌30分钟。以1/1的t-BuOH/CH2Cl2(800毫升)内的C5浆液处理该混合物然后逐滴加入二异丙基乙胺(125毫升，0.715毫摩尔)。五分钟之后将混合物加热至50℃。四小时之后将混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。以MeOH研磨获得的残留物，然后通过过滤收集产物而获得白色固体的C6(52毫克，0.129毫摩尔，36％)。

    C16H13ClF3N3O2S LC/MS(方法F)m/z 402/404(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，4.42-4.37(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.38-1.34(m，1H)，0.79-0.60(m，1H)ppm.

    步骤4.将C6(51毫克，0.126毫摩尔)和1∶1(体积/体积)t-BuOH/二氯乙烷(500μl)的混合物加入N-(3-氨甲基吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(38毫克，0.139毫摩尔)和二异丙基乙胺(66μl，0.378毫摩尔)的混合物内。在密封瓶内将反应混合物加热至85℃。二小时之后，直接将热反应混合物装载于减压的硅胶上经由层析法(99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)纯化，并在减压下浓缩而产生1的白色固体(13毫克，0.0223毫摩尔，18％)。LC/MS(方法F)r.t.＝2.26分钟；m/z 583.2。HPLC r.t.＝6.40分钟。

    实施例2

    N-(3-{[2-(10-甲磺酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(2)

    步骤1.(+/-)甲磺酰基-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯(C7)：使4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯(150毫克，0.734毫摩尔)(请参见国际专利申请案WO01/062736)与吡啶(3.00毫升)结合然后在NaCl/冰浴内冷却至-10℃。缓慢加入甲磺酰氯(74μl，0.954毫摩尔)然后使混合物平衡至室温(颜色转变成橘色)。二小时之后，将该反应混合物冷却至0℃然后小心地加入水(500μl)。在减压下浓缩混合物，并使获得的橘色固体与最小量99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH合并。过滤获得的橘色混合物并收集其固相而产生C7的白色结晶固体(56毫克，0.230毫摩尔，31％产率)。在硅胶(99∶1∶0.1的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上纯化滤液而产生额外的C7。

    C12H14N2O4S GC/MS r.t.＝5.53分钟；m/z 282(MI)，128.122(bp)。1HNMR(D6-DMSO)δ8.16(s，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，3.48-3.38(m，5H)，3.24-3.19(m，2H)，2.54(s，3H)，2.27-2.21(m，1H)ppm.

    步骤2.(+/-)10-甲磺酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-4-基胺(C8)：依序以NH4Cl(157毫克，2.94毫摩尔)和铁粉(205毫克，3.67毫摩尔)处理C7(207毫克，0.734毫摩尔)和5∶4∶3(体积/体积)二噁烷/EtOH/H2O(5.00毫升)的混合物。在缓慢氮气流下将获得的混合物加热至80℃。三小时之后，使该反应混合物冷却至25℃，以EtOAc和水稀释，然后通过硅藻土过滤。收集获得的有机相，MgSO4上干燥，并在减压下浓缩而产生C8。在不进一步纯化下直接使用此化合物。

    C12H16N2O2S LC/MS(方法F)253.1(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.36(d，J＝7.8Hz，1H)，4.92(bs，2H)，3.40-3.31(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，3.02(bs，2H)，2.50(s，3H)，2.10-2.08(m，1H)，1.72-1.67(d，J＝10.9Hz，1H)ppm.

    步骤3.使N-(3-{[(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]吡啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺(247毫克，0.624毫摩尔)(请参见WO 2005023780)与二噁烷(1.00毫升)、C8(158克，0.624毫摩尔)和二异丙基乙胺(255毫升，1.47毫摩尔)相混合并且在缓和的氮气流下加热至110℃。六小时之后，在减压下浓缩该混合物并在硅胶(95∶5∶0.5的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上纯化获得的残留物而产生2的白色泡沫(61毫克，0.0997毫摩尔，16％)。

    C25H28F3N7O4S2 LC/MS(方法F)m/z 612.3(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ8.22(s，1H)ppm.

    实施例3

    (+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(3)

    将1-(4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(158克，0.624毫摩尔)(请参见国际专利公告案WO01/076576A2、WO01/062736A1、WO99/35131和欧洲专利案EP 1078637)、二噁烷(1.00毫升)、N-{3-[(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基)甲基]吡啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺(247毫克，0.624毫摩尔)和(255毫升，1.47毫摩尔)的混合物在缓和氮气流下加热至110℃。在16小时之后，浓缩该混合物然后在硅胶(95∶5∶0.5的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上纯化而产生白色泡沫的(+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(10-三氟乙酰基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(3)(78毫克，0.124毫摩尔，20％)。

    C26H25F6N7O3S2LC/MS(方法F)630.3(MH+)。19F NMR(D6-DMSO)δ-60.38，-67.99(1∶1比例)ppm.

    实施例4

    (+/-)N-(3-{[2-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(4)

    以三结晶的苄基三乙基氯化铵和40％的NaOH水溶液(2.00毫升)处理溶液3和四氢呋喃(2.00毫升)，然后在氮气下将获得的双相反应混合物加热至70℃。在16小时之后，使该混合物冷却至25℃。收集有机相然后以EtOAc清洗含水层。在MgSO4上干燥该混合的有机相，在减压下浓缩，及在硅胶(92∶8∶0.8的CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)上纯化而获得32克黄色泡沫的4。对黄色泡沫施加二氯甲烷直到溶解为止，然后缓慢加入1，4-二噁烷内的15μl 4.0M盐酸(0.0600毫摩尔)。在缓和氮气流下将获得的白色浆液搅拌1小时然后过滤而获得盐酸盐型的白色固体4(25毫克，0.0474毫摩尔，38％)。

    C24H26F3N7O2S HPLC r.t.＝5.10分钟；LC/MS(方法F)m/z 534.4(MH+)。

    实施例5

    N-甲基-N-(3-{[2-(9-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(5)

    步骤1.2，2，2-三氟-1-(1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(C11)：将无水二氯甲烷(40.0毫升)和DIAE(1.92毫升，11.0毫摩尔)内的1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘(请参见JOC，1966(31)，764)溶液冷却至0℃然后以三氟乙酸酐(1.55毫升，11.0毫摩尔)处理。使该反应混合物在氮气下缓慢回复至25℃。五小时之后，将合成的反应混合物冷却至0℃然后以2.00毫升的水猝灭任何残留的酐。加入氢氧化钠溶液(1N)并分离各相。以二氯甲烷清洗含水层，然后在MgSO4上干燥合并的有机层并在减压下浓缩。以EtOAc处理获得的黑色油状物，与活性碳搅拌，通过硅藻土过滤然后在减压下浓缩而获得棕色油状的C11(1.65克，6.80毫摩尔，68％产率)。

    GC/MS r.t.＝2.22分钟；m/z 241(MI)213(bp)，116；19F NMR(D6-DMSO)δ-71.50ppm.

    步骤2.(+/-)2，2，2-三氟-1-(6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(C12)：将三氟甲磺酸(1.20毫升，13.6毫摩尔)和二氯甲烷(7.00毫升)溶液冷却至0℃然后以HNO3溶液(300毫升，6.80毫摩尔)小心地处理，此时可看到烟雾和固体的形成。将获得的混合物在0℃下另外搅拌15分钟，冷却至-78℃，然后逐滴加入无水二氯甲烷(10.0毫升)内的C11溶液(1.65克，6.80毫摩尔)。在-78℃下搅拌1小时之后，将该混合物回温至0℃然后在0℃下静置1小时。将该反应混合物小心地倒入激烈搅拌的冰水内，然后在冰块融解后加入二氯甲烷。收集获得的有机相然后以二氯甲烷清洗含水层。在MgSO4上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。在硅胶(己烷内20％EtOAc)上纯化获得的油状残留物而液生黄色泡沫的C12(1.05JOR，3.69毫摩尔，54％产率)。

    C12H10F3NO APCI m/z 286.1(M-)。19F NMR(D6-DMSO)δ-71.55ppm.

    步骤3.(+/-)1-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基)-2，2，2-三氟乙酮(C13)：除了利用2，2，2-三氟-1-(6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基)乙酮(570毫克，1.99毫摩尔)代替C7之外以类似实施例2步骤2用于C8的方法制造化合物C13以产生褐黄色泡沫的C13(430毫克，1.67毫摩尔，84％)。

    C12H11F3N2O LC/MS(方法F)m/z 257.1(MH+)。1H NMR(D6-DMSO)δ6.98(m(F-耦合)，1H)，6.57(s(F-耦合)，1H)，6.31(d，J＝7.9Hz，1H)，5.15(bs，2H)ppm.

    步骤4.除了利用1-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-9-基)-2，2，2-三氟乙酮(180毫克，0.700毫摩尔)代替1-(4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮之外以类似实施例3中用于3的方法制造淡黄色泡沫的化合物5(180毫克，0.700毫摩尔，53％产率)。

    C25H23F6N7O3S HPLC r.t.＝7.31分钟；LC/MS(方法F)m/z 616.3(MH+)。

    实施例6

    (+/-)N-甲基-N-(3-{[2-(1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)甲磺酰胺(6)

    除了使用5(8毫克，0.0153毫摩尔)代替3之外以类似实施例4中用于4的方法制造白色固体的化合物6(8毫克，0.0153毫摩尔，7％产率)。

    C23H24F3N7O2S HPLC r.t.＝4.80分钟；LC/MS(方法F)m/z 520.3(MH+)。

    实施例7

    N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(7)

    步骤1.(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘(C14)：除了使用C12(480毫克，1.68毫摩尔)代替3之外以类似实施例4中用于4的方法制造白色固体的化合物C14(250毫克，1.31毫摩尔，78％产率)。

    C10H10N2O2LC/MS(方法F)m/z 191.1(MH+)。1H NMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)ppm.

    步骤2.(+/-)9-甲磺酰基-6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘(C15)：除了使用C14(250毫克，1.31毫摩尔)代替4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯之外以类似实施例2步骤2中用于C7的方法制造化合物C15。此反应产生C15的结晶米黄色固体(350毫克，1.30毫摩尔，99％产率)。

    C11H12N2O4S1H NMR(CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，2.48(s，3H)ppm.

    步骤3.(+/-)9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基胺(C16)：除了利用C15(350毫克，1.30毫摩尔)代替C7之外以类似实施例2步骤1中的方法制造化合物C16的棕色固体(269毫克，1.12毫摩尔，86％产率)。

    C11H14N2O2S GC/MS r.t.＝4.72分钟；m/z 239(MI)，210，131(bp)；1HNMR(D6-DMSO)δ6.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.29(d，J＝7.9Hz，1H)，5.06(bs，2H)，2.18(s，3H)ppm.

    步骤4.除了利用C16(269毫克，1.12毫摩尔)代替1-(4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮之外以类似实施例3用于3的方法制造棕色泡沫的化合物7(0.570毫摩尔，342毫克，61％产率)。

    C24H26F3N2O4S2 HPLC r.t.＝6.43分钟。

    实施例9

    N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-外氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(对映异构体2)(9)

    在10×50厘米Chiralpak AS制备级HPLC管柱上利用3∶2(体积∶体积)庚烷/乙醇的混合物作为流动相以275毫升/分钟的流速分离来自实施例7的化合物7(外消旋物)。在减压下浓缩含有缓慢析出对映异构体的析出物而产生白色泡沫的化合物9。

    C24H26F3N2O4S2制备级HPLC r.t.＝12.59分钟；LC/MS(方法F)m/z598.2(MH+)。

    实施例10

    1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(10)(方法A)

    步骤1.(+/-)2，2，2-三氟-1-(4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C17)：在丙酮/冰浴内冷却1-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2，2，2-三氟乙酮(49.9克，196毫摩尔)(4)(请参见O′Donnell等人JOC，2004(69，7)，5756-59和国际专利公开案WO 04/063164和WO 99/35131)及三氟乙酸(TFA)(100毫升)的溶液然在10分钟内逐滴加入发烟HNO3。在冰浴温度增加至0℃时将合成的反应混合物搅拌1小时，然后再另外搅拌1小时。移除冰浴，在氮气流下除去过量的NO2，然后在减压下移除TFA。将获得的残留物倒入300毫升的冰水内然后以3×200毫升的二氯甲烷萃取。以饱和NaCl(1×100毫升)和饱和NaHCO3(1×100毫升)清洗合并的有机相。在MgSO4上干燥有机相然后通过以二氯甲烷(2000毫升)洗脱的200克充填式硅胶(230-400目)。在减压下浓缩获得的洗脱物而产生淡黄色固体的C17(55.4克，184毫摩尔，94％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.1(d，J＝11.2Hz，1H)，2.3(dd，J＝10.8，5.4Hz，1H)，3.2(dd，J＝12.9，4.6Hz，1H)，3.4(d，J＝4.6Hz，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(d，J＝12.9Hz，1H)，7.5(t，J＝8.5Hz，1H)，8.1(d，J＝7.9Hz，1H)，8.2(dd，J＝10.8，2.1Hz，1H)ppm.

    步骤2.(+/-)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C18)：逐滴加入水(75毫升)中单水合氢氧化锂(9.4克，224毫摩尔)将四氢呋喃(THF)(300毫升)内的C17溶液处理10分钟。在25℃下将混合物搅拌1小时然后在减压下浓缩混合物。以250毫升的1∶1(体积∶体积)饱和氯化钠水∶浓NH4OH处理获得的残留物然后以二氯甲烷(2×200毫升)萃取。在K2CO3上干燥合并的有机层然后在减压下浓缩而产生C18的橘色固体(32克，155毫摩尔，99％产率)。在不进一步纯化下使用C18。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(d，J＝0.4Hz，1H)，1.9(d，J＝10.4Hz，1H)，2.3(m，1H)，2.6(dd，J＝12.3，1.9Hz，2H)，2.9(m，2H)，3.0(d，J＝13.7Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，8.0(s，1H)，8.0(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)ppm.

    步骤3.(+/-)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C19)：将二碳酸二叔丁基酯(2.12克，9.78毫摩尔)加入10毫升乙腈内的C18溶液(2.00克，9.78毫摩尔)内，然后在25℃下将获得的混合物搅拌2小时。在减压下浓缩混合物，及将获得的残留物再溶解于乙酸乙酯(50毫升)内，然后以饱和碳酸氢钠(2×25毫升)和食盐水(2×25毫升)清洗。以乙酸乙酯(50毫升)萃取其合并的水相然后在硫酸钠上干燥合并的有机相并在减压下浓缩。在硅胶(25％EtOAc：己烷)上层析获得的黄色残留物并在减压下浓缩而产生无色油状的C19(2.7克，9.3毫摩尔，95％产率)。

    HPLC r.t.7.085分钟；LC/MS(方法F)m/z 305.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(s，9H)，1.9(d，J＝10.8Hz，1H)，2.2(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(d，J＝16.2Hz，3H)，3.8(m，2H)，7.5(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，8.1(ddd，J＝15.3，8.1，7.8Hz，2H)ppm.

    步骤4.(+/-)4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C20)：将C19(1.34克，4.27毫摩尔)、乙醇(50毫升)和10％Pd/C(134毫克)的混合物充填入Parr振荡氢化瓶内，然后在约25℃的45psi氢气下将获得的混合物振荡2小时。通过西来特()过滤该获得的混合物然后在减压下浓缩而产生透明油状的C20(1.2克，3.8毫摩尔，89％)。

    HPLC r.t.5.88分钟；LC/MS(方法F)m/z 275.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(d，J＝4.2Hz，9H)，1.7(d，J＝10.4Hz，1H)，2.0(m，1H)，2.9(m，3H)，3.1(t，J＝11.4Hz，1H)，3.6(m，2H)，4.8(s，2H)，6.3(dd，J＝3.9，2.3Hz，1H)，6.4(d，J＝4.2Hz，1H)，6.8(t，J＝7.5Hz，1H)ppm.

    步骤5.4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸叔丁基酯(C21)：在氮气氛下将5-三氟甲基-2，6-二氯嘧啶(9.6克，44.4毫摩尔)和180毫升t-BuOH/DCE(1∶1)冷却至0℃，以ZnCl2(53.3毫升，Et2O内1M)处理，然后在0℃下搅拌1小时。将40毫升1∶1(体积∶体积)t-BuOH/DCE内的C20溶液(11.6克，42.3毫摩尔)逐滴加入该混合物并在0℃下另外搅拌45分钟。在0℃下将10毫升的1∶1(体积∶体积)t-BuOH/DCE内的Et3N(7.4毫升，53.3毫摩尔)逐滴加入该获得的混合物内然后使其回温至25℃。将混合物另外搅拌2小时然后在减压下浓缩。将绿色泡沫产物溶解于二氯甲烷内，在以17％EtOAc/己烷洗脱的500克硅胶(230-400目)上层析，然后在减压下浓缩。将产生的粘稠淡黄色油状物(17克)溶解于60毫升己烷内然后搅拌2小时，此时将产生结晶。通过过滤收集获得的固体，以冷己烷清洗，然后干燥而产生C21的白色固体(15.3克，33.8毫摩尔，80％产率)。

    HPLC r.t.9.5分钟；LC/MS(方法F)m/z 455.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(s，9H)，1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，3.0(t，J＝10.6Hz，1H)，3.1(s，1H)，3.1(d，J＝12.5Hz，2H)，3.7(m，2H)，7.2(dd，J＝11.0，8.1Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.5(s，1H)，8.7(s，1H)，10.6(s，1H)ppm.

    步骤6.(+/-)(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)胺盐酸盐(C22)：在约25℃下将1，4-二噁烷(4当量)中的12毫升盐酸内的C21溶液(1.0克，2.2毫摩尔)搅拌30分钟，此时将形成白色的沉淀。通过过滤收集产生的固体，以1，4-二噁烷(2×25毫升)清洗，然后在减压下干燥而获得C22的白色固体(912毫克，2.0毫摩尔，91％产率)。

    HPLC r.t.5.2分钟；LC/MS(方法F)m/z 355.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.98(d，J＝11Hz，2H)，2.0(m，2H)，2.9(m，4H)，3.17(d，J＝9Hz，3H)，3.2(m，4H)，7.29(m，2H)，7.30(d，J＝4Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.66(bs，2H)，8.1(s，1H)，8.77(s，1H)，9.45(bs，2H)，10.75(s，1H)ppm.

    步骤7.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C23)：将氯化甲氧乙酰(140毫克，1.53毫摩尔)、甲氧基乙酸(120毫克，1.53毫摩尔)、DIEA(1.3毫升，7.65毫摩尔)和5毫升1，4-二噁烷的混合物在25℃下搅拌10分钟而使其在原位产生甲氧基乙酸酐。将C22(460毫克，1.17毫摩尔)加入操作中的乙酸酐内，然后在25℃下将混合物搅拌1小时。将反应混合物分层于EtOAc(10毫升)和饱和NaHCO3(10毫升)之间，然后分离各层。以食盐水(2×20毫升)清洗获得的有机相，在Na2SO4上干燥，以及在减压下浓缩。利用梯度10-30％EtOAc/己烷在硅胶上纯化获得的残留物而产生C23的白色固体(480毫克，1.12毫摩尔，96％产率)。

    HPLC r.t.6.39分钟；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)。

    步骤8.在压力瓶内以2毫升1，4-二噁烷内的环丙胺(26毫克，468微摩尔)和DIEA(74μl，468微摩尔)处理化合物C23(100毫克，234微摩尔)。在90℃下将反应器的内容物搅拌1小时，然后以5毫升EtOAc稀释获得的棕色溶液，然后以水清洗。收集有机相，在减压下浓缩，并在硅胶(50％的EtOAc/己烷)上纯化而产生10的白色固体(52.3毫克，0.117毫摩尔，50％产率)。

    HPLC r.t.6.5分钟；LC/MS(方法F)m/z 448.1(MH+)。

    实施例11

    (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2-二氟乙酮(11)

    步骤1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2-二氟乙酮(C24)：以二异丙基乙胺(880μl，5.00毫摩尔)和二氟乙酸(200μl，3.06毫摩尔)处理DMF(5毫升)内的C22溶液(1克，2.55毫摩尔)，然后在室温下搅拌5分钟。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(970毫克，2.55毫摩尔)，然后在25℃下将混合物搅拌30分钟。将混合物倒入水(50毫升)内，然后通过过滤收集产生的白色沉淀物，以MeOH(20毫升)清洗，以及在减压下干燥而产生C24的白色粉末(920毫克，1.94毫摩尔，76％产率)。

    HPLC r.t.6.55分钟；LC/MS(方法F)m/z 433.3，434.6，435.3(MH+)。

    步骤2.除了使用C24(125毫克，289微摩尔)代替C23之外以类似实施例10步骤8用于10的方法制造化合物11的白色固体(53毫克，116微摩尔，40％产率)。

    HPLC r.t.6.76分钟；APCI m/z 454.1(MH+)。

    实施例12

    (+/-)1-[4-(4-环丙基甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2，2-三氟乙酮(12)

    步骤1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2，2-三氟乙酮(C25)：以DIEA(1.33毫升，7.65毫摩尔)和三氟乙酸酐(500μl，3.06毫摩尔)处理CHCl3(5毫升)内的C22悬浮液(1克，2.55毫摩尔)，然后在室温下将获得的溶液搅拌1小时。以EtOAc(5毫升)稀释反应混合物，以饱和NaHCO3(2×10毫升)和食盐水(2×10毫升)清洗，在Na2SO4上干燥，及在减压下浓缩。在硅胶(30％的EtOAc/己烷)上纯化获得的棕色残留物而产生C25的白色固体(460毫克，102毫摩尔，40％产率)。

    HPLC r.t.7.7分钟；APCI m/z 451.2。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.98(d，J＝11Hz，1H)，2.2(m，1H)，3.17(d，J＝12Hz，2H)，3.23(m，2H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.65(s，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，7.2(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(bs，1H)，8.75(d，J＝8Hz，1H)，10.6(s，1H)ppm.

    步骤2.通过C25(153毫克，324微摩尔)与环丙基甲胺(46毫克，648微摩尔)的反应以类似实施例10步骤8中用于化合物10的方法制造化合物12的白色固体(99毫克，0.204毫摩尔，63％产率)。

    HPLC r.t.7.735分钟；APCI m/z 486.4(MH+)。

    实施例13

    (+/-)N2-(10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-N4-环丙基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(13)

    以类似实施例10中用于10的方法制造化合物13，通过C21(2.0克，4.4毫摩尔)与环丙胺(410μl，5.9毫摩尔)的反应接着在利用3当量MeOH盐酸的酸性条件下移除BOC基而产生淡白色固体的13(1.89毫克，4.22毫摩尔，96％产率)。

    LC/MS(方法F)m/z 376.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.8(m，4H)，2.0(d，J＝11.2Hz，2H)，2.2(d，J＝5.0Hz，1H)，3.0(d，J＝10.4Hz，4H)，3.2(t，J＝9.3Hz，4H)，7.3(d，J＝7.9Hz，2H)，7.8(s，2H)，8.5(s，1H)，9.7(s，1H)，11.3(s，1H)ppm.

    实施例14

    (+/-)N4-环丙基-N2-(10-吡啶-2-基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(14)

    在15毫升螺旋盖加压瓶内将化合物13(290毫克，645微摩尔)溶解于DMSO(2毫升)内，然后以DIEA(431μl，2.48毫摩尔)和2-氟吡啶(125毫克，1.29毫摩尔)处理获得的溶液。密封反应瓶及在130℃下搅拌14小时。将反应内容物冷却至25℃，倒入水(30毫升)中，然后搅拌1小时而产生橘色胶粘残留物。将水倒弃并在硅胶(40％的EtOAc/己烷)上纯化残留物而产生14的淡白色粉末(143毫克，49％产率)。

    HPLC r.t.6.57分钟；LC/MS(方法F)m/z 453.3(MH+)。

    实施例15

    (+/-)[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]吡啶-3-基甲酮(15)

    以一部分的烟碱酰氯盐酸(80毫克，446微摩尔)处理1，4-二噁烷(2毫升)内的13(200毫克，446微摩尔)和DIEA(124μl，880微摩尔)溶液。在室温下将混合物搅拌4小时然后在减压下浓缩。在硅胶(3％的CH3OH/CH2Cl2)上纯化获得的残留物而产生15的淡白色固体(52毫克，20％产率)。

    HPLC r.t.5.7分钟；LC/MS(方法F)m/z 427(MH+)。

    实施例16

    (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-二甲氨基乙酮(16)

    以类似实施例15中用于15的方法通过13(150毫克，337微摩尔)与N，N-二甲基甘氨酸盐酸(127毫克，337微摩尔)的反应制造白色固体的化合物16(62毫克，0.135毫摩尔，40％产率)。

    LC/MS(方法F)r.t.1.4分钟；LC/MS(方法F)m/z 461.3(MH+)。

    实施例17

    (+/-)4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸乙酰胺(17)

    除了利用异氰酸乙酯(42μl，337微摩尔)代替烟碱酰氯盐酸之外以类似实施例15中用于15的方法制造白色固体的化合物17(120毫克，0.270毫摩尔，80％产率)。

    HPLC r.t.6.1分钟；LC/MS(方法F)m/z 447.3。

    实施例18

    (+/-)1-{4-[4-(3-吗啉-4-基吖丁啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(18)

    步骤1.(+/-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]乙酮(C26)：以类似实施例10步骤7中用于10的方法通过C22(460毫克，1.17毫摩尔)与乙酸酐(91μl，1.17毫摩尔)的反应产生淡黄色固体的化合物C26(309毫克，0.725毫摩尔，62％产率)。

    HPLCr.t.6.5分钟；LC/MS(方法F)m/z 427.3(MH+)。

    LC/MS(方法F)m/z 376.3(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.65(s，3H)，1.84(d，J＝11Hz，1H)，2.18(m，1H)，2.86(d，J＝3Hz，1H)，3.127(bs，2H)，3.4(d，J＝6Hz，1H)，3.57(d，J＝12Hz，1H)，4.03(d，J＝12Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.53(d，J＝19Hz，1H)，8.75(s，1H)，10.58(s，1H)ppm.

    步骤2.1-吖丁啶-3-基吗啉二氯化氢盐(C27)：将3-甲烷磺酰氧基吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00克，19.9毫摩尔)(请参见Anderson等人JOC，1972，37，3953)、DMSO(10毫升)、吗啉(5.4克，59.7毫摩尔)和DIEA(3.4毫升，19.9毫摩尔)充填入密封压力试管内。将混合物加热至103℃。在12小时之后，加入EtOAc(50毫升)然后过滤获得的混合物。以2×100毫升水、2×100毫升食盐水清洗滤液，在K2CO3上干燥，以及浓缩。在硅胶(75％的EtOAc/己烷)上纯化获得的残留物然后浓缩而产生透明油状物(2.8克)。将油状物溶解于MeOH中的1.25当量盐酸内，然后回流3小时。在减压下浓缩该混合物及以戊烷(20毫升)研磨获得的残留物而产生C27(2.0克，10.05毫摩尔，50.5％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.91(d，J＝41Hz，4H)，2.93(bs，2H)，3.41(bs，3H)，4.04(m，3H)，4.32(m，4H)ppm.

    步骤3.在90℃下使1，4-二噁烷(2毫升)内的化合物C26(200毫克，503微摩尔)、DIEA(350μl，2.0毫摩尔)和C27(154毫克，503微摩尔)的混合物反应12小时。在减压下浓缩该混合物然后在硅胶(2％的CH3OH/CH2Cl2)上纯化获得的残留物而产生18的淡白色固体(120毫克，0.236毫摩尔，47％产率)。

    LC/MS(方法F)r.t.1.7分钟；LC/MS(方法F)m/z 503.3(MH+)。

    实施例19

    N4-乙基-N2-(10-乙基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(19)

    步骤1.(+/-)10-乙基-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯碘化氢盐(C28)：在25℃下将乙基碘(165μl，2.43毫摩尔)逐滴加入乙腈(10毫升)内的搅拌中C18溶液(500毫克，2.43毫摩尔)。在25℃下将反应混合物搅拌12小时，然后通过过滤收集获得的黄色沉淀物及干燥而产生C28(540毫克，1.38毫摩尔，57％产率)。

    HPLC r.t.3.11分钟；LC/MS(方法F)m/z 231.3(MH-)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.04(t，J＝7Hz，3H)，2.09(d，J＝11Hz，1H)，2.23(m，1H)，3.04(m，2H)，3.35(m，4H)，3.51(bs，2H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，8.2(m，2H)ppm.

    步骤2.(+/-)10-乙基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基胺(C29)：将C28(1.2克，5.14毫摩尔)、MeOH(15毫升)、NaOH屑(200毫克，5.14毫摩尔)和10％Pd/C(120毫克)充填入振荡氢化瓶内，在约25℃的50psi氢气下将反应器的内容物振荡14小时。通过西来过滤反应混合物及浓缩而产生C29的白色固体(860毫克，83％产率)。

    HPLC r.t.2.12分钟；LC/MS(方法F)m/z 202.1。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.77(t，J＝7.3Hz，3H)，1.49(d，J＝10.0Hz，1H)，2.01(m，1H)，2.17(t，J＝9.3Hz，2H)，2.23(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(m，2H)，2.85(s，2H)，4.7(s，2H)，6.23(d，J＝7.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)ppm.

    步骤3.(+/-)(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(10-乙基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-基)胺盐酸盐(C30)：除了利用C29(860毫克，4.27毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中的方法制造游离碱型的化合物C30(600毫克，1.58毫摩尔，37％产率)。将游离碱型的C30溶解于MeOH(5毫升)中的1当量盐酸内，搅拌1小时，然后浓缩而产生C30(718毫克，1.58毫摩尔，100产量)。

    LC/MS(方法F)r.t.2.4分钟；LC/MS(方法F)m/z 383.2(MH+)。

    步骤4.在90℃下将THF内C30(173毫克，412微摩尔)、1，4-二噁烷(2毫升)、DIEA(215μl，1.23毫摩尔)和2M乙胺的混合物搅拌12小时，然后浓缩。在硅胶(6-8％的CH30H/CH2Cl2)上纯化获得的残留物而产生19的浅黄色固体(30毫克，18％产率)。

    HPLC r.t.5.48分钟；LC/MS(方法F)m/z 392.3(MH+)。

    实施例20

    (-)2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，8S)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(20)

    步骤1.(-)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C31)：在450毫升流速、每次注射6.84克的ChiralPak AD管柱(10厘米×50厘米)上利用乙醇/己烷50/50溶液的手性色谱法拆分C18消旋物(13.68克，67毫摩尔)。利用偏振仪计算各分离对映异构体的旋光度：

    尖峰1：r.t.＝14.44分钟。[α]D-12.93°(c＝.0117，CH2Cl2)，(-)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C31)(6.5克，32.1毫摩尔，96％产率)

    尖峰2：r.t.＝20.56分钟。[α]D+12.85°(c＝.0115，CH2Cl2)，(+)4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯(C32)(6.5克，32.1毫摩尔，96％产率)

    步骤2.(-)(4-碘苯基)-(1R，8S)-(4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)甲酮(C33)：在25℃下将MeCN(10毫升)内C31(1.3克，4.89毫摩尔)和4-碘苄基氯(1.0克，4.89毫摩尔)的混合物搅拌2小时。通过过滤收集获得的沉淀物，以冰冷MeCN(10毫升)清洗，以及在减压下干燥而产生C33的白色固体(1.35克，2.88毫摩尔，59％产率)。从温热乙醇重结晶100毫克的C33。利用单晶X-光结晶学检查获得的斜方晶系结晶，其结果证实结构与C33相同。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.0(t，J＝11.0Hz，1H)，2.2(d，J＝5.4Hz，1H)，3.1(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，3.2(s，1H)，3.4(d，J＝18.3Hz，1H)，4.4(d，J＝12.0Hz，1H)，6.6(d，J＝4.6Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(t，J＝8.1Hz，4H)，8.0(s，1H)，8.1(m，3H)ppm。HPLC Rt 6.9分钟；[α]D21-59.4°(c＝.011，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 435(MH+)。

    步骤3.(-)2-甲氧基-1-((1R，8S)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C34)：除了使用C31(2.00克，9.79毫摩尔)代替C22之外以类似实施例10步骤7用于C23的方法制造白色固体的化合物C34(1.68克，62％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.0(d，J＝11.2Hz，1H)，2.2(m，2H)，2.9(m，3H)，3.0(dd，J＝12.7，3.9Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.7(m，3H)，4.1(d，J＝12.5Hz，1H)，7.5(dd，J＝16.6，7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)，ppm。HPLC Rt 4.56分钟；[α]D-12.27°(c＝0.010，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 277.3(MH+)。

    步骤4.(-)1-((1R，8S)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2-甲氧基乙酮(C35)：除了利用C34(1.68克，6.07毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中用于C21的方法制造化合物C35的白色固体(1.5克，6毫摩尔，99％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，2.8(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，3.0(s，3H)，3.0(d，J＝5.8Hz，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，1H)，4.8(s，2H)，6.3(m，1H)，6.4(dd，J＝23.2Hz，1H)，6.8(dd，J＝19.9，7.9Hz，1H)ppm。HPLC Rt 3.054分钟；[α]D-11.3°(c＝0.009，CH2Cl2)；LC/MS(方法F)m/z 248.3(MH+)。

    步骤5.(-)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，8S)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C36)：在氮气氛下将5-三氟甲基-2，6-二氯嘧啶(1.3克，6.12毫摩尔)和22毫升的(1∶1)(体积∶体积)t-BuOH/DCE冷却至0℃然后以ZnCl2(12.24毫升，Et2O内1M)处理。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后以C35(1.5克，6.12毫摩尔)处理。在0℃下将反应器内容物另外搅拌45分钟，然后逐滴加入Et3N(940微升，6.73毫摩尔)。使反应混合物回温至25℃，搅拌2小时，然后在减压下浓缩。以CH3OH研磨获得的残留物，过滤，然后将滤液浓缩至干燥而产生C36的白色固体(1.6克，3.06毫摩尔，50％产率)。

    HPLC r.t.6.39分钟；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)。[α]D＝-10.2°

    步骤6.以类似实施例10步骤8中用于10的方法通过C36(250毫克，585微摩尔)与2-甲氧基-1-乙胺(104毫克，1.17毫摩尔)的反应而产生20的白色固体(66毫克，24％产率)。

    MS(方法F)Rt 1.9分钟；LC/MS(方法F)m/z 466.3(MH+)。

    实施例21

    (+)2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，8R)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}乙酮(21)

    步骤1.(+)2-甲氧基-1-((1S，8R)-4-硝基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)乙酮(C37)：除了使用C32(2.00克，9.79毫摩尔)代替C22之外以类似实施例10步骤7中用于C34的方法制造淡黄色固体的化合物C37(1.68克，62％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ2.0(d，J＝11.2Hz，1H)，2.2(d，J＝5.4Hz，1H)，2.9(m，3H)，3.0(dd，J＝12.7，3.9Hz，2H)，3.4(m，2H)，3.7(m，3H)，4.1(d，J＝12.5Hz，1H)，7.5(dd，J＝16.6，7.9Hz，1H)，8.1(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.56分钟；LC/MS(方法F)m/z 277.3(MH+)。

    步骤2.(+)1-((1S，8R)-4-氨基-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基)-2-甲氧基乙酮(C38)：除了使用C37(1.68克，6.07毫摩尔)代替C19之外以类似实施例10步骤4中用于C21的方法制造化合物C38的白色固体(1.5克，6.0毫摩尔，99％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.8(d，J＝10.4Hz，1H)，2.1(m，1H)，2.8(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，3.0(s，3H)，3.0(d，J＝5.8Hz，2H)，3.3(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(m，1H)，4.8(s，2H)，6.3(m，1H)，6.4(dd，J＝23.2Hz，1H)，6.8(dd，J＝19.9，7.9Hz，1H)ppm。HPLC Rt 3.05分钟；[α]D+12.05°；LC/MS(方法F)m/z 248.3(MH+)。

    步骤3.(+)1-[4-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，8R)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2-甲氧基乙酮(C39)：除了使用C38(1.5克，6.12毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中用于C21的方法制造化合物C39的白色固体(1.7克，51％产率)。

    HPLC Rt 6.39分钟；LC/MS(方法F)m/z 427.8(MH+)；[α]D＝+12.04°

    步骤4.以类似实施例10步骤8中用于10的方法通过C39(250毫克，585微摩尔)与2-甲氧基-1-乙胺(104毫克，1.17毫摩尔)的反应制造化合物21的白色固体(110毫克，0.234毫摩尔，40％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.9分钟；LC/MS(方法F)m/z 466.3(MH+)

    实施例22

    (+/-)N4-环丁基-N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(22)

    步骤1.(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C40)：将50毫升水内的LiOH单水合物溶液(5.4克，128.6毫摩尔)逐滴加入200毫升THF内(+/-)6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-三氟乙酰胺的溶液(16.65克，64.3毫摩尔)。在25℃下将获得的混合物搅拌1小时然后以二碳酸二叔丁基酯(21.1克，96.5毫摩尔)处理。在25℃下将获得的悬浮液搅拌2小时，然后在减压下浓缩。使获得的残留物分层于100毫升饱和NaCl和3×100毫升CHCl3之间。在MgSO4上干燥合并的有机层然后在减压下浓缩。在收集250毫升级分时使获得的橘色固体通过以5％EtOAc/己烷洗脱的250克充填式硅胶(230-400目)。混合含C40的级分以及浓缩而产生淡黄色固体的C40消旋物(14.4克，50.2毫摩尔，78％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.29(s，9H)，2.04(m，2H)，5.20(m，2H)，7.56(m，1H)，8.08(m，1H)，8.18(m，1H)ppm.

    步骤2.在下列条件下利用制备级手性层析法拆分200克数量的C40(0.685摩尔)：管柱：ChiralCel OJ 10×50厘米；粒径：20微米；流速：400毫升/分钟；检测：UV 300纳米；进料浓度：50/50的IPA/己烷内20mg/ml；注射量：106毫升/注射；移动相：15/85的IPA/己烷；操作时间：17分钟/注射。堆迭注射物及收集各次注射的两种级分其一为对映异构体1(-)异构体而另一种为对映异构体2(+)异构体。分离之后可产生下列的对映异构体：

    93.5克的6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C41)(消旋化合物C40的对映异构纯(-)异构体)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.21(m，2H)，1.29(s，9H)，2.04(m，2H)，5.19(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.08(m，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)＝-14.0°

    93.5克的6-硝基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C42)(消旋化合物C40的对映异构纯(+)异构体)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.21(m，2H)，1.30(s，9H)，2.02(m，2H)，5.19(m，2H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，8.07(m，1H)，8.18(d，J＝3Hz，1H)ppm。[α]D(CH2Cl2)＝+12.9°

    步骤3.(+/-)6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C43)：除了使用C40(5.0克，17.2毫摩尔)代替C 19之外以类似实施例10步骤4中用于C20的方法制造化合物C43的灰色固体(4.4克，17.0毫摩尔，99％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.89(d，J＝7.75Hz，1H)，6.51(d，J＝1.56Hz，1H)，6.27(dd，J＝7.75Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.84(t，J＝3Hz，1H)，1.92(d，J＝7.26Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.13(d，J＝6.22Hz，2H)；MS：261.3(MH+)；HPLC Rt 5.9分钟；HPLC纯度：100％

    步骤4.(+/-)6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C44)：除了使用C43(1.5克，5.76毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中用于C21的方法制造化合物C44的白色固体(2.14克，84％产率)。通过X-光结晶学检查确认其位向化学。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.6(s，1H)，8.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(dd，J＝3.95Hz，1H)，7.25(d，J＝8.31Hz，1H)，4.99(d，J＝8.68Hz，2H)，1.97(d，J＝8.3Hz，2H)，1.29(s，9H)，1.16(d，J＝7.0Hz，2H)。MS：441.0/443.0(MH+)；HPLC Rt 8.50分钟；HPLC纯度：100％

    步骤5.(+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C45)：以类似实施例10步骤8中用于10的方法通过C44(0.4克，0.9毫摩尔)与环丁基胺(0.16克，2.72毫摩尔)的反应制造化合物C45而产生C45的白色固体(2.88克，89％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(s，1H)，8.179(s，1H)，7.81(s，1H)，7.38-7.37(m，1H)，67.2(d，J＝8Hz，1H)，7.01(d，J＝6.7Hz，1H)，4.985(t，J＝4Hz，2H)，4.616(m，1H)，2.28-2.14(m，4H)，2.01(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.33(s，9H)，1.20(m，2H)；MS：476.3(MH+)；HPLC Rt 8.8分钟；HPLC纯度：100％

    步骤6.(+/-)N4-环丁基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(C46)：将C45(2.73克，5.74毫摩尔)和HCl(MeOH内3M，20毫升)的溶液加热至50℃。在2小时之后，在减压下浓缩该混合物，以EtOAc稀释，然后通过过滤收集获得的固体而产生C46的白色固体(2.4克，93％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.9(br，1H)，9.6(d，J＝7.9Hz，1H)，9.37(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.10(br，1H)，7.77(d，J＝1Hz，1H)，8.52-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.6(br，1H)，5.21-5.18(m，2H)，4.58-4.52(m，1H)，2.27-2.14(m，6H)，1.7-1.61(m，2H)，1.37(d，J＝8.3Hz，2H)；MS：376.1(MH+)；HPLCRt 5.3分钟；HPLC纯度：100％

    步骤7.将甲磺酰氯(24毫克，0.21毫摩尔)加入二氯甲烷(4毫升)内的C46(75毫克，0.17毫摩尔)和DIEA(65毫克，0.5毫摩尔)的溶液。在20分钟之后，在减压下浓缩反应混合物，以及通过硅胶(99∶1的CH2Cl2/MeOH)上的快速管柱层析法纯化获得的残留物而产生22的白色固体(65毫克，86％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.7(br，1H)，8.19(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，1H)，7.2(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝6.7Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.61(m，1H)，2.3(s，3H)，2.25-2.12(m，6H)，1.7(m，2H)，1.3(m，2H)；MS：454.0(MH+)；HPLC Rt 7.11分钟；HPLC纯度：100％

    实施例23

    (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(23)

    将乙酰氯(13.1毫克，0.17毫摩尔)加入二氯甲烷(4毫升)内C46(75毫克，0.17毫摩尔)和DIEA(65毫克，0.5毫摩尔)的溶液内。在20分钟之后，在减压下浓缩混合物，以及通过硅胶(98∶2的CH2Cl2/MeOH)上的快速管柱层析法纯化获得的残留物而产生23的白色固体(44毫克，107毫摩尔，63％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.17(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.3-5.2(m，2H)，4.6(m，1H)，2.26-1.97(m，6H)，1.9(s，3H)，1.72-1.62(m，2H)，1.3-1.16(m，2H)；MS：418.1(MH+)；HPLCRt 6.71分钟；HPLC纯度：100％

    实施例24至28

    以类似实施例23中用于23的方法制造实施例24至28的化合物(表1)。

    实施例29

    (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]吡咯烷-1-基甲酮(29)

    步骤1.(+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸-4-硝苯基酯(C47)：除了使用4-硝苯基氯甲酸盐(0.45克，2.23毫摩尔)代替氯甲酸甲酯之外以类似实施例24中用于24的方法制造白色固体的化合物C47(1.0克，83％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.26-8.23(m，2H)，8.18(s，1H)，7.88(br，1H)，7.43(br，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.036(d，J＝6.7Hz，1H)，5.44(br，1H)，5.22(br，1H)，4.6(m，1H)，2.24-2.10(m，6H)，1.64(br，2H)，1.33(br，1H)ppm。MS：541.4(MH+)；HPLC Rt 8.5分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.将DMF(2毫升)内C47(90毫克，0.17毫摩尔)、吡咯烷(18毫克，0.25毫摩尔)和DIEA(43毫克，0.33毫摩尔)的溶液加热至50℃。二小时之后，以水稀释混合物及以EtOAc萃取。以水清洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。在flash 12S(98∶2的CH2Cl2/MeOH)上纯化获得的残留物而产生29的白色固体(34毫克，43％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.16(s，1H)，7.74(s，1H)，7.34(m，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.6(br，1H)，3.2(br，4H)，2.25-2.11(m，4H)，2.04-2.03(m，2H)，1.74-1.60(m，6H)，1.17-1.15(m，2H)ppm。MS：473.5(MH+)

    实施例30

    (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸环丙酰胺(30)

    步骤1.环丙基氨基甲酸-4-硝苯基酯(C48)：将4-硝苯基氯甲酸盐(1.7克，8.7毫摩尔)加入(25毫升)THF内环丙胺(0.5克，8.7毫摩尔)和DIEA(2.2克，17.1毫摩尔)的溶液内。在20分钟之后，以水冷却该反应混合物然后分离各层。以EtOAc萃取含水层，然后在Na2SO4上干燥合并的有机层及在减压下浓缩。从己烷/EtOAc结晶获得的残留物而产生C48的淡黄色固体(0.2克，0.87毫摩尔，10％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.2(m，3H)，7.3(m，2H)，2.5(m，1H)，0.6(m，2H)，0.4(m，2H)ppm。HPLC Rt 5.2分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.在25℃下将DMF(1毫升)内C46(0.1克，0.22毫摩尔)、C48(75毫克，0.34毫摩尔)和DIEA(115毫克，0.15毫升)的溶液搅拌2小时。将混合物分层于EtOAc和水之间，然后分离各层。以水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。在flash 12S(99∶1的CH2Cl2/MeOH)上纯化获得的残留物而产生30的白色固体(73毫克，71％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.17(s，1H)，7.74(s，1H)，7.3(m，1H)，7.15(d，J＝1Hz，1H)，7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，6.8(d，J＝3.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.6(br，1H)，2.4(m，1H)，2.28-2.13(m，4H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H)，1.1(m，2H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H)ppm。MS：459.5(MH+)；HPLC Rt 6.63分钟；HPLC纯度：100％

    实施例31

    (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-吗啉-4-基乙酮(31)

    将吗啉(38毫克，0.22毫摩尔)加入THF(2毫升)内28(50毫克，0.11毫摩尔)和DIEA(29毫克，0.22毫摩尔)的溶液，然后在约25℃下将获得的混合物搅拌2天。将混合物分层于EtOAc和水之间，然后分离各层。在Na2SO4上干燥有机层，然后在减压下浓缩。在flash 12M(98∶2的CH2Cl2/CH3OH)上纯化获得的残留物而产生31的白色固体(30毫克，55％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(m，1H)，8.18(s，1H)，7.82(d，J＝23Hz，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.01(m，1H)，5.5(s，1H)，5.34(s，1H)，4.6(br，1H)，3.5(s，4H)，3.1-3.0(m，2H)，2.36-2.11(m，9H)，1.95(m，1H)，1.66(m，2H)，1.25(m，2H)ppm。MS：503.2(MH+)；HPLC Rt 6.3分钟；HPLC纯度：100％

    实施例32

    (+/-)N4-环丙基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(32)

    步骤1.(+/-)6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C49)：以类似实施例22步骤5中用于C45的方法通过C44(0.5克，1.13毫摩尔)与环丙胺(77毫克，1.36毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C49(0.41克，80％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，7.94(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.15(m，2H)，4.92(d，J＝6Hz，2H)，2.8(m，1H)，1.95(m，2H)，1.28(s，9H)，1.14(d，J＝8Hz，2H)，0.74(d，J＝7Hz，2H)，0.65(d，J＝3Hz，2H)ppm。MS：462.1(MH+)；HPLC Rt 8.2分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C49(0.38克，0.83毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物32的白色固体(0.36克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.47(d，J＝8Hz，1H)，9.31(d，J＝8Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.03(s，2H)，7.7(d，J＝7Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，5.22(m，2H)，4.8(br，1H)，2.9(m，1H)，2.2(m，2H)，1.4(m，2H)，0.83(m，2H)，0.74(m，2H)ppm。MS：362.1(MH+)

    实施例33

    (+/-)N4-环戊基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(33)

    步骤1.(+/-)6-(4-环戊氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C50)：以类似实施例22步骤4中用于C44的方法通过C44与环戊胺(119毫克，1.35毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C50(0.38克，70％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.14(s，1H)，7.78(s，1H)，7.33(m，1H)，7.15(m，1H)，6.51(m，1H)，4.93(m，2H)，4.4(m，1H)，1.9(m，4H)，1.7(m，2H)，1.54(m，4H)，1.29(s，9H)，1.15(m，2H)ppm。MS：490.1(MH+)；HPLC Rt 9.1分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C50(341毫克，0.697毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22中用于C46的方法制造化合物33的白色固体(0.32克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.7(br，1H)，9.54(d，J＝8.3Hz，1H)，9.4(d，J＝7.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55(m，1H)，7.42(m，1H)，5.2(s，2H)，4.48(m，1H)，2.27(m，2H)，1.9(m，2H)，1.75-1.62(m，4H)，1.59-1.54(m，2H)，1.39(m，2H)ppm。MS：390.1(MH+)

    实施例34

    (+/-)N4-甲基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(34)

    步骤1.(+/-)6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C51)：以类似实施例22步骤5中用于C45的方法通过C44(1.0克，2.27毫摩尔)与甲胺(THF内2.0M溶液，2.2毫升，4.54毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C51(0.85克，86％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.76(m，1H)，7.48(m，1H)，7.12(m，1H)，7.12(m，1H)，4.98(s，2H)，2.92(m，3H)，1.99(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)；MS：436.5(MH+)ppm。HPLC Rt 7.7分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C51(0.85克，1.95毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物34的白色固体(0.79克，99％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.02(br，1H)，9.62(m，1H)，9.37(m，1H)，8.43(s，1H)，8.25(br，1H)，7.82(m，1H)，7.62(m，1H)，7.45(m，1H)，5.22(m，2H)，2.98(d，J＝4Hz，3H)，2.26(m，2H)，1.40(m，2H)ppm。MS：336.5(MH+)

    实施例35

    (+/-)N4-(2-甲氧乙基)-N％4&-甲基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(35)

    步骤1.(+/-)6-(4-[(2-甲氧乙基)甲氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C52)：以类似实施例22步骤5中用于C46的方法通过C44(1.0克，2.27毫摩尔)与(2-甲氧乙基)甲胺(0.4克，4.54毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C52(1.0克，89％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.67(br，1H)，8.35(s，1H)，7.7(br，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，1H)，4.99(s，2H)，3.77(m，2H)，3.58(m，2H)，3.25(s，3H)，3.12(s，3H)，2.00(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)ppm。MS：494.5(MH+)；HPLC Rt 8.4分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C52(0.85克，1.95毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物35的白色固体(0.95克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.6(br，1H)，9.67(m，1H)，9.37(m，1H)，8.53(s，1H)，7.7(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，3.83(m，2H)，3.6(m，2H)，3.25(s，3H)，3.20(s，3H)，2.28(m，2H)，1.49(m，2H)ppm。MS：394.5(MH+)

    实施例36

    (+/-)N4-乙基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(36)

    步骤1.(+/-)(乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C53)：以类似实施例22步骤5中用于C45的方法通过C44(1.0克，2.27毫摩尔)与乙胺(4.54毫摩尔，2.27毫升，THF内2.0M溶液)的反应制造白色固体的化合物C53(0.86克，84％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.17(m，2H)，4.96(m，2H)，3.48(m，2H)，2.0(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，5H)ppm。MS：450.5(MH+)；HPLC Rt 8.11分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C53(0.86克，1.9毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物36的白色固体(0.8克，99％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.64(m，1H)，9.38(m，1H)，8.44(s，1H)，8.2(br，1H)，7.8(m，1H)，7.58(m，1H)，7.44(m，1H)，5.23(m，2H)，3.5(m，2H)，2.28(m，2H)，1.39(m，2H)，1.17(m，3H)ppm。MS：350.5(MH+)

    实施例37

    (+/-)N4-(2-甲氧乙基)-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(37)

    步骤1.(+/-)6-[4-(2-甲氧基乙胺)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C54)：以类似实施例22步骤5中用于C45的方法通过C44(1.0克，2.27毫摩尔)与2-甲氧基乙胺(341毫升，4.5毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C54(1.0克，93％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(br，1H)，7.37(m，1H)，7.18(m，1H)，7.07(m，1H)，4.98(s，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.28(s，3H)，1.98(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)ppm。MS：480.5(MH+)；HPLC Rt 7.8分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C54(1.0克，2.1毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物37的白色固体(0.92克，98％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.5(br，1H)，9.4(m，1H)，9.3(m，1H)，8.3(s，1H)，7.85(s，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，4.3(br，1H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.27(s，3H)，2.25(m，2H)，1.40(m，2H)ppm。MS：380.5(MH+)

    实施例38

    (+/-)N4-异丙基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(38)

    步骤1.(+/-)6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C55)：以类似实施例22步骤5中用于C45的方法通过C44(1.0克，2.27毫摩尔)与异丙胺(0.27克，4.5毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C55(0.73克，69％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.58(br，1H)，8.17(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(m，1H)，7.19(m，1H)，6.47(m，1H)，4.9(m，2H)，4.4(m，1H)，2.0(m，2H)，1.33(s，9H)，1.23(m，6H)，1.2(m，2H)ppm。MS：464.5(MH+)；HPLC Rt 8.62分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C55(0.72克，1.55毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物38的白色固体(0.67克，99％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.7(m，1H)，9.4(m，1H)，8.4(s，1H)，7.6(m，2H)，7.55(m，1H)，7.44(m，1H)，5.25(m，2H)，4.4(m，1H)，2.3(m，2H)，1.4(m，2H)，1.24(m，6H)ppm。MS：364.5(MH+)

    实施例39

    (+/-)(4-甲氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)胺(39)

    除了使用C44(1.0克，2.23毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于46的方法制造白色固体的化合物39(0.9克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.3(br，1H)，9.58(m，1H)，9.31(m，1H)，8.50(s，1H)，7.86(m，1H)，7.58(m，1H)，7.36(m，1H)，5.18(m，2H)，4.01(s，3H)，2.23(m，2H)，1.35(m，2H)；MS：335.6(MH-)ppm HPLC Rt 4.72分钟；HPLC纯度：100％

    实施例40

    (+/-)N4-环丁基-N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(40)

    步骤1.6-氨基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C56)：除了使用C41(4.5克，15.5毫摩尔)代替C19之外以类似实施例10步骤4中用于C20的方法制造淡白色固体的化合物C56(3.95克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.10(m，2H)，1.29(s，9H)，1.89(m，2H)，4.81(m，2H)，4.95(br，2H)，6.24(m，1H)，6.48(m，1H)，6.86(m，1H)ppm。HPLCRt 5.95分钟；HPLC纯度：100％。[α]，C(0.01165)＝-7.02°

    步骤2.6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C57)：除了使用C56(3.8克，14.6毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中用于C21的方法制造化合物C57的白色固体(4.76克，74％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.97(m，2H)，4.99(m，2H)，7.24(m，2H)，7.40(m，2H)，7.61(br，1H)，8.76(s，1H)，10.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 8.49分钟；HPLC纯度：100％。[α]，C(0.01035)＝-14.8°

    步骤3.6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C58)：以类似实施例10步骤8中用于10的方法通过C57(1.1克，2.5毫摩尔)与环丁胺(288μl，3.4毫摩尔)的反应制造化合物C58的白色固体(998毫克，84％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.66(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(m，4H)，4.50(m，1H)，4.95(m，2H)，6.99(m，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.78(br，1H)，8.15(s，1H)，9.59(br，1H)ppm。HPLC Rt 8.77分钟；HPLC纯度：100％

    步骤4.除了使用C58(938毫克，1.98毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造骨色固体的化合物40(911毫克，82％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.37(m，2H)，1.67(m，2H)，2.20(m，6H)，4.55(m，1H)，5.18(m，2H)，6.65(br，1H)，7.40(m，1H)，7.52(m，1H)，7.80(m，1H)，7.89(br，1H)，8.34(s，1H)，9.31(m，1H)，9.48(m，1H)，10.63(br，1H)ppm。HPLCRt 5.62分钟；HPLC纯度：100％

    实施例41

    1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮(41)

    步骤1.(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-((1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)胺二盐酸盐(C59)：除了使用1，4-二噁烷(2毫升)内的C57(1.0克，2.26毫摩尔)代替C21之外以类似实施例10步骤6中用于C22的方法制造化合物C59的白色固体(0.93克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.84(s，1H)，9.27(br，2H)，8.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(m，1H)，7.44(m，1H)，5.24(m，2H)，2.23(m，2H)，1.41(m，2H)ppm。MS：339.4(MH+)；HPLC Rt 4.98分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}甲胺甲酸叔丁基酯(C60)：将1，3-二异丙基碳二亚胺(0.14克，1.1毫摩尔)加入CH2Cl2(5毫升)内N-甲基-N-叔丁氧羰基肌氨酸(0.41克，2.20毫摩尔)溶液。一小时之后，加入C59(0.46克，1.10毫摩尔)接着加入DIEA(0.43克，3.30毫摩尔)。在30分钟之后，浓缩混合物然后将获得的残留物分层于EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各层然后以EtOAc萃取含水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层及在减压下浓缩。在Flash 40M(己烷/EtOAc＝1∶1)上纯化获得的残留物而产生C60的白色固体(0.55克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.65(br，1H)，8.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.39(m，1H)，7.26(m，1H)，5.4-5.34(m，2H)，7.02-3.94(m，2H)，2.7-2.67(m，3H)，2.92-1.92(m，2H)，1.34，1.17(旋转异构体)(s，s，9H)，1.25-1.1(m，2H)ppm。MS：512.4/412.3(MH+)；HPLC Rt 7.4分钟；HPLC纯度：100％

    步骤3.在密封试管内将C60(0.1克，0.2毫摩尔)、环丙胺(0.23毫克，0.40毫摩尔)和DIEA(78毫克，0.60毫摩尔)的溶液加热至90℃。五小时之后，在减压下浓缩混合物，然后将获得的残留物分层于EtOAc和水之间。分离各层然后以水清洗有机层。在Na2SO4上干燥有机层以及在减压下浓缩。在Flash 12M(己烷/EtOAc＝1∶1)上纯化获得的残留物而产生白色固体。将该固体溶解于CH2Cl2内，然后加入TFA(0.23克，2.0毫摩尔)。在20分钟之后，在减压下浓缩该混合物。将获得的残留物溶解于EtOAc内然后以饱和NaHCO3水溶液和水清洗。在Na2SO4上干燥有机层以及在减压下浓缩而产生41的白色固体(60毫克，70％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.71(br，1H)，8.18(s，1H)，7.99(m，1H)，7.57(m，1H)，7.19(m，2H)，5.34(m，2H)，3.32-3.12(m，3H)，2.85(m，1H)，2.2(s，3H)，2.06-1.93(m，2H)，1.23(m，2H)，0.80(m，2H)，0.68(m，2H)ppm。MS：433.0(MH+)；HPLC Rt 5.0分钟；HPLC纯度：100％

    实施例42

    N-{2-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(42)

    将乙酸酐(12毫克，0.12毫摩尔)加入THF(5毫升)内41(50毫克，0.12毫摩尔)和DIEA(45毫克，0.35毫摩尔)的溶液。在20分钟之后，在减压下浓缩该混合物，然后在Flash 12M(CH2Cl2/CH3OHI＝98∶2)上纯化获得的残留物而产生42的白色固体(38毫克，69％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.7(br，1H)，8.18(s，1H)，8.01(m，1H)，7.59(m，1H)，7.2(m，2H)，5.36-5.29(m，2H)，4.01(m，2H)，2.89，2.69(s，s，3H)，2.85(br，1H)，2.09-1.9(m，2H)，1.98(s，3H)，1.2(m，2H)，0.8(m，2H)，0.68(m，2H)ppm。MS：475.0(MH+)；HPLC Rt 5.54分钟；HPLC纯度：100％

    实施例43

    1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮(43)

    步骤1.{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}甲基乙酰胺叔丁基酯(C61)：以类似实施例41中用于C60的方法通过40(0.1毫克，0.223毫摩尔)与N-甲基-N-叔丁氧羰基肌氨酸(8484毫克，0.45毫摩尔)的反应而产生化合物C61的白色固体(0.1克，98％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.2(s，1H)，7.8(br，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.02(m，1H)，5.34(m，2H)，4.6(br，1H)，4.0(m，1H)，3.86(m，1H)，2.6(m，3H)，2.25-1.9(m，6H)，1.7(m，2H)，1.37，1.2(旋转异构体)(m，9H)，1.3(m，2H)；MS：547.5/447.4(MH+)；HPLC Rt 7.7分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.将TFA(0.15克，1.3毫摩尔)加入CH2Cl2(5毫升)内C61(0.18克，0.33毫摩尔)的溶液。一小时之后，浓缩该混合物，然后将获得的残留物分层于EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间，以及分离各层。以水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩而产生43的白色固体(0.12克，82％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.61(br，1H)，8.18(s，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.3(m，2H)，4.6(br，1H)，3.28(m，2H)，2.25-1.95(m，6H)，2.2(s，3H)，1.6(m，2H)，1.2(m，2H)ppm。MS：447.4(MH+)；HPLC Rt 5.5分钟；HPLC纯度：100％

    实施例44

    N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(44)

    除了使用40(70毫克，0.16毫摩尔)代替41之外以类似实施例42中用于42的方法制造淡白色固体的化合物44(60毫克，78％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.36(m，2H)，4.6(br，1H)，4.1(m，1H)，4.0(m，1H)，2.9，2.7(旋转异构体)(s，s，3H)，2.2(m，6H)，1.99(m，3H)，1.69(m，2H)，1.2(m，2H)；MS：489.0(MH+)ppm。HPLC Rt 6.0分钟；HPLC纯度：100％

    实施例45

    N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺(45)

    步骤1.N-{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺(C62)：

    方法A.以类似实施例41中用于C60的方法通过C59(0.92毫克，2.23毫摩尔)与N-乙酰基甘氨酸(0.6克，2.25毫摩尔)的反应制造淡白色固体的化合物C62(0.54克，55％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.68(m，1H)，8.79(s，1H)，8.03(br，1H)，7.68(br，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，5.48-5.36(m，2H)，3.93(m，1H)，3.73(m，1H)，2.12(m，1H)，1.95(m，1H)，1.82(s，3H)，1.28-1.11(m，2H)ppm。MS：442.0/439.9(MH+)；HPLC Rt 5.6分钟；HPLC纯度：100％

    方法B.一种替代方法为，在25℃的氮气下将甲醇(38毫升)内的C41溶液(37.9克，0.13摩尔)加入甲醇(380毫升)内的亚硫酰氯溶液(47.4毫升，0.650摩尔，5当量)，混合18小时，然后在减压下浓缩而产生6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘盐酸(C113)的白色固体(33.1克，0.145摩尔，112％产率)(过多产量归因于残留的甲醇))：

    将正乙酰甘氨酸(3.26克，0.028摩尔，1当量)、6-氯-2，4-二甲氧基-s-三嗪(CDMT)(4.69克，0.027摩尔，0.97当量)和乙腈(50毫升)的混合物冷却至0℃，然后逐滴加入N-甲基吗啉(3.03毫升，0.028摩尔，1当量)。二小时之后，以C113固体(5.00克，0.028摩尔)处理该混合物，然后使反应混合物回复至室温。在18小时之后，过滤该混合物，浓缩至约一半的容积，然后在搅拌下加入水。过滤获得的混合物及在减压下浓缩而产生N-[2-((1S，4R)-6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)-2-氧代-乙基]乙酰胺(CAB)(5.30克，0.018摩尔，83％产率)。

    将化合物C114(4.2克，0.015摩尔)、50％湿水的10％钯碳催化剂(400毫克)和乙醇(40毫升)充填入Parr反应器内，然后在40℃下以50psi氢气处理该反应的内容物。一小时之后，在40℃下通过西来特过滤该混合物然后浓缩至干燥而产生N-[2-((1S，4R)-6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)-2-氧代-乙基]乙酰胺(C115)(3.43克，0.013摩尔，91％产率)。

    将C115(0.44克，17毫摩尔)、二溴化锌(0.43克，18毫摩尔)、叔丁醇(1.3毫升)和二氯乙烷(1.32毫升)的混合物在室温下搅拌30分钟。然后以2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(0.42克，18毫摩尔，1.1当量)处理该混合物，接着以三乙胺(0.26毫升，18毫摩尔，1.1当量)处理。三小时之后浓缩该混合物，然后以己烷将获得的残留物研磨过夜。通过过滤收集残留固体而产生C62(0.33克，0.75毫摩尔，44％产率)。

    步骤2.以类似实施例10步骤8的方法通过C62(0.10克，0.23毫摩尔)与环丁胺(32毫克，0.45毫摩尔)的反应而产生白色固体的化合物45(39毫克，62％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，8.0(m，1H)，7.78(m，1H)，7.37(m，1H)，7.19(m，1H)，7.0(m，1H)，5.39-5.3(m，2H)，4.6(m，1H)，3.9-3.8(m，1H)，3.7-3.6(m，1H)，2.21-2.0(m，5H)，1.9-1.8(m，1H)，1.8(s，3H)，1.67-1.63(m，2H)，1.2-1.1(m，2H)ppm。HPLC Rt 8.82分钟；HPLC纯度：100％

    实施例46

    N4-异丙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(46)

    步骤1.6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C63)：除了使用异丙胺(0.16克，2.27毫摩尔)代替环丁胺之外以类似实施例40步骤3中用于C58的方法制造浅白色固体的化合物C63(0.78克，74％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.5(br，1H)，8.14(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(m，1H)，7.15(m，1H)，6.44(m，1H)，4.94(m，2H)，4.4(m，1H)，1.9(m，2H)，1.29(s，9H)，1.2(m，6H)，1.1(m，2H)；MS：464.6(MH+)ppm。HPLC Rt 8.6分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C63(70毫克，0.16毫摩尔)代替C58之外以类似实施例40步骤4中用于40的方法制造化合物46的白色固体(0.73克，99％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.62(m，1H)，9.36(m，1H)，8.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.5(m，1H)，7.43(m，1H)，5.23(m，2H)，4.4(m，1H)，4.4(br，1H)，2.27(m，2H)，1.39(m，2H)，1.24(m，6H)ppm。MS：364.5(MH+)

    实施例47

    N4-乙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(47)

    步骤1.6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C64)：除了使用乙胺(四氢呋喃内2.0M溶液，2.27毫升，4.5毫摩尔)代替环丁胺之外以类似实施例40步骤3中用于C58的方法制造化合物C64的白色固体(1.0克，98％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.7(s，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，2H)，4.97(m，2H)，3.48(m，2H)，1.99(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，5H)；MS：450.5(MH+)ppm。HPLC Rt 8.0分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C64(1.0克，2.22毫摩尔)代替C58之外以类似实施例40步骤4中用于40的方法制造化合物47的白色固体(0.87克，93％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.55(m，1H)，9.35(m，1H)，8.4(s，1H)，8.21(br，1H)，7.81(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(m，1H)，5.22(m，2H)，3.5(m，2H)，2.26(m，2H)，1.4(m，2H)，1.17(m，3H)；MS：350.5(MH+)

    实施例48

    2-氨基-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(48)

    以类似实施例43步骤2中用于43的方法通过47(0.15克，0.35毫摩尔)与叔丁氧羰氨基乙酸(0.12克，0.71毫摩尔)的反应制造琥珀色固体的化合物48(45毫克，31％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.16(s，1H)，7.78(m，1H)，7.44(m，1H)，7.2(m，2H)，5.32(m，2H)，3.4(m，2H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.23-1.17(m，5H)；MS：407.0(MH+)ppm。HPLC Rt 4.7分钟；HPLC纯度：100％

    实施例49

    N4-丙基-N2-{(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基}-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(49)

    步骤1.6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C65)：除了使用丙胺(0.2克，3.4毫摩尔)代替环丁胺之外以类似实施例40步骤3中用于C58的方法制造化合物C65的白色固体(1.0克，2.27毫摩尔)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.15(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(m，1H)，7.19(m，2H)，4.97(m，2H)，3.39(m，2H)，1.98(m，2H)，1.6(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(m，2H)，0.91(m，3H)；MS：463.5(MH+)ppm。HPLC Rt 8.35分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C65(0.96克，2.1毫摩尔)代替C58之外以类似实施例40步骤4中用于40的方法制造化合物49的浅白色固体(0.88克，98％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ11.0(br，1H)，9.62(m，1H)，9.37(m，1H)，8.43(s，1H)，8.3(br，1H)，7.7(s，1H)，7.61(m，1H)，7.44(m，1H)，5.2(s，2H)，3.42(m，2H)，2.28(m，2H)，1.60(m，2H)，1.4(m，2H)，0.89(m，3H)ppm。MS：364.5(MH+)

    实施例50

    N4-(2-甲氧乙基)-N2-[(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(50)

    步骤1.6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C66)：除了使用2-甲氧基乙胺(256毫克，3.4毫摩尔)代替环丁胺之外以类似实施例40步骤3中用于C58的方法制造淡浆状的化合物C66(1.02克，94％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.18(s，1H)，7.8(br，1H)，7.37(m，1H)，7.17(m，1H)，7.07(m，1H)，4.98(s，2H)，3.6(m，2H)，3.51(m，2H)，3.28(s，3H)，1.99(m，2H)，1.33(s，9H)，1.19(m，2H)；MS：480.5(MH+)；HPLCRt 7.76分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.除了使用C66(1.0克，2.08毫摩尔)代替C58之外以类似实施例40步骤4中用于40的方法制造化合物50的浅白色固体(0.88克，94％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.8(br，1H)，9.57(m，1H)，9.36(m，1H)，8.4(s，1H)，8.07(br，1H)，7.82(s，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，1H)，5.2(s，2H)，3.62(m，2H)，3.52(m，2H)，3.27(s，3H)，2.27(m，2H)，1.4(m，2H)ppm。MS：380.5(MH+)

    实施例51

    N4-环丁基-N2-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(51)

    步骤1.6-氨基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C67)：除了使用C42(4.5克，15.5毫摩尔)代替C19之外以类似实施例10步骤4中用于C20的方法制造化合物C67的浅白色固体(3.59克，89％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.10(m，2H)，1.29(s，9H)，1.89(m，2H)，4.81(m，2H)，4.95(br，2H)，6.24(m，1H)，6.48(m，1H)，6.86(m，1H)ppm。[α]，C(0.01165)＝+5.82°

    步骤2.6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C68)：除了使用C67(3.4克，13.1毫摩尔)代替C20之外以类似实施例10步骤5中用于C21的方法制造化合物C68的白色固体(4.68克，81％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.97(m，2H)，5.00(m，2H)，7.24(m，1H)，7.40(m，1H)，7.61(bs，1H)，8.75(s，1H)，10.6(s，9H)ppm。HPLC Rt 8.49分钟；HPLC纯度：100％。[α]，C(0.01015)＝+14.1°

    步骤3.6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C69)：除了使用C68(1.1克，2.5毫摩尔)代替C44之外以类似实施例22步骤5中用于C45的方法制造化合物C69的白色固体(1.17克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.66(m，2H)，1.97(m，2H)，2.20(m，4H)，4.50(m，1H)，4.95(m，2H)，6.99(m，1H)，7.17(m，1H)，7.33(m，1H)，7.78(bs，1H)，8.15(s，1H)，9.59(bs，1H)ppm。HPLC Rt 8.78分钟；HPLC纯度：100％

    步骤4.除了使用C69(938毫克，1.98毫摩尔)代替C45之外以类似实施例22步骤6中用于C46的方法制造化合物51的骨色固体(1.08克，＞100％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.38(m，2H)，1.66(m，2H)，2.22(m，6H)，4.58(m，1H)，5.19(m，2H)，7.05(bs，1H)，7.39(m，1H)，7.52(m，1H)，7.70(bs，1H)，7.81(s，1H)，8.32(s，1H)，9.29(m，1H)，9.42(m，1H)，10.25(bs，1H)ppm。[α]，C(0.0059)CH2Cl2＝-8.3°。HPLC Rt 5.10分钟；HPLC纯度：100％

    实施例52

    N4-环丙基-N2-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(52)

    分别以类似实施例22步骤5和6中用于C45和C46的方法通过C68(2.0克，4.5毫摩尔)与环丙胺(425微升，6.1毫摩尔)的反应接着通过盐酸甲酸的处理而制造化合物52的白色固体(1.95克，99％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ0.70(m，2H)，0.79(m，2H)，1.36(m，2H)，2.23(m，2H)，2.87(m，1H)，5.18(m，2H)，5.82(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.67(m，1H)，7.93(bs，1H)，8.01(m，1H)，8.34(s，1H)，9.26(m，1H)，9.42(m，1H)，10.65(bs，1H)ppm。HPLC Rt 4.70分钟；HPLC纯度：100％

    实施例53至87

    根据述于实施例23或52的方法制造实施例53至87(表1)。

    实施例88

    N-(2-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}-2-氧代-乙基)乙酰胺甲磺酸盐(88)

    在氮气氛下以二异丙基羰二亚胺(EDIC)(140微升，0.9毫摩尔)处理10毫升CH2Cl2内N-乙酰基甘氨酸(182毫克，1.56毫摩尔)，然后在25℃下将混合物搅拌1小时。以57(300毫克，0.664毫摩尔)处理获得的悬浮液接着以DIEA(787微升，4.52毫摩尔)在25℃下搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，然后将获得的残留物分层于1×25毫升EtOAc和3×20毫升50％饱和NaHCO3之间。在Na2SO4上干燥有机层然后在减压下浓缩。将获得的浆液状固体溶解于3毫升的异丙醇内，以甲磺酸(43微升，0.664毫摩尔)处理然后浓缩。将获得的浅色泡沫悬浮于10毫升EtOAc内然后在65℃下将混合物搅拌1小时。收集产生的白色固体粉末，以Et2O清洗，然后干燥。以温热EtOAc第二次将固体磨成粉末以除去残留二异丙基脲而产生88的白色固体(302毫克，79％产率)。

    HPLC Rt 4.98分钟；HPLC纯度：100％。C22H25F3N6O3的MS：[M+H]＝479.2

    实施例89

    N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺甲磺酸盐(89)

    以类似实施例88中用于88的方法通过51(500毫克，1.13毫摩尔)与N-乙酰基甘氨酸(311毫克，2.65摩尔)的反应制造化合物89的白色固体(490毫克，76％产率)。

    HPLC Rt 5.84分钟；HPLC纯度：100％。C23H25F3N6O2的MS：[M+H]＝475.3

    实施例90

    N-{2-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(90)

    步骤1.N-{2-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}-N-甲基乙酰胺(C70)：在25℃下将盐酸(1，4-二噁烷内4.0M，5毫升)内C60(0.37克，0.73毫摩尔)的溶液搅拌20分钟然后浓缩。将获得的白色固体溶解于CH2Cl2(5毫升)内，然后以乙酸酐(75毫克，0.73毫摩尔)和DIEA(0.28克，2.19毫摩尔)处理。在20分钟之后以水冷却反应，分离各层，然后以EtOAc萃取含水层。在Na2SO4上干燥合并的有机层然后浓缩而产生C70的白色固体(0.27克，82％产率)。

    MS：454.0(MH+)；HPLC Rt 5.84分钟；HPLC纯度：100％

    步骤2.在氮气氛下的15毫升螺旋盖压力试管内混合化合物C70(125毫克，0.276毫摩尔)与3毫升的二噁烷内的乙胺(96微升，0.52毫摩尔)和DIEA(250微升，1.44毫摩尔)。将该混合物回温至90℃，搅拌4小时，然后冷却至25℃。以10毫升CHCl3稀释混合物同时溶解悬浮固体，然后在减压下浓缩该溶液。在以4％MeOH/CH2Cl2洗脱的15克硅胶(230-400目)上层析获得的残留物而收集9毫升的级分。混合及浓缩该含有90的级分。将获得的白色泡沫(132毫克)溶解于3毫升EtOAc内然后以Et2O内0.35毫升的1当量盐酸处理。收集固体及干燥而产生淡白色固体的90(110毫克，80％产率)。

    HPLC Rt 5.46分钟；HPLC纯度：100％。C22H25F3N6O2的MS：[M+H]＝463.3

    实施例91

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯(91)

    以类似实施例24中用于24的方法通过40(140毫克，0.313毫摩尔)与氯甲酸甲酯(26μl，0.340毫摩尔)的反应制造化合物91的白色固体(101毫克，74％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.64(m，2H)，2.05(m，2H)，2.21(m，4H)，3.49(s，1H)，4.58(m，1H)，5.05(s，2H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.77(m，1H)，8.15(s，1H)，9.57(s，1H)ppm。HPLC Rt 7.66分钟；HPLC纯度：100％

    实施例92

    6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯(92)

    以类似实施例24中用于24的方法通过51(140毫克，0.313毫摩尔)与氯甲酸甲酯(26μl，0.340毫摩尔)的反应制造化合物92的白色固体(58毫克，37％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.18(m，2H)，1.64(m，2H)，2.05(m，2H)，2.21(m，4H)，3.49(s，3H)，4.58(m，1H)，5.05(s，2H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.77(m，1H)，8.15(s，1H)，9.57(s，1H)ppm。HPLC Rt 7.66分钟；HPLC纯度：100％

    实施例93

    N4-环丁基-N2-(9-甲磺酰基-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(93)

    以类似实施例22中用于22的方法通过40(140毫克，0.313毫摩尔)与甲磺酰氯(26μl，0.340毫摩尔)的反应制造化合物93的白色固体(61毫克，43％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.26(m，2H)，1.65(m，2H)，2.22(m，6H)，2.26(s，3H)，4.58(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，1H)，9.64(bs，1H)ppm。HPLC Rt 7.11分钟；HPLC纯度：100％

    实施例94

    N4-环丁基-N2-(9-甲磺酰基-(1R，4S)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(94)

    以类似实施例22中用于22的方法通过51(140毫克，0.313毫摩尔)与甲磺酰氯(26μl，0.340毫摩尔)的反应制造化合物94的白色固体(61毫克，43％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.26(m，2H)，1.65(m，2H)，2.22(m，6H)，2.26(s，3H)，4.58(m，1H)，5.01(s，2H)，7.01(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(m，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，1H)，9.64(bs，1H)ppm。HPLC Rt 7.11分钟；HPLC纯度：100％

    实施例95

    (+/-)1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(95)

    步骤1.6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘盐酸盐(C71)：将盐酸(MeOH内1.25M，10毫升)内C40(3.67克，12.6毫摩尔)的溶液至50℃加热30分钟然后浓缩而产生C71的粉红色固体(2.84克，100％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.89-9.71(br，2H)，8.31(d，J＝2.07Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.07，8.31Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，5.34(t，J＝3Hz，2H)，2.35-2.24(m，2H)，1.46-1.33(m，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-D6)δ148.0，147.8，142.6，124.8，123.0，117.3，60.7，23.9ppm

    步骤2.(+/-)1-(6-硝基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C72)：将乙酸酐(2.1克，20.5毫摩尔)加入EtOAc(30毫升)内的C71(3.0克，15.8毫摩尔)溶液。在30分钟后形成白色沉淀物。通过过滤分离出固体而产生C72的白色固体(3.3克，90％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ8.21(d，J＝6.5Hz，1H)，8.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.58(m，1H)，δ5.54-5.51(m，2H)，2.17-2.12(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.93(s，3H)，1.35-1.18(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.58分钟；HPLC纯度：100％。MS：232.3(MH-)ppm

    步骤3.(+/-)1-(6-氨基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C73)：于45psi氢气和约25℃下在10％Pd/C(0.33克)上振荡EtOH(100毫升)内的C72悬浮液(3.3克，14.2毫摩尔)。二小时之后使该混合物过滤通过硅藻土，然后浓缩该滤液而产生C73的白色固体(2.83克，97％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.53(br，1H)，6.28(d，J＝7.3Hz，1H)，5.75-5.10(m，2H)，4.97(br，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.87(s，3H)，1.23-1.18(m，1H)，1.13-1.10(m，1H)；HPLC Rt 3.0分钟；HPLC纯度：100％。MS：203.2(MH+)ppm

    步骤4.(+/-)1-[6-(4-氯-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(C74)：在0℃下将ZnCl2(Et2O内1.0M，30.3毫升，30.3毫摩尔)逐滴加入t-BuOH/DCE(1∶1(体积∶体积)，200毫升)内的2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶溶液(5.5克，25.2毫摩尔)。在一小时之后加入C73(1.5克，5.76毫摩尔)接着逐滴加入TEA(27.7毫摩尔，3.8毫升)。二小时之后在减压下浓缩该混合物，然后将获得的残留物分层于EtOAc和水之间。分离各层然后以水清洗有机层。在Na2SO4上干燥有机层然后于减压下浓缩。从EtOAc/己烷结晶获得的残留物而产生C74的白色固体(6.15克，64％产率)。通过X-光结晶学检查确认其位向化学。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ10.6(d，J＝10.3Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.68-7.65(br，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.9(d，J＝8.3Hz，1H)，5.37-5.31(m，2H)，2.1-2.05(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.9(d，J＝3.6Hz，3H)，1.3-1.21(m，1H)，1.20-1.15(m，1H)ppm。HPLC Rt 6.4分钟；HPLC纯度：100％。MS：383.4(MH+)

    步骤5.将1，4-二噁烷(2毫升)内的C74(0.15克，0.39毫摩尔)、异丙胺(28毫克，0.47毫摩尔)和DIEA(0.1克，0.78毫摩尔)溶液至90℃加热1小时。在减压下浓缩该反应混合物。将获得的残留物分层于EtOAc和水之间，然后分离各层。以水清洗有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。从EtOAc结晶获晶的残留物而产生95的白色固体(90毫克，56％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.58(br，1H)，8.17(s，1H)，7.74(d，J＝6Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.2(d，J＝8Hz，1H)，6.46(d，J＝8Hz，1H)，5.30-5.26(m，2H)，4.46-4.43(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.9(s，3H)，1.29-1.14(m，8H)ppm。HPLC Rt 6.55分钟；HPLC纯度：100％。MS：406.3(MH+)

    实施例96

    (+/-)6-[4-(1-乙基胺羰基吖丁啶-3-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸乙酰胺(96)

    步骤1.(+/-)3-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(C88)：以DIEA(2.36毫升，13.62毫摩尔)处理C74(2.47克，6.81毫摩尔)和1，4-二噁烷(15毫升)的溶液，接着加入3-氨基-吖丁啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4克，8.18毫摩尔)。将混合物加热至90℃然后搅拌12小时。以EtOAc(25毫升)和水(25毫升)稀释混合物而形成双相混合物。收集有机相，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。在硅胶(60％的EtOAc/己烷)上纯化获得的黄色残留物而产生C88的白色固体(3.0克，85％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(m，2H)，1.3(s，9H)，1.9(m，4H)，2.0(m，1H)，3.9(m，2H)，4.0(d，J＝17.0Hz，2H)，4.7(d，J＝5.8Hz，1H)，5.3(m，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)，9.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 6.55分钟；LC/MS(方法F)m/z 519(MH+)

    步骤2.(+/-)N4-吖丁啶-3-基-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(C89)：混合化合物C88(2.72克，5.25毫摩尔)和MeOH(15毫升)内3当量盐酸，然后将化合物回流12小时。在减压下浓缩该混合物及在真空内干燥而产生C89的白色固体(2.33克，99％产率)。

    HPLC Rt 2.92分钟；LC/MS(方法F)m/z 377(MH+)

    步骤3.混合C89(125毫克，254微摩尔)和1，4-二噁烷(1毫升)，然后以异氰酸乙酯(36毫克，508微摩尔)和DIEA(176微升，1.01毫摩尔)处理该混合物。在25℃下将该混合物搅拌15小时，以EtOAc(4毫升)稀释，然后以水(3×4毫升)分层。收集有机相，在Na2SO4上干燥，以及浓缩。在硅胶(5％的CH3OH/CH2Cl2)上纯化获得的残留物而产生96的黄色固体(35毫克，26％产率)。

    HPLC Rt 4.92分钟；LC/MS(方法F)m/z 519(MH+)

    实施例97

    (+/-)3-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]吖丁啶-1-甲酸异丙酰胺(97)

    步骤1.1-{6-[4-(吖丁啶-3-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮三氟乙酸盐(C90)：使化合物C74(1.5克，2.89毫摩尔)和CHCl3内的15毫升20％TFA在约25℃下反应15小时，然后浓缩而产生粘稠棕色油状C90(1.5克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.2(m，2H)，1.9(m，4H)，2.0(m，1H)，3.9(m，2H)，4.0(d，J＝17.0Hz，2H)，4.7(d，J＝5.8Hz，1H)，5.3(m，2H)，7.2(d，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，1H)，7.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.2(s，1H)，9.6(s，1H)ppm。HPLC Rt 3.9分钟；LC/MS(方法F)m/z 419(MH+)

    步骤2.将C90(208毫克，400微摩尔)、1，4-二噁烷(1毫升)、DIEA(140μl，800微摩尔)和异氰酸异丙酯(60毫克)在25℃下搅拌2小时。以4毫升EtOAc稀释该混合物，然后以饱和NaHCO3(2×4毫升)和食盐水(2×4毫升)清洗。收集有机相，在Na2SO4上干燥，然后浓缩而产生97的浅白色固体(50毫克，25％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt＝2.0分钟。LC/MS(方法F)m/z 504.3(MH+)

    实施例98

    (+/-)3-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]吖丁啶-1-甲酸乙酯(98)

    以类似实施例97步骤2中用于97的方法通过C90(208毫克，400微摩尔)、1，4-二噁烷(1毫升)、DIEA(140微升，800微摩尔)和氯甲酸乙酯(28微升，800微摩尔)的反应制造化合物98的浅白色固体(50毫克，25％产率)。

    HPLC Rt＝5.78分钟；LC/MS(方法F)m/z 491.3(MH+)

    实施例99

    (+/-)1-[6-(4-环丁氧基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(99)

    以DIEA(113μl，652微摩尔)和环丁醇(47毫克，652微摩尔)处理化合物C74(125毫克，326微摩尔)，然后将该纯混合物至130℃加热16小时。将混合物冷却至25℃，以EtOAc(5毫升)稀释，及以水(2×5毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有机相，然后在硅胶(30％的EtOAc/己烷)上纯化而产生99的茶色固体(38毫克，28％产率)。

    HPLC Rt 7.1分钟；LC/MS(方法F)m/z 419.2(MH+)

    实施例100

    (-)(4-乙磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)胺盐酸盐(100)

    步骤1.(-)6-(4-乙磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C91)：将1，4-二噁烷(5毫升)和C57(700毫克，1.59毫摩尔)充填入火焰干燥密封加压试管内。然后以乙硫醇(118毫克，1.9毫摩尔)处理该混合物，接着加入分散于矿物油内的60％氢化钠(82毫克，2.06毫摩尔)。在50℃下将混合物搅拌1.5小时，以EtOAc(10毫升)稀释，然后以饱和NH4Cl(2×10毫升)和食盐水(2×10毫升)清洗。收集有机相，在Na2SO4上干燥，以及浓缩。在硅胶(20％的EtOAc/己烷)上纯化获得的残留物而产生C91的白色固体(730毫克，98％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.2(m，3H)，1.27(m，2H)，1.3(m，9H)，2.0(d，J＝7.5Hz，2H)，3.2(q，J＝7.1Hz，2H)，5.0(s，2H)，7.2(d，J＝7.9Hz，1H)，7.3(d，J＝7.5Hz，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)，10.1(s，1H)ppm。HPLC Rt 9.0分钟；LC/MS(方法F)m/z 467.3(MH+)

    步骤2.将C91(730毫克，1.56毫摩尔)和1，4-二噁烷内4当量盐酸的混合物在25℃下搅拌1小时，此过程中可产生黄色的沉淀物。通过过滤收集该固体，以1，4-二噁烷清洗，然后在减压下干燥而产生100的黄色固体(554毫克，95％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.3(t，J＝7.3Hz，3H)，1.4(d，J＝9.6Hz，2H)，2.2(d，J＝9.1Hz，2H)，3.2(q，J＝7.3Hz，2H)，5.2(d，J＝14.1Hz，2H)，7.4(d，J＝7.9Hz，1H)，7.5(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)，9.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.3(s，1H)ppm。HPLC Rt 6.6分钟；LC/MS(方法F)m/z 367.3(MH+)

    实施例101

    (-)1-[6-(4-乙磺酰基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(101)

    以DIEA(270微升，1.55毫摩尔)处理100(250毫克，620微摩尔)和CH2Cl2(5毫升)的悬浮液，接着加入乙酸酐(126微升，1.24毫摩尔)。在25℃下将该混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。在硅胶(20％的EtOAc/己烷)上纯化获得的残留物而产生101的白色固体(110毫克，43％产率)。

    HPLC Rt 7.0分钟；LC/MS(方法F)m/z 409.3(MH+)

    实施例102

    N4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-N2-[(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(102)

    步骤1.(1R，4S)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C92)：将化合物C68(1.83克，4.15毫摩尔)加入1-甲基-2-吡咯啶酮(30毫升，无水)内C93(918毫克，4.56毫摩尔)和Na2CO3(2.20克，20.74毫摩尔)的悬浮液。将混合物在70℃下搅拌16小时，冷却并倒入冰水(150毫升)内。通过过滤除去沉淀物，以水清洗，然后空气干燥。通过快速管柱层析法(以90∶9∶1的CHCl3/MeOH/NH4OH洗脱)纯化获得的白色固体而产生C92的泡沫状白色固体(1.9克，86％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)M+H＝533.5

    步骤2.使HCl(气体)的气泡通过EtOAc(10毫升)直至出烟为止。将获得的溶液加入EtOH(10毫升，绝对)内的C92溶液(1.9克，3.57毫摩尔)，然后将混合物在25℃下搅拌约14小时。在减压下浓缩该混合物而产生102的浅白色固体(1.67克，3.30毫摩尔)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.0分钟；HPLC纯度(254纳米，90％)M+H＝433.5

    实施例103

    1-{6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮二盐酸盐(103)

    以TEA(2.30毫升，16.52毫摩尔)和乙酸酐处理CH2Cl2(30毫升)内的化合物102溶液(1.67克，3.30毫摩尔)，然后在25℃下搅拌1小时。以CH2Cl2稀释混合物及以水、NaHCO3(饱和水溶液)和食盐水清洗。收集有机层，在Na2SO4上干燥，然后浓缩而产生泡沫物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.29-1.49，1.5-1.8，1.95-2.3，2.0，2.25，2.65-2.9，4.6-4.7，5.3-5.35，5.45-5.50，7.21-7.26，7.31-7.37，7.69-7.73，8.1，LC/MS(方法F)Rt 2.2分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝475.4。通过述于实施例2步骤2中的方法将泡沫物转化成二盐酸盐而产生103的白色粉末(1.7克，94％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.5分钟；HPLC纯度＞90％，M+H＝475.3

    实施例104

    N4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(104)

    步骤1.6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C94)：以类似实施例102步骤1中用于C92的方法通过C44(200毫克，0.45毫摩尔)与(1R，2R)-N，N-二甲基环戊烷-1，2-二胺(63毫克，0.49毫摩尔)的反应制造棕色固体的化合物C94非对映异构体的混合物(193毫克，80％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 2.17分钟；HPLC纯度(254纳米，＞90％)，M+H＝533.3

    步骤2.除了使用C94(90毫克，1.69毫摩尔)代替C92之外以类似实施例102步骤2中用于102的方法制造化合物104。通过制备级HPLC纯化而产生白色固体的104非对映异构体的混合物(55毫克，75％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.2分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝433.3

    实施例105

    1-{6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮(105)

    除了使用104(50毫克，0.12毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造化合物105。通过以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱的快速层析法(Biotage)的纯化而产生透明玻璃状的105非对映异构体的混合物(25毫克，44％产率)。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)1.2-1.5，1.5-1.8，2.0-2.2，2.0，2.25，2.8-2.9，4.6-4.7，5.3-5.4，5.4-5.5，7.2，7.3-7.4，7.7，8.1，LC/MS(方法F)Rt 1.1分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝475.3。

    实施例106

    N4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(106)

    以TEA(64毫升，0.14毫摩尔)和甲磺酰氯(11毫升，0.14毫摩尔)处理DMF(1毫升)内的104溶液(50毫克，0.12毫摩尔)，然后在25℃下搅拌3小时。将混合物倒入水中然后以EtOAc萃取。以水和食盐水清洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。经由快速管柱层析法(Biotage)纯化获得的残留物而产生透明玻璃状的106非对映异构体的混合物(25毫克，44％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.6分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝511.2。

    实施例107

    N4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-N2-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(107)

    步骤1.(1S，4R)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C95)：除了使用C57(200毫克，0.45毫摩尔)代替C68之外以类似实施例102步骤1中用于C92的方法制造棕色固体的化合物C95非对映异构体的混合物(126毫克，52.5％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞90％)，M+H＝533.3。

    步骤2.除了使用C95(126毫克，0.236毫摩尔)代替C92之外以类似实施例102步骤2中用于102的方法制造白色固体的化合物107非对映异构体的混合物(125毫克，＞100％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt＜0.9分钟；M+H＝433.3。

    实施例108

    1-{(1S，4R)-6-[4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮二盐酸盐(108)

    除了使用107(125毫克，0.288毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造化合物108。通过以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱的快速层析法(Biotage)的纯化而产生浅白色泡沫物。通过述于实施例102步骤2中的方法将泡沫物转化成二盐酸盐而产生108的白色固体(121毫克，77％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.1-1.3，1.5-1.8，1.8-2.2，2.6-2.8，3.8-4.0，4.6-4.8，5.3-5.4，7.2-7.4，7.6，7.8，8.3ppm。LC/MS(方法F)Rt 1.5分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝475.2。

    实施例109

    N-{(1R，2R)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]环戊基}乙酰胺(109)

    步骤1.((1R，2R)-2-氨基环戊基)氨基甲酸苄酯(C96)：除了使用((1R，2R)-2-苄氧羰氨基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯(100毫克，0.299毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造化合物C96的白色固体(92毫克，100％产率)。

    步骤2.((1R，2R)-2-乙酰氨基环戊基)氨基甲酸苄酯(C97)：除了使用C96(92毫克，0.299毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造化合物C97的白色固体(82毫克，100％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝277.3。

    步骤3.N-((1R，2R)-2-氨基环戊基)乙酰胺(C98)：将C97(82毫克，0.3毫摩尔)、MeOH和钯碳催化剂(10％，催化)的混合物在约25℃的45psi氢气的振荡器上振荡16小时。通过西来特过滤该混合物然后以多份的MeOH清洗固体。在减压下浓缩复合滤液而产生C98的浅白色固体(40毫克，94％产率)。

    步骤4.6-[4-((1R，2R)-2-乙酰氨基环戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C99)：除了使用C44(144毫克，0.321毫摩尔)代替C92之外以类似实施例102步骤2中用于102的方法制造棕色固体的化合物C99非对映异构体的混合物(55毫克，36％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 2.6分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝547.3。

    步骤5.以类似实施例102步骤2中用于102的方法通过盐酸截断C99(55毫克，0.100毫摩尔)而制造白色固体的化合物109非对映异构体的混合物(50毫克，96％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.0分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝447.3。

    实施例110

    N-{(1R，2R)-2-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]环戊基}乙酰胺(110)

    除了使用109(50毫克，0.096毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造白色固体的化合物110非对映异构体的混合物(37毫克，78％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞93％)，M+H＝489.4。

    实施例111

    N-{(1R，2R)-2-[2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]环戊基}乙酰胺(111)

    步骤1.N-((1R，2R)-2-氨基环己基)乙酰胺(C100)：在干燥氮气氛下将EtOH(350毫升)内的(1R，2R)-1，2-环己烷二胺(10.0克，87.9毫摩尔)和乙基乙酰亚胺盐(11.0克，88.8毫摩尔)溶液回流18小时。将反应混合物冷却至25℃然后浓缩。将获得的白色固体溶解于pH＝7的缓冲EtOH/水为1∶1(体积∶体积)的混合物内，然后回流二天。将混合物冷却至约25℃，然后在冷却及搅拌下加入12当量的盐酸。将获得的粘稠油状物再溶解于50毫升的MeOH内，然后在约25℃下搅拌1小时。过滤和浓缩获得的混合物。以Et2O将获得的泡沫状固体研磨过夜。通过过滤收集获得的固体，以Et2O(3×50毫升)清洗，然后在减压下干燥而产生具有纯度约80％的C100固体(17.2克)。在不进一步纯化下使用化合物C100。

    LC/MS(方法F)Rt 0.3分钟；M+H＝157.1，M(计算)156.13

    步骤2.6-[4-((1R，2R)-2-乙酰氨基环己氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C101)：以类似实施例102步骤1中用于C92的方法通过C44(100毫克，0.223毫摩尔)与C100(49毫克，0.250毫摩尔)的反应制造白色固体的化合物C101非对映异构体的混合物(91毫克，0.163％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 2.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞85％)，M+H＝561.4。

    步骤3.除了使用C101(91毫克，73毫摩尔)代替C92之外以类似实施例102步骤2中用于102的方法制造黄色固体的化合物111非对映异构体的混合物(92毫克，100％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.2分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝461.3。

    实施例112

    N4-((1R，2R)-2-二甲氨基环戊基)-N2-(9-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(112)：在25℃下将MeOH(2毫升，无水)内的111(38毫克，0.08毫摩尔)和MP-碳酸(xs)(聚合物负载碳酸盐)溶液搅拌2小时。过滤获得的混合物然后以MeOH清洗固体。将合并后的滤液加入低聚甲醛(7毫克，0.08毫摩尔)，然后在25℃下将获得的溶液搅拌3小时。以NaBH4(9毫克，0.23毫摩尔)处理该溶液，在约25℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。经由快速层析法(以CH2Cl2/MeOH/NH4OH洗脱)纯化获得的残留物而产生白色固体的112非对映异构体的混合物(6毫克，17％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.0分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝447.4。

    实施例113

    N-{(1R，2R)-2-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]环戊基}乙酰胺(113)

    除了使用111(30毫克，0.056毫摩尔)代替104之外以类似实施例106中用于106的方法制造白色固体的化合物113非对映异构体的混合物(21毫克，71％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 2.0分钟；HPLC纯度(254纳米，92％)，M+H＝525.3。

    实施例114

    6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(114)

    步骤1.6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C103)：以类似实施例102步骤1中用于C92的方法通过C44(105毫克，0.234摩尔)与(1R，2R)-N，N-二甲基环戊烷-1，2-二胺(C102)(请参见美国专利案5,371,090)(28克，0.234摩尔)的反应制造化合物C103的白色固体(108毫克，88％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 2.8分钟；HPLC纯度(254纳米，84％)，M+H＝525.4。

    步骤2.除了使用C103(108毫克，0.206毫摩尔)代替C68之外以类似实施例102步骤1中用于C92的方法制造化合物114的白色固体(105毫克，96％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.8分钟(极坐标法)；HPLC纯度(254纳米，95％)，M+H＝425.3。

    实施例115

    1-{6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶-2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮(115)

    除了使用114(105毫克，0.196毫摩尔)代替102之外以类似实施例103中用于103的方法制造化合物115的白色固体(65毫克，71％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.9分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝467.3。

    实施例116

    N4-((1R，2R)-2-吗啉-4-基环戊基)-N2-(1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺(116)

    步骤1.6-[4-((1R，2R)-2-吗啉-4-基环戊氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸叔丁基酯(C104)：除了使用2-吗啉-4-基环戊胺(38毫克，0.223毫摩尔)代替C68与C44(100毫克，0.223毫摩尔)反应之外以类似实施例102步骤1中用于C92的方法制造白色固体的化合物C104非对映异构体的混合物(130毫克，100％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 1.9分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝575.5。

    步骤2.除了使用C104(130毫克，0.223毫摩尔)代替C92之外以类似实施例102步骤2中用于102的方法制造白色固体的化合物116非对映异构体的混合物(13毫克，10％产率)。

    LC/MS(方法F)Rt 0.8分钟；HPLC纯度(254纳米，＞95％)，M+H＝475.3。

    实施例117

    1-[6-(4-乙氨基-5-甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(117)

    步骤1.6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘盐酸盐(C105)：将1，4-二噁烷(100毫升，400毫摩尔)内C41(2.50克，8.61毫摩尔)和4当量氯化氢的混合物在25℃下搅拌40分钟。浓缩该混合物，以及在减压下干燥获得的残留物而产生棕色糖浆状的C105(1.99克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.68(br s，2H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.36(s，2H)，2.32(m，2H)，1.45(m，2H)

    步骤2.1-(6-硝基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C106)：以乙酰氯(1.01克，12.9毫摩尔)处理CH2CH2(110毫升)内C105(1.99克，8.61毫摩尔)和DIEA(2.22克，17.2毫摩尔)的混合物，然后在25℃下搅拌过夜。以CH2CH2(100毫升)稀释反应混合物并以饱和NaHCO3水溶液(150毫升)然后以食盐水(150毫升)清洗。收集有机层，在Na2SO4上干燥，过滤及浓缩至干燥而产生棕色糖浆状的C106(1.82克，91％产率)。

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(m，2H)，7.41(m，1H)，5.66(m，1H)，5.21(m，1H)，2.21(m，2H)，2.04(m，3H)，1.40(m，2H)

    步骤3.1-(6-氨基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙酮(C107)：将MeOH(55毫升)内C106(1.82克，7.84毫摩尔)和10％钯碳催化剂(0.750克，50％水重量比)的混合物在氢气压(50psi)的25℃下振荡1.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物然后将滤液浓缩至干燥而产生C107的白色固体(1.60克，100％产率)。

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.00(m，1H)，6.62(dd，J＝14.0，2.0Hz，1H)，6.44(m，1H)，5.44(m，1H)，4.97(m，1H)，3.65(br s，2H)，2.06(m，2H)，1.99(m，3H)，1.40(m，1H)，1.29(m，1H)

    步骤4.以THF(2.13毫升，2.13毫摩尔)内双(三甲基硅烷基)酰胺锂的1M溶液处理THF(1毫升)内C107(0.196克，0.969毫摩尔)、(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)乙胺(0.166克，0.969毫摩尔)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.088克，0.097毫摩尔)和2-(双环己基膦基)联苯(0.034克，0.097毫摩尔)的混合物。在微波反应器内将获得的混合物于140℃下加热20分钟。将混合物冷却至室温，以MeOH(2毫升)稀释，然后浓缩至干燥。通过制备级HPLC纯化接着通过层析法(硅胶，1∶9的MeOH/EtOAc)层析获得的残留物。混合及浓缩含117的析出物。从乙腈/水冷冻干燥获得的残留物而产生117的白色固体(0.134克，41％产率)。

    HPLC(方法B1)Rt 4.21分钟；HPLC纯度＝100％。C19H23N50的MS：[M+H]＝388

    实施例118至125

    以类似实施例117步骤4中用于117的方法制造实施例118至125的化合物(表1)。

    实施例126

    1-[6-(4-乙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(126)

    步骤1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙胺(C108)：在密封瓶内将2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.95克，29.6毫摩尔)、DIEA(7.64克，59.2毫摩尔)和MeOH(14.8毫升，29.6毫摩尔)内EtNH2的2.0M溶液的混合物于50℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至25℃然后浓缩。将获得的残留物溶解于EtOAc(200毫升)内然后以水(150毫升)和食盐水(150毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有机相以及在减压下浓缩。以己烷研磨获得的残留物而产生C108的浅白色固体(4.02克，77％产率)。熔点：56-58℃

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，5.20(br s，2H)，3.57(m，1H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)ppm

    步骤2.将THF(1毫升)内C107(0.200克，1.00毫摩尔)、C108(0.187克，1.00毫摩尔)、三(双亚苄基丙酮)二钯(0)(0.090克，0.100毫摩尔)和2-(双环己基膦基)联苯(0.034克，0.097毫摩尔)的混合物于25℃下搅拌1分钟。加入THF(2.20毫升，2.20毫摩尔)内双(三甲基硅烷基)酰胺锂的1M溶液，然后在微波反应器内将该混合物至140℃加热20分钟。将获得的混合物冷却至室温，以MeOH(2毫升)稀释，然后浓缩至干燥。通过层析法(硅胶，1∶1的EtOAc/己烷至EtOAc)然后通过制备级HPLC纯化获得的残留物而产生126的白色固体(0.112克，33％产率)。熔点：201-203℃

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(m，1H)，7.65(d，J＝1.3Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，6.80(d，J＝3.1Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.04(m，1H)，4.91(br s，1H)，3.53(m，2H)，2.09(m，2H)，2.00(s，3H)，1.43(m，1H)，1.29(m，4H)ppm

    实施例127

    1-[6-(5-氟-4-异丙氨基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(127)

    步骤1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)异丙胺(C109)：在密封瓶内将2，4-二氯-5-氟嘧啶(5.01克，30.0毫摩尔)、DIEA(7.93克，60毫摩尔)和EtOH(15毫升)内的异丙胺(1.77克，30.0毫摩尔)的混合物于50℃下搅拌21小时。将反应混合物冷却至25℃然后浓缩。将获得的残留物溶解于EtOAc(200毫升)内然后以水(200毫升)和食盐水(200毫升)清洗。在Na2SO4上干燥有机相以及在减压下浓缩。通过层析法(硅胶，己烷到3∶1的CH2Cl2/己烷)纯化获得的残留物而产生C109的黄色固体(4.67克，82％产率)。熔点：55-57℃

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝3.0Hz，1H)，5.31(br s，1H)，3.34(m，1H)，1.29(t，J＝6.5Hz，6H)ppm

    步骤2.除了使用C109(0.199克，1.0毫摩尔)代替C108之外以类似实施例126步骤2中用于126的方法制造化合物127的白色固体(0.138克，39％产率)。

    HPLC(方法B1)Rt 3.81分钟；HPLC纯度＝99％。C19H22FIN5O的MS：[M+H]＝356

    实施例128

    1-[6-(4-环丙氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(128)

    步骤1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)环丙胺(C110)：在密封瓶内将2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.96克，29.7毫摩尔)、DIEA(7.64克，59.4毫摩尔)和EtOH(15毫升)内的环丙胺(1.69克，29.7毫摩尔)的混合物于50℃下搅拌25小时。将反应混合物冷却至25℃然后浓缩。将获得的残留物溶解于EtOAc(200毫升)内然后以水(150毫升)和食盐水(150毫升)清洗。收集有机相，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。以己烷研磨获得的残留物而产生C110的浅白色固体(4.97克，89％产率)。熔点：83-85℃

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(m，1H)，5.42(br s，1H)，2.90(m，1H)，0.93(m，2H)，0.63(m，2H)ppm

    步骤2.除了使用C110(0.197克，1.0毫摩尔)代替C108之外以类似实施例126步骤2中用于126的方法制造化合物128的白色固体(0.033克，8％产率)。

    HPLC(方法B1)Rt 10.1分钟；HPLC纯度＝85％。C19H20FIN5O的MS：[M+H]＝354

    实施例129

    1-[6-(4-环丁氨基-5-氟嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮(129)

    步骤1.(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)环丁胺(C111)：在密封瓶内将2，4-二氯-5-氟嘧啶(4.89克，29.3毫摩尔)、DIEA(7.79克，58.6毫摩尔)和EtOH(15毫升)内的环丁胺(2.08克，29.3毫摩尔)的混合物于50℃下搅拌21小时。将混合物冷却至25℃然后浓缩。将获得的残留物溶解于EtOAc(200毫升)内然后以水(200毫升)和食盐水(200毫升)清洗。收集有机相，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。通过层析法(硅胶，己烷对3∶1的CH2Cl2/己烷)纯化获得的残留物而产生C111的黄色固体(4.57克，82％产率)。熔点：63-65℃

    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(m，1H)，5.33(br s，1H)，4.61(m，1H)，2.46(m，2H)，1.96(m，2H)，1.81(m，2H)ppm

    步骤2.除了使用C111(0.210克，1.0毫摩尔)代替C108之外以类似实施例126步骤2中用于126的方法制造化合物129的浅白色固体(0.125克，38％产率)。

    HPLC(方法B1)Rt 11.1分钟；HPLC纯度＝99％。C20H22FIN5O的MS：[M+H]＝368

    实施例130至355

    通过先前所述实施例的特定方法或通过本领域技术人员所公知的方法制造实施例130至355(表2)。

    实施例356

    (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]丙-2-酮(356)

    将DMF(2毫升)内C46(92毫克，0.22毫摩尔)和DIEA(115毫克，0.89毫摩尔)的溶液在29℃下搅拌12小时。使反应混合物分层于EtOAc和水之间，然后分离各层。收集有机层，以水清洗，在Na2SO4上干燥，以及在减压下浓缩。在Flash 12S(CH2Cl2/CH3OH＝99∶1)上纯化获得的残留物而产生356的棕色固体(50毫克，52％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(d，J＝7Hz，1H)，4.6(br，1H)，4.17(t，J＝4Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.2(m，2H)，2.15(m，2H)，2.01(s，3H)，1.90(m，2H)，1.7-1.6(m，2H)，1.09(m，2H)ppm。MS：432.5(MH+)

    实施例357

    (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酸二盐酸盐(357)

    步骤1.(+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酸叔丁基酯(C112)：将溴乙酸叔丁基酯(0.48克，2.45毫摩尔)加入THF(10毫升)和DMF(10毫升)内C46(1.0克，2.23毫摩尔)和DIEA(0.86克，6.7毫摩尔)的溶液。在二小时之后将反应混合物分层于EtOAc和水之间，然后分离各层。收集有机层，然后以EtOAc萃取含水层。以水清洗合并的有机层，在Na2SO4上干燥，然后在减压下浓缩。在Flash40M(CH2Cl2/CH3OH＝97∶3)上纯化获得的残留物而产生C112的白色固体(0.93克，85％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.54(br，1H)，8.14(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.9(m，1H)，4.5(br，1H)，4.2(t，J＝4Hz，2H)，2.7(m，2H)，2.18-2.12(m，4H)，1.97(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.33(s，9H)，1.0(m，2H)；MS：490.3(MH+)

    步骤2.将盐酸(二噁烷内4当量，10毫升)和C112(0.19克，0.388毫摩尔)的溶液在约25℃下搅拌4小时。然后将混合物浓缩而产生357的白色固体(0.19克，100％产率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.63(br，1H)，8.3(s，1H)，7.87(m，1H)，7.81(br，1H)，7.6(m，1H)，7.5(m，1H)，5.3(m，4H)，4.5(m，1H)，4.0(s，1H)，3.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.1(m，4H)，1.7(m，2H)，1.47(m，2H)ppm。HPLC Rt 4.72分钟；HPLC纯度＝100％。MS：434.2(MH+)

    实施例361

    (+/-)2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]-N-甲基乙酰胺(358)

    将亚硫酰氯(0.22克，1.86毫摩尔)内的357溶液(0.19克，0.37毫摩尔)加热至50℃。二小时之后浓缩该混合物然后将残留物溶解于THF(5毫升)内。以DIEA(0.15克，1.12毫摩尔)处理获得的溶液然后加入甲胺(THF内2.0M，0.37毫升，0.75毫摩尔)并在约25℃下搅拌2小时。以水冷却反应混合物然后以EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有机层然后在减压下浓缩。在Flash12S(CH2Cl2/CH3OH＝98∶2)上纯化获得的残留物而产生358的棕色固体(45毫克，27％产率)。

    1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，8.1(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(br，1H)，7.4(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝6Hz，1H)，4.6(br，1H)，4.2(br，2H)，2.7(br，2H)，2.6(d，J＝5Hz，3H)，2.24-2.11(m，6H)，1.64-1.60(m，2H)，1.15(br，2H)ppm。HPLC Rt 5.6分钟；HPLC纯度＝100％。MS：447.3(MH+)

    实施例359至362

    以类似述于实施例356中用于356的方法制造实施例359至362(表3)。

    实施例363至417

    通过下面描述的一般方法制造实施例363至417(表4)：

    将适当的芳基氯(0.2毫摩尔)、适当的胺(0.3毫摩尔)和1，4-二噁烷(1毫升)内DIEA(0.4毫摩尔)的溶液在90℃下振荡过夜。浓缩反应混合物并将获得的残留物溶解于DCE(2毫升)内。以聚苯乙烯苯甲醛树脂(2当量)处理获得的溶液然后振荡过夜。过滤和浓缩该混合物。将获得的残留物溶解于DMSO(1毫升)内，过滤和浓缩而产生产物。

    实施例418

    5-氯-N4-环丁基-N2-9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸盐(418)

    将2，4，5-三氯嘧啶(DMSO内0.5M)、环丁基胺(DMSO内0.5M，160微升)和DIEA(纯，30微升)加入一8毫升的反应瓶内。将瓶盖密封然后在25℃下将内容物振荡22小时。在Genevac内浓缩该反应混合物而产生3，3-环丁氨基-2，5-二氯嘧啶。以C76(DMSO内0.5M，160微升)处理该固体，在Genevac内浓缩，然后以EtOAc(160微升)处理获得的残留物。密封瓶盖然后将内容物在75℃下振荡22.5小时。在Genevac内浓缩该反应混合物。将获得的粗产物溶解于DMSO内然后通过HPLC纯化而产生418(11.9毫克，35％产率)。

    APCI LCMS：滞留时间(Rt)：3.00分钟(方法A)，观察质量：419.99[M+H]

    实施例419至482

    以类似实施例421中用于421的方法制造实施例419至482(表5)。

    实施例483至490

    通过下面描述的一般方法制造实施例483至490(表6)。

    将化合物C74(1毫升，NMP内0.05M，50微摩尔)、吖丁啶-3-甲酸(300微升，NMP内0.5M，150微摩尔)和纯DIEA加入一8毫升玻璃瓶内，然后将玻璃瓶内容物在80℃下振荡过夜。在Genevac内浓缩该混合物，然后以DCE(3毫升)和饱和NH4Cl溶液(2毫升)处理玻璃瓶的内容物。将玻璃瓶振荡及离心，然后除去顶层(2毫升)。将饱和NaHCO3溶液(2毫升)加入瓶内。振荡及离心玻璃瓶，从混合物移除2700微升的液体然后转移入一干净的玻璃瓶内。浓缩该玻璃瓶的内容物而产生粗产物。LC/MS(方法F)产物：Rt＝1.96秒。精确质量447.1。以适当的胺(DMF内0.5M，200微升)、HBTU(DMF内0.25M，400微升)和纯DIPEA(50微升)处理玻璃瓶内容物，然后在25℃下振荡过夜。将粗产物溶解于DCE内，以饱和NH4Cl溶液及饱和NaHCO3溶液清洗，然后浓缩。通过HPLC纯化获得的残留物而产生产物。

    本发明并非仅局限于本文所述的特定具体实施例的范围内。事实上，本领域技术人员从上述的说明及附图将了解除了本文所述的本发明之外的各种改良。此类改良仍属于本发明专利申请权利要求的范围内。

    因此将本文所引述的全部专利、申请案、公开案、测试方法、文献和其他材料完整并入本文以供参照。

    表1.实施例24至28、53至87和118至125

      实例  IUPAC名称  试剂  制法  产率，  ％  分析  24  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-甲酸甲酯  C46和  氯甲酸甲酯  23  81  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ9.5，(s，1H)，  8.14(s，1H)，7.7(d，J＝1.2  Hz，1H)，7.34(m，1H)，  7.18(d，1H)，6.97(d，J＝  6.6Hz，1H)，5.0(s，2H)，  4.58(m，1H)，3.49(s，3H)，  2.24-2.08(m，4H)，  2.07-1.95(m，2H)，  1.7-1.58(m，2H)，1.19-1.1  (m，2H)；MS：434.3(MH+)；  HPLC Rt：7.65分钟；HPLC  纯度：100％  25  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-甲酸异丙酰胺  C46和  异氰酸异丙酯  23  64  1H NMR(500MHz，  DMSO-D6)δ9.6(s，IH)，  8.17(s，IH)，7.74(s，IH)，  7.36(m，1H)，7.15(d，J＝  7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝  6.7Hz，1H)，6.54(d，J＝  7.7Hz，1H)，5.1(s，2H)，  4.6(m，1H)，3.6(m，1H)，  2.27-2.13(m，4H)，1.96  (m，2H)，1.6(m，2H)，1.14  (d，J＝7.3Hz，2H)，0.98(d，  J＝6.7Hz，6H)；MS：  461.5(MH+)；HPLCRt：6.95  分钟；HPLC纯度：100％  26  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基  -5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲基丙-1-  酮  C46和  异氰酸乙酯  23  51  1H NMR(500MHz，  DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，  8.1(s，IH)，7.8(s，IH)，  7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，  7.21(d，J＝7.7Hz，IH)，  7.0(d，J＝6.7Hz，1H)，5.4  (m，1H)，5.3(m，1H)，4.6  (br，IH)，2.7(m，1H)，  2.27-2.06(m，5H)，1.95  (m，IH)，1.65(m，2H)，1.3  (m，1H)，1.2(m，1H)，  1.0(m，3H)，0.85(m，3H)  ppm.MS：446.5(MH+)；  HPLC Rt：7.3分钟；HPLC  纯度：100％  27  (+/-)环丁基[6-(4-环丁  C46和  23  65  1H NMR(500MHz，

      氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮 环丁基氯化羰 酰  DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，  8.18(s，1H)，8.79(d，J＝  9.3Hz，1H)，7.38(d，J＝  8.3Hz，1H)，7.2(m，1H)，  7.01(d，J＝6.9Hz，1H)，  5.3(m，1H)，5.2(m，1H)，  4.6(br，1H)，3.26(m，1H)，  2.26-1.84(m，12H)，1.7  (m，2H)，1.26(m，2H)  ppm.MS：458.5(MH+)；  HPLC Rt：7.64分钟；HPLC  纯度：100％  28  (+/-)2-氯-1-[6-(4-环丁  氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮 C46和氯乙酸酐  52  85  1H NMR(500MHz，  DMSO-D6)δ9.6(br，1H)，  8.18(s，1H)，7.83(s，1H)，  7.42(m，1H)，7.2(m，1H)，  7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，  5.4(m，1H)，5.37(m，1H)，  4.6(m，1H)，4.3(m，2H)，  2.25-2.1(m，5H)，1.98(m，  1H)，1.70(m，2H)，  1.29(m，2H)ppm.MS：  452.4(MH+)；HPLC Rt：7.0  分钟；HPLC纯度：100％

      53  N4-甲基  -N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  二盐酸盐  C57和甲胺  52  99  HPLC Rt＝4.04，HPLC纯  度＝100％.C16H16F3N5的  MS：[M+H]＝336.1  54  N4-双环[1.1.1]戊-1-基  -N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  二盐酸盐  C57和  1-氨基双环  -1，1，1-戊烷盐酸  盐  52  68  HPLC Rt＝5.61，HPLC纯  度＝100％.C20H20F3N5的  MS：[M+H]＝388.3  55  N4-甲基  -N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  二盐酸盐  C68和甲胺  52  99  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ1.61(m，2H)，  2.38(m，2H)，3.07(s，3H)，  5.28(m，2H)，7.55(m，2  H)，7.78(s，1H)，8.23(s，1  H)ppm HPLC Rt＝4.04，  HPLC纯度：100％.  C16H16F3N5的MS：[M+H]＝  336.1  56  N4-乙基  -N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  二盐酸盐  C68和乙胺  52  95  HPLC Rt＝4.53，HPLC纯  度：100％.C17H18F3N5的  MS：[M+H]＝350.1  57  N4-(2-甲氧乙  基)-N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-  基)-5-三氟甲基嘧啶  -2，4-二胺二盐酸盐  C68和  2-甲氧基乙胺  52  98  HPLC Rt＝4.51，HPLC纯  度：100％.C17H18F3N5的  MS：[M+H]＝380.1  58  N4-环丙基  -N2-(1S，4R)-(1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  二盐酸盐  C57和环丙胺  52  99  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.70(m，2H)，  0.79(m，2H)，1.37(m，2  H)，2.21(m，2H)，2.86(m，  1)，5.18(m，2H)，6.01(bs，  1H)，7.38(m，1H)，7.68(m，  1H)，7.95(bs，1H)，  8.01(m，1H)，8.35(s，1H)，  9.27(m，1H)，9.44(m，1  H)，10.65(bs，1H)ppm.  HPLC Rt＝4.62，HPLC纯  度＝100％

      59  6-(4-环丁氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸乙  酰胺  40和异氰酸乙  酯  23  99  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.90(t，J＝7  Hz，3H)，1.11(m，2H)，  1.66(m，2H)，2.14(m，4  H)，1.93(m，2H)，2.91(m，  2H)，4.58(m，IH)，5.06(s，  2H)，6.76(t，J＝6Hz，1  H)，6.97(d，J＝7Hz，1H)，  7.12(d，J＝8Hz，1H)，  7.32(q，J＝2Hz，8Hz，1  H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，  8.14(s，1H)，9.54(s，1H)  ppm.HPLC  Rt＝6.64，  HPLC纯度＝100％  60  6-(4-环丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸异  丙酰胺盐酸盐  58和  异氰酸异丙酯  23  91  HPLC Rt＝6.44，HPLC纯  度＝100％.C22H25F3N6O的  MS：[M+H]＝447.3.  61  6-(4-环丁氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸乙  酰胺  51和异氰酸乙  酯  23  69  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.90(t，J＝7  Hz，3H)，1.11(m，2H)，  1.66(m，2H)，1.95(m，2  H)，2.15(m，4H)，2.91(m，  2H)，4.58(m，1H)，5.06(s，  2H)，6.76(t，J＝6Hz，1  H)，6.97(d，J＝7Hz，1H)，  7.12(d，J＝8Hz，1H)，  7.32(q，J＝2Hz，8Hz，1  H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，  8.14(s，1H)，9.54(s，1H)  ppm.HPLC Rt＝6.64，  HPLC纯度＝100％  62  6-(4-环丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸异  丙酰胺甲磺酸盐  52和  异氰酸异丙酯  23  97  1H NMR(400MHz，  CD3OD)δ0.78(m，2H)，  0.90(m，2H)，1.06(m，6  H)，1.27(m，2H)，2.12(m，  2H)，2.71(s，3H)，2.93(bs，  1H)，3.29(m，1H)，5.20(s，  2H)，7.32(m，2H)，7.85  (m，1H)，8.17(m，1H)  ppm.HPLC Rt 6.45，HPLC  纯度＝100％  63  6-(4-环丁氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  51和  异氰酸异丙酯  23  97  HPLC Rt＝6.45，HPLC纯  度＝100％.C23H27F3N6O的  MS：[M+H]＝461.4

      氢-1，4-表氮萘-9-甲酸异  丙酰胺盐酸盐  64  6-(4-乙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸异  丙酰胺盐酸盐  56(140毫克，  0.331毫摩尔)和  异氰酸异丙酯  23  99  HPLC Rt＝6.08，HPLC纯  度＝100％.C21H25F3N6O的  MS：[M+H]＝435.3  65  6-[4-(2-甲氧基乙胺)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-甲酸异  丙酰胺盐酸盐  57和  异氰酸异丙酯  23  97  HPLC Rt＝6.98，HPLC纯  度＝100％.C22H27F3N6O2的  MS：[M+H]＝465.4  66  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  58和乙酸酐  23  72  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.65(m，2H)，  0.76(m，2H)，1.23(m，2  H)，1.87(m，4H)，2.02(m，  1H)，2.82(bs，1H)，5.24  (m，2H)，7.16(m，2H)，  7.54(m，1H)，7.95(m，1  H)，8.15(s，1H)，9.67(s，1  H)ppm.HPLC Rt 6.10，  HPLC纯度＝100％.  67  2-氯-1-[6-(4-环丙氨基  -5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  58和氯乙酸酐  23  60  1H NMR(400MHz，  CD3OD)δ0.78(m，2H)，  0.89(m，2H)，1.39(m，2  H)，2.13(m，1H)，2.28(m，  1H)，2.94(bs，1H)，4.16(s，  2H)，5.51(m，2H)，7.4(bs，  2H)，7.69(bs，IH)，8.16  (bs，1H)ppm.HPLC Rt＝  6.50，HPLC纯度＝100％.  68  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2，2-  二甲基丙-1-酮盐酸盐  58和特戊酸酐  23  89  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.71(m，2H)，  0.79(m，2H)，1.06(s，9H)，  1.16(m，2H)，2.00(m，2  H)，2.90(m，1H)，5.49(m，  2H)，7.26(m，1H)，7.47  (m，1H)，7.80(m，1H)，  8.08(bs，1H)，8.34(bs，1  H)，10.53(bs，1H)ppm.  HPLC Rt＝7.26，HPLC纯  度＝100％.C22H24F3N5O的  MS：[M+H]＝446.3  69  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  58和异丁基酐  23  89  HPLC Rt＝6.73，HPLC纯

      甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲基丙-1-酮  度＝100％.C22H24F3N5O的  MS：[M+H]＝432.6  70  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-3-  甲基丁-1-酮盐酸盐  58和异戊酸酐  23  91  HPLC Rt＝7.09，HPLC纯  度＝100％.C23H26F3N5O的  MS：[M+H]＝446.3

      71  1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  53(120毫克，  0.35毫摩尔)和  乙酸酐  23  62  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ1.14(m，1H)，  1.24(m，1H)，1.87(m，4  H)，2.03(m，1H)，2.47(m，  3H)，5.27(m，2H)，7.09  (bs，1H)，7.15(m，1H)，  7.46(m，1H)，7.75(m，1H)，  8.13(m，1H)，9.59(bs，1H)  ppm.HPLC Rt 5.57，HPLC  纯度＝100％.  72  1-{6-[4-(双环[1.1.1]戊  -1-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  盐酸盐  54和乙酸酐  23  67  HPLC Rt＝6.73，HPLC纯  度＝100％.C22H22F3N5O的  MS：[M+H]＝430.3  73  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲氧乙酮盐酸盐  58和  甲氧基乙酸酐  23  89  HPLC Rt＝6.06，HPLC纯  度＝100％.C21H22F3N5O2的  MS：[M+H]＝434.3  74  环丁基-[6-(4-环丙氨基  -5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]甲  酮  58和  环丁烷甲酸酐  23  89  HPLC Rt＝7.06，HPLC纯  度＝100％.C23H24F3N5O的  MS：[M+H]＝444.3  75  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  二甲氨基乙酮  51和N，N-二甲  氨基乙酰氯盐  酸盐  23  17  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ1.20(4，4H)，  1.66(m，2H)，2.10(m，10  H)，2.99(m，2H)，4.58(m，  1H)，5.30(m，1H)，5.44  (m，1H)，7.00(m，1H)，7.18  (m，1H)，7.34(m，1H)，  7.78(m，1H)，8.15(s，1H)，  9.58(bs，1H)ppm.HPLC  Rt＝5.71，HPLC纯度  ＝100％.  76  (5-溴噻吩-2-基)-[6-(4-环  丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  51和  5-溴噻吩氯化  羰酰  23  17  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ1.27(m，2H)，  1.66(m，2H)，2.17(m，6H)，  4.56(m，1H)，5.23(m，2H)，  6.98(m，1H)，7.21(m，1

      H)，7.28(m，1H)，7.35(m，  1H)，7.48(m，1H)，7.82(s，  1H)，8.15(s，1H)，9.60(bs，  1H)ppm HPLC Rt＝8.63，  HPLC纯度＝100％.  77  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  51和乙酰氯  23  56  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.82(m，1H)，  1.24(m，3H)，1.64(m，2H)，  1.88(s，3H)，2.22(m，4H)，  4.59(m，1H)，5.26(m，2  H)，6.98(m，1H)，7.18(m，1  H)，7.36(m，1H)，7.76(m，1  H)，8.15(s，1H)，9.58(s，1  H)ppm HPLC Rt＝6.72，  HPLC纯度＝100％.  78  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲氧基乙酮盐酸盐  51和  甲氧基乙酸酐  23  97  HPLC Rt＝6.65，HPLC纯  度＝100％.MS for  C17H18F3N5：[M+H]  ＝448.3  79  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  52和乙酸酐  23  62  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.66(m，2H)，  0.77(m，2H)，1.24(m，2  H)，1.87(m，4H)，2.02(m，1  H)，2.82(bs，1H)，5.23(m，  2H)，7.16(m，2H)，7.54  (m，1H)，7.95(m，1H)，  8.15(s，1H)，9.67(s，1H)  ppm.HPLC Rt 6.10，HPLC  纯度＝100％.  80  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲氧基乙酮盐酸盐  52和  甲氧基乙酸酐  23  93  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ0.71(m，2H)，  0.78(m，2H)，1.23(m，2  H)，1.92(m，1H)，2.05(m，  1H)，2.85(m，1H)，3.19(s，  3H)，3.97(m，2H)，5.36  (m，2H)，5.80(bs，1H)，  7.25(m，I H)，7.48(m，1  H)，7.85(m，1H)，7.96(bs，  1H)，8.30(s，1H)，10.40  (bs，1H)ppm.HPLC  Rt＝6.01，HPLC纯度＝100％.  81  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  52和异丁酸酐  23  94  HPLC Rt＝6.73，HPLC纯  度＝100％.C22H24F3N5O的  MS：[M+H]＝432.2

      氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲基丙-1-酮盐酸盐  82  环丙基-[6-(4-环丙氨基  -5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]甲  酮盐酸盐  52和  环丙烷甲酸酐 23  93  HPLC Rt＝6.64，HPLC纯  度＝100％.C22H22F3N5O的  MS：[M+H]＝430.2  83  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-  甲氧基乙酮盐酸盐  53和  甲氧基乙酸酐 23  99  HPLC Rt＝5.99，HPLC纯  度＝100％.C20H22F3N5O2的  MS：[M+H]＝422.3  84  2-甲氧基-1-{6-[4-(2-甲  氧基乙氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  盐酸盐  57和  甲氧基乙酸酐 23  99  HPLC Rt＝5.99，HPLC纯  度＝100％.C22H24F3N5O的  MS：[M+H]＝422.3  85  2-甲氧基-[6-(4-甲氨基  -5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  55和  甲氧基乙酸酐 23  65  HPLC Rt＝5.47，HPLC纯  度＝100％.C19H20F3N5O2  的MS：[M+H]＝408.1  86  1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  55(120毫克，  0.35毫摩尔)和  乙酸酐 23  70  1H NMR(400MHz，  DMSO-D6)δ1.24(m，2H)，  1.87(m，4H)，2.02(m，1H)，  2.90(m，3H)，5.27(m，2H)，  7.10(m，1H)，7.16(m，1  H)，7.46(m，1H)，7.75(m，  1H)，8.13(s，1H)，9.59(bs，  1H)ppm.HPLC Rt＝5.55，  HPLC纯度＝100％.  87  环丙基-(4-甲氨基-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]甲  酮盐酸盐  55和  环丙烷甲酸酐 23  48  HPLC Rt＝6.12，HPLC纯  度＝100％.C20H20F3N5O的  MS：[M+H]＝404.2  118  1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  C107和(2-氯-5-  甲基嘧啶-4-基)  异丙胺 117 (步骤4)  45  HPLC(方法B1)Rt 10.7，  HPLC纯度＝100％.  C20H25F3N5O的MS：[M+H]  ＝352

      119  1-[6-(4-环丙氨基-5-甲基  嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  C107和(2-氯-5-  甲基嘧啶-4-基)  环丙胺 117 (步骤4)  20  熔点：108-1120C.  C20H23F3N5O的MS：[M+H]  ＝350  120  1-[6-(4-环丁氨基-5-甲基  嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  C107和(2-氯-5-  甲基嘧啶-4-基)  环丁胺 117 (步骤4)  45  HPLC(方法B1)Rt＝11.0，  HPLC  纯度＝100％.  C21H25F3N5O的MS：[M+H]  ＝365  121  1-[6-(4-乙氨基-5-氯嘧啶  -2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  C107和(2，5-二  氯嘧啶-4-基)乙  胺 117 (步骤4)  27  HPLC(方法B1)Rt＝9.72，  HPLC  纯度＝100％.  C18H20CIN5O的MS：[M+H]  ＝352  122  1-[6-(4-异丙氨基-5-氯嘧  啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  C107和(2，5-二  氯嘧啶-4-基)异  丙胺 117 (步骤4)  23  HPLC(方法B1)Rt＝9.72，  HPLC纯度＝100％.MS for  C18H20CIN50：[M+H]  ＝352.HPLC(Method B1)  Rt＝10.7，HPLC纯度  ＝100％.C19H22CIN5O的  MS：[M+H]＝372  123  1-[6-(4-环丙氨基-5-氯嘧  啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  C107和(2，5-二  氯嘧啶-4-基)环  丙胺 117 (步骤4)  26  HPLC(方法B1)Rt＝10.3，  HPLC  纯度＝100％.  C19H20CIN5O的MS：[M+H]  ＝370  124  1-[6-(4-环丁氨基-5-氯嘧  啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  C107和(2，5-二  氯嘧啶-4-基)环  丁胺 117 (步骤4)  7  HPLC(方法A1)Rt＝8.99，  HPLC纯度＝100％.MS for  C2oH22CIN50：[M+H]  ＝384  125  1-[6-(4-甲氨基-5-氯嘧啶  -2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  C107和(2，5-二  氯嘧啶-4-基)甲  胺 117 (步骤4)  25  HPLC(方法B1)Rt＝4.18，  HPLC  纯度＝100％.  C17H18CIN5O的MS：[M+H]  ＝344

    表2.实施例130至355

      实  例  化合物  制法  MS  HPLC Rf  (分钟)  纯度  (HPLC)％  HPLC  法  130  (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基]-2，2，2-三氟乙酮  12  472.4  7.42  100  E  131  (+/-)1-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]  十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2，2-三  氟乙酮  12  460.4  7.35  100  E  132  1-[4-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  462.2  F  133  (+/-)1-{4-[4-(环丙基甲氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基}-2，2，2-三氟乙酮  12  486.4  7.73  100  E  134  1-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  436.1  9  F  135  2-甲氧基-1-[4-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三  环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]  乙酮  20  450.2  F  136  1-[4-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  450.2  F  137  2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-  氮杂(1S，8R)三环[6.3.1.02，7]十二  -2，4，6-三烯-10-基}乙酮  20  466.2  F  138  1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  448.1  9  F

      139  1-[4-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  462.2  F  140  N-{2-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  463.2  F  141  N-{2-氧代-2-[4-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三  环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]  乙基}乙酰胺  20  477.2  1  F  142  N-{2-[4-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂(1S，8R)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  477.2  1  F  143  (+/-)N4-环丙基-N2-(10-吡啶-2-基  -10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十二  -2(7)，3，5-三烯-4-基)-5-三氟甲基嘧  啶-2，4-二胺  14  453.1  9  6.57  100  E  144  (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基]-2，2-二氟乙酮  11  454.1  6  6.76  100  E  145  (+/-)1-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]  十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]-2，2-二氟  乙酮  11  442.1  6  6.67  100  E  146  (+/-)1-{4-[4-(环丙甲氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基}-2，2-二氟乙酮  11  468.1  7  7.1  100  E  147  N-(2-{(1S，8R)-4-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-  氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯  -10-基}-2-氧代-乙基)乙酰胺  20  493.2  1  F  148  N-{2-[(1S，8R)-4-(4-环丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  475.2  F

      149  N-{2-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  463.2  F  150  N-{2-氧代-2-[4-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三  环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]  乙基}乙酰胺  20  477.2  1  F  151  N-{2-[4-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  477.2  1  F  152  N-(2-{4-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂(1R，8S)  三环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-  基}-2-氧代-乙基)乙酰胺  20  493.2  1  F  153  N-{2-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  475.2  F  154  N-{2-[4-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  氧代-乙基}乙酰胺  20  489.2  1  F  155  (+/-)4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十  二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸乙酰胺  17  447.2  6.1  100  E  156  (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]  乙酮  23  418.1  8  6.1  100  E  157  (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基]-2-甲氧基乙酮  10  448.1  9  6  100  E  158  (+/-)1-[4-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]  乙酮  23  432.1  9  6.8  100  E

      159  (+/-)1-(4-{4-[(1-羟基环丁甲基)氨  基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基}-10-  氮杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三  烯-10-基)乙酮  23  462.2  6  100  E  160  1-{4-[4-(3-吗啉-4-基吖丁啶-1-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂三  环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基}乙酮  23  503.2  3  5.6  100  E  161  (+/-)1-[4-(4-羟基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十  二-2(7)，3，5-三烯-10-基]乙酮  23  379.1  3  100  F  162  (+/-)1-[4-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]  十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]乙酮  23  392.1  6  5.5  100  E  163  (+/-)4-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]十  二-2(7)，3，5-三烯-10-甲酸异丙酰胺  17  435.2  6.1  100  E  164  1-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  436.1  9  F  165  2-甲氧基-1-[4-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三  环[6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-  基]-2-甲氧基乙酮  20  450.2  F  166  1-[4-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  450.2  F  167  2-甲氧基-1-{4-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-10-  氮杂(1R，8S)三环[6.3.1.02，7]十二  -2，4，6-三烯-10-基}乙酮  20  466.2  F  168  1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-10-氮杂(1R，8S)三环  [6.3.1.02，7]十二-2，4，6-三烯-10-基]-2-  甲氧基乙酮  20  448.1  9  F  169  (+/-)1-[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-10-氮杂三环  69  446.2  1  6.2  100  E

      [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-  基]-2-甲基丙-1-酮  170  (+/-)[4-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]  十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]吡啶-3-基  甲酮  15  481.1  9  6.6  100  E  171  (+/-)1-[4-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-10-氮杂三环[6.3.1.02，7]  十二-2(7)，3，5-三烯-10-基]乙酮  23  406.1  8  6.11  100  E  172  (+/-)1-{4-[4-(环丙基甲氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-10-氮杂三环  [6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-10-基}  乙酮  23  432.1  9  6.55  100  E  173  (+/-)N4-乙基-N2-(10-乙基-10-氮杂  三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯-4-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  19  392.2  5.48  100  E  174  (+/-)N4-环丁基-N2-(10-乙基-10-氮  杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯  -4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  19  418.2  1  F  175  (+/-)N4-环丙基-N2-(10-乙基-10-氮  杂三环[6.3.1.02，7]十二-2(7)，3，5-三烯  -4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  19  404.2  5.43  100  E  176  (+/-)1-[6-(4-哌啶-1-基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  95  432.2  7.48  100  E  177  (+/-)1-[6-(4-环己氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  95  446.3  7.60  100  E  178  (+/-)1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  95  406.3  6.60  100  E  179  (+/-)1-[6-(4-二甲氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  95  392.3  6.30  100  E  180  (+/-)1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]乙酮  95  378.3  5.60  100  E  181  (+/-)1-{6-[4-(2-吗啉-4-基乙氨基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四  95  477.3  4.20  100  E

      氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮  182  (+/-)1-{6-[4-(3-吗啉-4-基丙氨基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮  95  491.3  4.24  100  E  183  (+/-)1-[6-(4-吖丁啶-1-基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  95  404.3  6.50  100  E  184  (+/-)1-[6-(4-吡咯啶-1-基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  95  417.4  6.90  100  E  185  (+/-)1-[6-(4-吗啉-4-基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  95  434.3  5.90  100  E  186  (+/-)1-{6-[4-(4-甲基哌-1-基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  95  447.3  4.10  100  E  187  (+/-)1-{6-[4-(3-(S)-羟基吡咯啶-1-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  434.3  5.10  100  E  188  (+/-)1-{6-[4-(2-(R)-羟甲基吡咯啶-1-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  448.3  5.70  100  E  189  (+/-)1-{(6-[4-(2-(S)-羟甲基吡咯啶  -1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  118.3  5.70  100  E  190  (+/-)1-{6-[4-(2-(R)-甲氧甲基吡咯啶  -1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  462.3  6.90  100  E  191  (+/-)1-{6-[4-(2-(S)-甲氧甲基吡咯啶  -1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  462.3  6.90  100  E  192  (+/-)1-{6-[4-(3-(S)-吗啉-4-基吡咯啶  -1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  95  503.3  5.30  100  E

      酮  193  (+/-)1-{6-[4-(3-吡咯啶-1-基吖丁啶  -1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  473.3  4.40  100  E  194  (+/-)N-{1-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酰胺  95  461.3  4.84  100  E  195  (+/-)1-{6-[4-(1-乙酰基吖丁啶-3-基  氨基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  95  461.3  4.70  100  E  196  (+/-)1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]乙酮  95  406.5  6.40  100  E  197  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-(4-吗啉-4-基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基)胺  95  468.2  6.50  100  E  198  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-[4-(3-(S)-吗啉-4-基吡  咯啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基]胺  93  539.3  5.97  100  E  199  (+/-)N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-N4，N4-二甲基-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  93  428.2  6.80  100  E  200  (+/-)(4-吖丁啶-1-基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基)-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)胺  93  440.2  6.90  100  E  201  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-(4-吡咯啶-1-基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基)胺  93  454.2  7.30  100  E  202  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-(4-哌啶-1-基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基)胺  93  468.2  7.80  100  E  203  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-[4-(4-甲基哌-1-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基]胺  93  483.2  4.60  100  E  204  (+/-)1-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]吡咯啶-3-(S)-酮  93  470.2  5.70  100  E

      205  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-[4-(2-(R)-甲氧甲基吡  咯啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基]胺  93  498.2  7.40  100  E  206  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-[4-(2-(S)-甲氧甲基吡  咯啶-1-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基]胺  93  498.2  7.40  100  E  207  (+/-)N4-环己基-N2-(9-甲磺酰基  -1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三  氟甲基嘧啶-2，4-二胺  95  482.2  7.80  100  E  208  (+/-)N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-N4-(3-吗啉-4-基  丙基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  93  527.3  4.80  100  E  209  (+/-)N4-异丙基-N2-(9-甲磺酰基  -1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三  氟甲基嘧啶-2，4-二胺  95  442.2  7.00  100  E  210  (+/-)N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-N2-甲基-5-三氟甲  基嘧啶-2，4-二胺  93  414.2  6.10  100  E  211  (+/-){1-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]吡咯啶-2-(R)-基}甲醇  93  484.2  6.20  100  E  212  (+/-){1-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]吡咯啶-2-(S)-基}甲醇  93  484.2  6.20  100  E  213  (+/-)(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基)-[4-(3-(S)-甲氧甲基吗  啉-4-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基]胺  93  512.2  6.60  100  E  214  (+/-)N-{1-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基]吖丁啶-3-基}乙酰胺  93  497.2  5.30  100  E  215  (+/-)1-{3-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]吖丁啶-1-基}乙酮  93  497.2  5.14  100  E  216  N-{2-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰  胺  45  461.1  5.33  100  E  217  N-{2-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  45  463.2  5.64  100  E

      -1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰  胺  218  N-{2-氧代-2-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙基}乙酰胺  45  463.2  5.59  100  E  219  N-(2-(6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}  乙酰胺  45  479.2  4.97  100  E  220  1-(6-{4-[(1-异丙基-1H-吡唑-4-基甲  基)甲氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，4-二甲基-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基)乙酮  95  500.4  8.26  100  E  221  1-(1，4-二甲基-6-{4-[甲基(2-苯氧乙  基)氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基)乙酮  95  498.4  9.43  100  E  222  4-{1-[2-(9-乙酰基-1，4-二甲基  -(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基]吖丁  啶-3-基氧基}苯甲腈  95  565.3  8.88  100  E  223  N-{1-[2-(9-乙酰基-1，4-二甲基  -(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基]吖丁  啶-3-基}-N-乙基乙酰胺  95  503.3  7.14  100  E  224  3-[2-(9-乙酰基-1，4-二甲基  -(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基氨基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基]环丙  烷甲酸环丙酰胺  95  515.3  7.19  100  E  225  3-[2-(9-乙酰基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]环己烷甲酸环丙酰胺  95  529.3  7.30  100  E  226  1-[2-(9-乙酰基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酸异丙酰胺  95  517.3  7.56  100  E  227  1-[2-(9-乙酰基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酸环丙酰胺  95  515.3  7.20  100  E  228  2-[2-(9-乙酰基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  95  531.3  8.25  100  E

      -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]环己烷甲酸异丙酰胺  229  2-[2-(9-乙酰基-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基]环己烷甲酸环丙酰胺  95  529.3  7.68  100  E  230  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-6-基氨基]苯甲酮  28  480.5  7.80  100  E  231  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2，2-二甲基丙-1-酮  28  460.6  7.80  100  E  232  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-3-甲基丁-1-酮  28  460.5  7.60  100  E  233  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]丁-1-酮  28  446.5  7.40  100  E  234  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-苯基乙酮  28  494.5  7.70  100  E  235  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]吡啶-4-基甲酮  28  481.5  6.80  100  E  236  1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  28  406.5  6.45  100  E  237  1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  28  406.5  6.53  100  E  238  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  28  418.5  6.70  100  E  239  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  28  392.5  6.00  100  E  240  1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮  28  422.5  5.61  100  E

      241  1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}-2-甲基丙-1-酮  28  450.5  6.33  100  E  242  2-甲基-1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]丙-1-酮  28  406.5  6.24  100  E  243  2-甲基-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]丙-1-酮  28  434.5  7.08  100  E  244  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲基丙-1-酮  28  420.5  6.70  100  E  245  1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-甲基丙-1-酮  28  434.5  7.20  100  E  246  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-甲基丙-1-酮  28  446.5  7.30  100  E  247  (+/-)环丁基[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  28  458.5  7.63  100  E  248  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]环丙基甲酮  28  444.5  7.20  100  E  249  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲氧基乙酮  29  448.5  6.61  100  E  250  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]环己基甲酮  29  486.5  8.18  100  E  251  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-环戊基乙酮  29  486.5  8.23  100  E  252  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]环戊基甲酮  29  472.5  7.90  100  E  253  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  29  432.5  7.00  100  E

      氮萘-9-基]丙-1-酮  254  2-甲氧基-1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  29  408.5  5.52  100  E  255  2-甲氧基-1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基}乙酮  29  452.5  5.60  100  E  256  2-甲氧基-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  29  436.5  6.36  100  E  257  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲氧基乙酮  29  422.5  5.90  100  E  258  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-甲氧基乙酮  29  448.5  6.60  100  E  259  环丙基[6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  29  404.5  6.15  100  E  260  环丙基{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基}甲酮  29  448.5  6.20  100  E  261  环丙基[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  29  432.5  7.00  100  E  262  环丙基[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  29  418.5  6.60  100  E  263  [6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]环丙基甲酮  29  444.5  7.21  100  E  264  环丙基[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]甲酮  29  432.5  7.06  100  E  265  1-[6-(4异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲氧基乙酮  29  436.5  6.48  100  E

      266  [6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]环丙基甲酮  29  444.4  7.22  100  E  267  环丙基{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基}甲酮  29  448.4  6.26  100  E  268  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸乙酰胺  25  447.5  6.60  100  E  269  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸异丙酰胺  25  461.5  6.95  100  E  270  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸环戊酰胺  25  487.5  7.42  100  E  271  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸叔丁基酰胺  25  475.5  7.55  100  E  272  6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸异丙酰胺  25  421.5  5.95  100  E  273  6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸异丙酰胺  25  435.5  6.35  100  E  274  6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基  氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-甲酸异丙酰胺  25  461.5  6.95  100  E  275  6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸异丙酰胺  25  449.4  6.73  100  E  276  6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基  氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-甲酸异丙酰胺  25  449.3  6.80  100  E  277  6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸异丙酰胺  25  465.4  6.06  100  E  278  6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  25  407.5  5.60  100  E

      -9-甲酸乙酰胺  279  6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸乙酰胺  25  451.5  5.70  100  E  280  6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸乙酰胺  25  435.5  6.37  100  E  281  6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基  氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-甲酸乙酰胺  25  447.5  6.62  100  E  282  6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基  氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-甲酸乙酰胺  25  435.5  6.47  100  E  283  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]吡咯啶-1-基甲酮  26  473.5  E  284  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸二甲基酰胺  26  447.5  7.14  100  E  285  (+/-)吖丁啶-1-基[6-(4-环丁氨基-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]甲酮  26  459.5  7.07  100  E  286  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸甲酰胺  26  433.5  6.30  100  E  287  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]-(4-乙基哌-1-基)甲酮  26  516.5  6.03  100  E  288  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]吗啉-4-基甲酮  26  489.5  6.92  100  E  289  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸二乙酰胺  26  475.5  7.90  100  E  290  (+/-)[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]硫吗啉-4-基甲酮  26  505.5  7.70  100  E  291  (+/-)6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  26  473.5  7.13  100  E

      -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸环丁基酰胺  292  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-吗啉-4-基乙酮  31  503.2  6.30  100  E  293  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮  31  447.5  294  (+/-)2-吖丁啶-1-基-1-[6-(4-环丁氨  基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  31  473.5  5.66  100  E  295  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-吡咯啶-1-基乙酮  31  487.5  6.00  100  E  296  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-(4-乙基哌-1-基)乙酮  31  530.6  5.50  100  E  297  (+/-)2-叔丁基氨基-1-[6-(4-环丁氨  基-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  31  489.5  6.20  100  E  298  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-异丙氨基乙酮  31  475.5  5.80  100  E  299  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-乙氨基乙酮  31  461.5  5.60  100  E  300  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-(1，1-二氧杂-1-硫吗啉  -4-基)乙酮  31  551.5  6.20  100  E  301  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-硫吗啉-4-基乙酮  31  519.5  7.10  100  E  302  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-二乙氨基乙酮  31  489.5  6.00  100  E  303  (1R，4S)-1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲  31  447.5  5.45  100  E

      基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-二甲氨基乙酮  304  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-  基]-2，2-二氟乙酮  11  428.1  4  F  305  2，2-二氟-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  11  442.1  6  F  306  2，2-二氟-1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  11  442.1  6  F  307  2，2-二氟-1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基]乙酮  11  458.1  5  F  308  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2，2-二氟乙酮  11  440.1  4  F  309  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2，2-二氟乙酮  11  454.1  6  F  310  2-氟-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  23  410.1  5  F  311  1-[6-(4-氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-基  氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]  乙酮  95  364.4  5  100  E  312  1-(6-{4-[(1-羟基环丁基甲基)氨  基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙  酮  95  448.4  5.2  100  E/F  313  1-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-  基]乙酮  95  378.1  5  4.5  100  E  314  1-(6-(4-[(1-羟基环戊基甲基)氨  基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  95  462.2  5.4  100  E/F  315  1-[6-(4-吡咯啶-1-基-5-三氟甲基嘧  95  418.1  5.42  100  E

      啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮  萘-9-基]乙酮  8  316  1-[6-(4-环戊氧基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基]乙酮  99  433.1  8  7.6  100  E  317  2，2-二氟-1-[6-(4-{[(S)-1-(四氢呋喃  -2-基)甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  11  484.1  7  F  318  2，2-二氟-1-[6-(4-{[(R)-1-(四氢呋喃  -2-基)甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  11  484.1  7  F  319  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2，2，2-三氟乙酮  12  446.1  3  F  320  2，2，2-三氟-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  12  460.1  5  F  321  2，2，2-三氟-1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  12  460.1  5  F  322  2，2，2-三氟-1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基}乙酮  12  476.1  4  F  323  1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2，2，2-三氟乙酮  12  458.1  3  F  324  1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2，2，2-三氟乙酮  12  472.1  5  F  325  2-氟-1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1R，4S)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-基}乙酮  23  440.1  6  F  326  1-{6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶-2-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  95  467.1  7  6.14  100  E

      -9-基}乙酮  327  2-氟-1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  23  410.1  5  F  328  N-(2-{6-[4-(1，3-二氢吡咯[3，4-c]吡啶  -2-基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-  (1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-  基}-2-氧代-乙基)乙酰胺  95  524.1  9  5.34  100  E  329  1-[6-(4-苯磺酰基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]乙酮  100  457.3  8.15  100  E  330  3-[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨  基]吖丁啶-1-甲酸乙酰胺  97  490.3  5.6  100  E  331  1-{6-[4-(环戊甲基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基}乙酮  95  446.3  7.4  100  E  332  1-{6-[4-(环丙甲基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基}乙酮  95  418.3  6.4  100  E  333  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-  基]乙酮  95  392.4  5.96  100  E  334  1-{6-[4-(3-吗啉-4-基吖丁啶-1-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  18  489.3  5.4  100  E  335  1-[6-(4-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]  氨基}-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基]乙  酮  95  448.3  5.92  100  E  336  2-氟-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲基嘧  啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  23  424.1  7  F  337  2-氟-1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]乙酮  23  424.1  7  F  338  2-氟-1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  23  440.1  6  F

      -9-基}乙酮  339  2-氟-1-{6-[4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  23  422.1  5  F  340  2-氟-1-{6-[4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  23  436.1  7  F  341  (+/-)N4-环丙基-N2-(9-甲磺酰基  -1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三  氟甲基嘧啶-2，4-二胺  93  440.0  342  (+/-)1-[6-(4-环丙氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  23  404.2  343  (+/-)N4-环戊基-N2-(9-甲磺酰基  -1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-三  氟甲基嘧啶-2，4-二胺  93  468.0  344  (+/-)1-[6-(4-环戊氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酮  23  432.2  345  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-二甲氨基乙酮  23  461.3  346  (+/-)乙酸2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基酯  23  476.3  347  (+/-)乙酸2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基]-1，1-二甲基-2-氧  代-乙基酯  23  504.5  348  N-{2-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺  45  449.1  5.21  100  E  349  N-{2-[6-(4-甲氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺  45  435.0  4.84  100  E  350  (+/-)N-{2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}乙酰胺  45  475.5  5.81  100  E

      351  (+/-){2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-氧代-乙基}氨基甲酸  叔丁基酯  45  533.5  /  433.5  7.40  100  E  352  1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基]-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}-2-甲氨基乙酮  41  451.0  4.67  100  E  353  1-[6-(4-乙氨基-5-三氟甲基嘧啶-2-  基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮  41  421.0  4.94  100  E  354  1-[6-(4-异丙氨基-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-基]-2-甲氨基乙酮  41  435.0  5.30  100  E  355  2-甲氨基-1-[6-(4-丙氨基-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-(1S，4R)-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基]乙酮  41  435.0  5.28  100  E

    表3.实施例359至362

      实  例  化合物  制法  MS  HPLC Rf  (分钟)  纯度  (HPLC)％  HPLC  法  359  (+/-)1-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-3，3-二甲基丁-2-酮  359  474.4  7.02  100  E  360  (+/-)2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-1-苯基乙酮  359  494.3  7.30  100  E  361  (+/-)2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]-N，N-二甲基乙酰胺  359  461.4  5.77  100  E  362  (+/-)2-[6-(4-环丁氨基-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-9-基]乙酰胺  359  433.3  5.27  100  E

    表4.实施例363至417

      实  例  化合物  制法  MS  HPLC Rf  (分钟)  纯度  (HPLC)％  HPLC  法  363  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-2-基氨基]甲基}-6-甲基吡啶-2-  基)-N-甲基甲磺酰胺  562.4  6  89  95  2.58  G  364  (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-N4-(2-甲氧乙基)-5-三氟  甲基嘧啶-2，4-二胺  518.3  8  86  100  2.43  G  365  (+/-)N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}-6-甲基吡  啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺  547.4  3  80  92  2.52  G  366  (+/-)N4-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-N4-(2-甲氧乙  基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  548.4  3  94  93  2.49  G  367  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}-6-甲基吡啶  -2-基)-N-甲基甲磺酰胺  561.4  9  85  94  2.70  G  368  (+/-)1-{6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  561.4  9  83  90  2.73  G  369  (+/-)6-(4-{[2-(甲磺酰基甲氨基)-6-  甲基吡啶-3-基甲基]氨基}-5-三氟甲  基嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-9-甲酸甲酯  408.4  9  89  94  2.28  G  370  (+/-)6-[4-(2-甲氧基乙氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯  448.4  6  95  100  2.34  G  371  (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-N4-(3-甲磺酰基苄基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  422.4  7  83  96  2.41  G  372  (+/-)4-[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶  -4-基氨基]环己醇  461.4  7  95  98  2.12  G  373  (+/-)4-[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  449.3  3  96  95  2.26  G

      -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]环己醇  374  (+/-)1-{6-[4-(3-甲磺酰基苄氨基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮  456.3  8  84  97  2.22  G  375  (+/-)1-{6-[4-(4-羟基环己氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-基}乙酮  416.4  6  82  98  2.46  G  376  (+/-)6-[4-(4-羟基环己氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸乙酰胺  568.3  5  95  100  2.92  G  377  (+/-)6-[4-(3-甲磺酰基苄氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯  597.3  8  94  92  3.06  G  378  (+/-)6-[4-(4-羟基环己氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯  598.3  7  100  100  2.99  G  379  (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-N4-(2-甲氧基-1-甲基乙  基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  611.4  4  81  100  3.28  G  380  (+/-)N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}苯基)-N-  甲基甲磺酰胺  599.3  7  100  100  3.04  G  381  (+/-)N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-N4-(2-甲氧基-1-  甲基乙基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  615.4  0  89  100  3.16  G  382  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}苯基)-N-甲  基甲磺酰胺  458.3  6  100  100  2.80  G  383  (+/-)1-{6-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基}乙  酮  498.3  6  96  97  2.72  G  384  (+/-)6-{4-[3-(甲磺酰基甲氨基)苄氨  基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  乙酰胺  472.3  5  100  100  2.98  G

      385  (+/-)6-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  甲酯  499.4  0  71  74  2.68  G  386  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-基)-N-  甲基甲磺酰胺  506.3  3  100  100  2.66  G  387  (+/-)N4-(1-乙基吡咯啶-2-基甲  基)-N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二  胺  466.3  4  100  100  3.10  G  388  (+/-)N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-  基)-N-甲基甲磺酰胺  576.4  4  100  100  2.86  G  389  (+/-)N4-(1-乙基吡咯啶-2-基甲  基)-N2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基)-5-三氟甲基嘧啶  -2，4-二胺  532.3  9  91  97  2.70  G  390  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡啶-2-  基)-N-甲基甲磺酰胺  561.4  2  94  97  2.83  G  391  (+/-)1-(6-{4-[(1-乙基吡咯啶-2-基甲  基)氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-基)乙  酮  562.4  1  92  100  2.74  G  392  (+/-)6-(4-{[2-(甲磺酰基甲氨基)-吡  啶-3-基甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸乙酰胺  575.2  0  100  100  2.99  G  393  (+/-)6-(4-{[2-(甲磺酰基甲氨基)-吡  啶-3-基甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸甲酯  563.4  0  95  97  2.78  G  394  (+/-)N-(2-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]甲基}-5-甲苯基)-N-  甲基甲磺酰胺  422.4  0  97  100  2.58  G

      395  (+/-)N-(2-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}-5-甲苯  基)-N-甲基甲磺酰胺  449.3  9  96  95  2.42  G  396  (+/-)6-{4-[2-(甲磺酰基甲氨基)-4-甲  基苄氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  乙酰胺  470.3  7  100  100  2.46  G  397  (+/-)N-(2-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]甲基}-3-甲苯基)-N-  甲基甲磺酰胺  590.1  2  73  84  2.90  G  398  (+/-)2-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基嘧啶  -4-基]甲氨基}-N，N-二甲基乙酰胺  591.4  4  79  79  2.79  G  399  (+/-)N-(2-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}-3-甲苯  基)-N-甲基甲磺酰胺  604.5  1  85  90  3.07  G  400  (+/-)N-(2-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}-3-甲苯  基)-N-甲基甲磺酰胺  592.4  3  92  97  2.88  G  401  (+/-)6-{4-[2-(甲磺酰基甲氨基)-6-甲  基苄氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  甲酯  465.4  2  42  42  2.67  G  402  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]甲基}吡-2-基)-N-  甲基甲磺酰胺  478.4  4  29  31  2.49  G  403  (+/-)N2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢-1，4-表  氮萘-6-基)-N4-(2-甲磺酰基乙基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  492.4  3  44  36  2.54  G  404  (+/-)N-(3-{[2-(9-甲磺酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟  甲基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡-2-  基)-N-甲基甲磺酰胺  499.4  0  47  36  2.53  G  405  (+/-)N4-(2-甲磺酰基乙基)-N2-(9-甲  459.4  2  80  84  2.94  G

      磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  406  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲  基嘧啶-4-基氨基]甲基}吡-2-  基)-N-甲基甲磺酰胺  592.4  3  88  100  3.22  G  407  (+/-)1-{6-[4-(2-甲磺酰基乙氨基)-5-  三氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-9-基}乙酮  548.3  8  97  100  3.04  G  408  (+/-)6-(4-{[3-(甲磺酰基甲氨基)吡  -2-基甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸乙酰胺  577.4  4  90  100  3.17  409  (+/-)6-(4-{[3-(甲磺酰基甲氨基)吡  -2-基甲基]氨基}-5-三氟甲基嘧啶  -2-基氨基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘  -9-甲酸甲酯  591.4  4  88  100  3.33  410  (+/-)6-[4-(2-甲磺酰基乙氨基)-5-三  氟甲基嘧啶-2-基氨基]-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-9-甲酸甲酯  591.4  4  87  100  3.39  G  411  (+/-)N-(3-{[2-(9-乙基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基氨基)-5-三氟甲基  嘧啶-4-基氨基]甲基}-4-氟苯基)-N-  甲基甲磺酰胺  579.1  5  100  100  3.12  G  412  (+/-)N4-双环[1.1.1]戊-1-基-N2-(9-乙  基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基)-5-  三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  595.4  0  96  100  3.25  G  413  (+/-)N-(4-氟-3-{[2-(9-甲磺酰基  -1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-4-基氨基]甲  基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺  438.4  0  100  100  2.95  G  414  (+/-)N4-双环[1.1.1]戊-1-基-N2-(9-甲  磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基)-5-三氟甲基嘧啶-2，4-二胺  478.4  2  96  98  2.84  G  415  (+/-)6-{4-[2-氟-5-(甲磺酰基甲氨基)  苄氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  乙酰胺  465.4  1  96  100  2.73  G  416  (+/-)6-{4-[2-氟-5-(甲磺酰基甲氨基)  486.3  3  100  100  2.80  G

      苄氨基]-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  甲酯  417  (+/-)6-[4-(双环[1.1.1]戊-1-基氨  基)-5-三氟甲基嘧啶-2-基氨  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-9-甲酸  甲酯 446.4 1  100  100  3.25  G

    表5.实施例419至482

      实  例  IUPAC名称  MS  滞留时间  (分钟)  HPLC法  419  (+/-)N4-环丁基-6，7-二甲氧基  -N2-[9-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基喹唑啉-2，4-二胺  496.06  2.86  A  420  (+/-)N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基喹  唑啉-2，4-二胺  436.00  2.97  A  421  (+/-)N4-环丁基-6，7-二氟-N2-[9-(甲  磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基]喹唑啉-2，4-二胺  472.03  3.28  A  422  (+/-)N4-环丁基-7，8-二甲氧基  -N2-[9-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]喹唑啉-2，4-二胺  496.04  2.95  A  423  (+/-)N4-环丁基-5-甲基-N2-[9-(甲磺  酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]  嘧啶-2，4-二胺  400.03  2.73  A  424  (+/-)N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基]-6，7-二氢噻吩[3，2-d]嘧啶-2，4-二  胺  444.12  2.87  A  425  (+/-)N4-环丁基-5，6-二甲基  -N2-[9-(甲磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]嘧啶-2，4-二胺  413.95  2.88  A  426  (+/-)N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基]-6，7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-2，4-二  胺  425.98  2.89  A  427  (+/-)N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-  基]-5，6，7，8-四氢喹唑啉-2，4-二胺  440.04  3.13  A  428  (+/-)N4-环丁基-5-乙基-N2-[9-(甲磺  酰基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]  嘧啶-2，4-二胺  414.00  2.92  A  429  (+/-)5-氯-N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]嘧  啶-2，4-二胺  419.99  3.00  A

      430  (+/-)N4-环丁基-N2-[9-(甲磺酰  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-基]嘧  啶-2，4-二胺  386.02  2.56  A  431  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丙基-5-氟嘧啶  -2，4-二胺  354.21  1.84  B  432  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丙基-5-甲基嘧啶  -2，4-二胺  350.27  1.96  B  433  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丙基-5-乙基嘧啶  -2，4-二胺  364.22  2.14  B  434  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丁基嘧啶-2，4-二  胺  350.22  2.06  B  435  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丁基-5-氟嘧啶  -2，4-二胺  368.23  2.04  B  436  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丁基-5-甲基嘧啶  -2，4-二胺  364.22  2.17  B  437  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环丁基-5-乙基嘧啶  -2，4-二胺  378.27  2.35  B  438  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环戊基嘧啶-2，4-二  胺  364.24  2.23  B  439  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环戊基-5-氟嘧啶  -2，4-二胺  382.24  2.19  B  440  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环戊基-5-甲基嘧啶  -2，4-二胺  378.25  2.35  B  441  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环戊基-5-乙基嘧啶  -2，4-二胺  392.3  2.54  B  442  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-异丙基嘧啶-2，4-二  338.24  1.96  B

      胺  443  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-异丙基嘧啶  -2，4-二胺  356.24  1.93  B  444  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-异丙基-5-甲基嘧啶  -2，4-二胺  352.25  2.08  B  445  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-乙基-N4-异丙基嘧啶  -2，4-二胺  366.26  2.25  B  446  (+/-)反式-4-[(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-氟嘧  啶-4-基)氨基]环己醇  412.25  1.58  B  447  (+/-)反式-4-[(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-甲基  嘧啶-4-基)氨基]环己醇  408.29  1.70  B  448  (+/-)反式-4-[(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-乙基  嘧啶-4-基)氨基]环己醇  422.29  1.86  B  449  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-(环丙基甲基)嘧啶  -2，4-二胺  350.23  2.04  B  450  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-(环丙基甲基)-5-甲  基嘧啶-2，4-二胺  364.23  2.14  B  451  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-环丁基嘧啶  -2，4-二胺  384.15  2.17  B  452  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-环戊基嘧啶  -2，4-二胺  398.22  2.36  B  453  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-异丙基嘧啶  -2，4-二胺  372.18  2.07  B  454  (+/-)反式-4-[(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-氯嘧  啶-4-基)氨基]环己醇  428.22  1.70  B  455  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  384.22  2.14  B

      表氮萘-6-基]-5-氯-N4-(环丙基甲基)  嘧啶-2，4-二胺  456  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-[3-(3，5-二甲基-1H-  吡唑-1-基)丙基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺  450.28  2.91  C  457  (+/-){1-[(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-氯嘧啶  -4-基)氨基]环戊基}甲醇  412.24  2.77  C  458  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-[2-(5-甲基  -4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基嘧啶-2，4-  二胺  423.25  2.07  C  459  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-(2-甲氧基-1-  甲基乙基)嘧啶-2，4-二胺  386.25  2.79  C  460  (+/-)9-乙酰基-N-{5-氟-4-[(2S)-2-(甲  氧基甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-胺  412.24  3.28  C  461  (+/-)9-乙酰基-N-{4-[(3aS，6aR)-1，1-  二氧化六氢-5H-吡咯啶[3，4-d]异噻  唑-5-基]-5-氟嘧啶-2-基}-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-胺  459.19  2.50  C  462  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-[(1S)-2-甲氧  基-1-甲基乙基]嘧啶-2，4-二胺  386.25  2.80  C  463  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-{3-[甲基(苯  基)氨基]丙基}嘧啶-2，4-二胺  461.28  3.64  C  464  (+/-)9-乙酰基-N-{5-氟-4-[3-(甲磺酰  基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基}-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-胺  446.18  2.55  C  465  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-环己基-N4-[2-(二  甲基氨基)乙基]-5-氟嘧啶-2，4-二胺  467.33  3.65  C  466  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-[(1R，2S)-2-(甲  氧基甲基)环戊基]嘧啶-2，4-二胺  426.25  3.37  C  467  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-双环[1.1.1]戊-1-基  380.2  3.20  C

      -5-氟嘧啶-2，4-二胺  468  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氟-N4-[1-(2，2，2-三氟  乙基)嘧啶-4-基]嘧啶-2，4-二胺  479.24  3.32  C  469  (+/-)(3S)-1-(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-氟嘧啶  -4-基)哌啶-3-甲酰胺  425.23  2.45  C  470  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-[3-(3，5-二甲  基-1H-吡唑-1-基)丙基]嘧啶-2，4-二  胺  466.24  3.12  C  471  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-[(3R)-1-苄基吡咯  啶-3-基]-5-氯嘧啶-2，4-二胺  489.24  3.58  C  472  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-[2-(5-甲基  -4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]嘧啶-2，4-  二胺  439.21  2.27  C  473  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-(2-甲氧基-1-  甲基乙基)嘧啶-2，4-二胺  402.19  3.12  C  474  (+/-)9-乙酰基-N-(5-氯-4-[(2S)-2-(甲  氧基甲基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-  基)-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-胺  428.22  3.52  C  475  (+/-)9-乙酰基-N-{5-氯  -4-[(3aS，6aR)-1，1-二氧化六氢-5H-吡  咯啶[3，4-d]异噻唑-5-基]嘧啶-2-  基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-胺  475.16  2.70  C  476  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-[(1S)-2-甲氧  基-1-甲基乙基]嘧啶-2，4-二胺  402.18  3.11  C  477  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-{3-[甲基(苯  基)氨基]丙基}嘧啶-2，4-二胺  477.25  3.86  C  478  (+/-)9-乙酰基-N-{5-氯-4-[3-(甲磺酰  基)吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基}-1，2，3，4-  四氢-1，4-表氮萘-6-胺  462.17  2.76  C  479  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-[(1R，2S)-2-(甲  442.23  3.76  C

      氧基甲基)环戊基]嘧啶-2，4-二胺  480  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-N4-双环(1.1.1)戊-1-基  -5-氯嘧啶-2，4-二胺  396.19  3.45  C  481  (+/-)N2-[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，4-  表氮萘-6-基]-5-氯-N4-[1-(2，2，2-三氟  乙基)嘧啶-4-基]嘧啶-2，4-二胺  495.22  3.58  C  482  (+/-)(3S)-1-(2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四  氢-1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-氯嘧啶  -4-基)嘧啶-3-甲酰胺  441.21  2.67  C

    表6.实施例483至490

      实  例  IUPAC名称  MS  滞留时间  (分钟)  HPLC法  483  (+/-)9-乙酰基-N-[4-(3-{[(2S)-2-(甲  氧基甲基)吡咯啶-1-基]羰基}吖丁啶  -1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-  基]-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-胺  544.241  2.00  D  484  (+/-)1-[2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N-[(1S)-2-甲氧基-1-  甲基乙基]吖丁啶-3-甲酰胺  518.225  1.67  D  485  (+/-)1-[2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N-(2-甲氧基乙基)吖  丁啶-3-甲酰胺  504.21  1.74  D  486  (+/-)1-[2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N-环丁基吖丁啶-3-甲  酰胺  500.215  1.99  D  487  (+/-)1-[2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N-环丙基吖丁啶-3-甲  酰胺  486.199  1.82  D  488  (+/-)9-乙酰基-N-{4-[3-(吗啉-4-基羰  基)吖丁啶-1-基]-5-(三氟甲基)嘧啶  -2-基}-1，2，3，4-四氢-1，4-表氮萘-6-胺  516.21  2.19  D  489  (+/-)1-[2-{[9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N，N-二甲基吖丁啶-3-  甲酰胺  474.199  1.79  D  490  (+/-)1-[2-([9-乙酰基-1，2，3，4-四氢  -1，4-表氮萘-6-基]氨基}-5-(三氟甲  基)嘧啶-4-基]-N-(环丙基甲基)吖丁  啶-3-甲酰胺  500.215  1.97  D