伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法.pdf

制备式(III)所示化合物及其药学上可接受的加成盐的方法，包括将式(I)化合物与式II)的化合物反应，得到式(III)所示的化合物。如需要，可进一步将式(III)的化合物制备成药学上可接受的加成盐。本发明还公开了式(I)所示的化合物。式中，X代表卤原子。

1.  一种式(III)所示化合物及其药学上可接受的加成盐的制备方法，

其特征在于：
将式(I)化合物与式(II)的化合物反应，得到式(III)所示的化合物。

式中：X代表卤素原子。

2.  如权利要求1所述的方法，如需要，可进一步将式(III)的化合物制备成药学上可接受的加成盐。

3.  式(I)所示的化合物

式中：X代表卤素原子。

伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法
发明领域
本发明涉及伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法。
发明背景
伊伐布雷定(Ivabradine)及其药学上可接受的加成盐为新一代抗心绞痛药物，临床用于对β-阻滞剂禁忌或不能耐受的正常窦性心律病人慢性稳定性心绞痛的治疗。本品于2005年11月在欧洲上市。
伊伐布雷定具有如式(III)所示的结构：

该化合物最早出现于施维雅公司申请的欧洲专利EP534859中。在该专利中，描述了该化合物及其药学上可接受的加成盐、其制备方法及治疗用途。
在该专利中，伊伐布雷定是按照如下方法制备的：

式(IV)的化合物与式(II)的化合物进行亲核取代反应，制备成式(V)的化合物。将式(V)的化合物经氢化还原反应，制备成式(III)的伊伐布雷定。该方法的缺点在于氢化还原反应的收率低，仅为40％，进而导致2步反应的收率仅为约30％。
制备伊伐布雷定的另一个方法见于施维雅公司申请的专利CN1683341A(欧洲专利EP1589005)。该专利按照如下方法合成伊伐布雷定：

式(VI)的化合物与式(II)的化合物进行氨化还原反应，制备成式(III)的伊伐布雷定。该方法的缺点是式(VI)的化合物稳定性较差，在大规模制备中较难得到高纯度的产品，及难以储存和运输。
因此有必要开发更多的合成工艺方法，以便于更好地转化为生产，适应市场的需求。
发明目的
本发明的目的是提供一种伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法。
发明内容
伊伐布雷定(Ivabradine)及其药学上可接受的加成盐为新一代抗心绞痛药物，临床用于对β-阻滞剂禁忌或不能耐受的正常窦性心律病人慢性稳定性心绞痛的治疗。在已公开的伊伐布雷定的制备方法中，专利EP534859中公布的方法收率较低，会使成本极大增加。专利CN1683341A中公布的方法，重要中间体缩醛的稳定性较差，会影响质量的稳定性及储运，不利于实施稳定可控的规模化生产。因此，需要研究更好的合成方法。
伊伐布雷定的分子结构主要包括如下式所示的2个片断：

其中，片断B部分是由式(II)的化合物引入，而该化合物由于制备工艺复杂，成本较昂贵，根据有机合成的汇聚原则，宜在较靠后的步骤引入。专利EP534859中公布的方法，是引入该片断后再进行对双键的还原，增加了引入昂贵片断的步骤，加之该步反应收率较低，使伊伐布雷定的成本极大地提高。而专利CN1683341A中公布的方法，虽然在最后的步骤引入片断B，但由于中间体(VI)的化合物稳定性较差，不利于实施稳定可控的规模化生产。综合上述的分析，需要发现更好的制备方法，既要保证在最后的步骤引入片断B，又要保证与引入A片断相关的中间体的稳定，进而保证低成本、规模化并简便的制备伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐。这种设想直接促成了本发明。
本发明提供了一种伊伐布雷定及其药学上可接受的加成盐的制备方法。在已公开的文献中，均未有类似方法的描述。
本发明的方法按照如下方式进行：
将式(I)化合物与式(II)的化合物反应，得到式(III)所示的伊伐布雷定。

式中：X代表卤素原子。更明确地，X代表F、Cl、Br、I。其中，当X为F时，式(I)化合物的制备成本较高。当X为I时，式(I)化合物的稳定性相对较差，但反应活性较高。当X为Cl或Br时，式(I)化合物的温度性及反应活性均较好，且当X为Br时更好。为增加反应活性，当X为Cl或Br时，可以通过在反应体系中加入KI或NaI的方式增强反应活性，且加入KI时效果更好。
反应在碱存在下进行。金属碱可以选自氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠等，或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾等。有机碱可以选自三乙胺、三丁胺等烷基取代叔胺，或吡啶及取代的吡啶，如2，6—二甲基吡啶；或芳香叔胺，如N，N—二甲基苯胺等。
反应溶剂选自极性溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，或丙酮、乙腈、丁酮等酮类，或苯、甲苯、二甲苯等芳烃，或氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等卤代烷烃，以及其它的一些常用极性溶剂，如：DMF、DMSO、四氢呋喃、1，4—二氧六环等。
反应在—10℃～120℃进行，更好地，在20℃～100℃进行。
如需要，可进一步将按照上述方法得到的伊伐布雷定制备成药学上可接受的加成盐。制备方法可以采用公知的方法进行。
在上述研究过程中，我们还惊奇地发现，提供地上述方法中的中间体式(I)所示的化合物为未见报道的新的化合物。因此，本发明还提供一种式(I)所示的化合物，

式中：X代表卤素原子。
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1
向200毫升丙酮中，加入30克“7，8-二甲氧基-3-(3-氯丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮”、17.4克“(1S)-4，5-二甲氧基-1-(氨基甲基)-苯并环丁烷”、14克无水碳酸钾，回流反应30小时。减压蒸干溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，盐酸水溶液洗涤。水相用氢氧化钠水溶液调节pH值为8～10，乙酸乙酯提取。有机相无水硫酸镁干燥后，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体23克，收率60％。
实施例2
向300毫升丙酮中，加入35克“7，8-二甲氧基-3-(3-溴丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮”、18克“(1S)-4，5-二甲氧基-1-(氨基甲基)-苯并环丁烷”、14克无水碳酸钾，回流反应25小时。减压蒸干溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，盐酸水溶液洗涤。水相用氢氧化钠水溶液调节pH值为8～10，乙酸乙酯提取。有机相无水硫酸镁干燥后，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体26克，收率62％。
实施例3
向300毫升丙酮中，加入40克“7，8-二甲氧基-3-(3-碘丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮”、18克“(1S)-4，5-二甲氧基-1-(氨基甲基)-苯并环丁烷”、14克无水碳酸钾，回流反应过夜。减压蒸干溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，盐酸水溶液洗涤。水相用氢氧化钠水溶液调节pH值为8～10，乙酸乙酯提取。有机相无水硫酸镁干燥后，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体30克，收率74％。
实施例4
向300毫升丙酮中，加入35克“7，8-二甲氧基-3-(3-溴丙基)-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮”、17克碘化钾，室温搅拌8小时后，加入18克“(1S)-4，5-二甲氧基-1-(氨基甲基)-苯并环丁烷”、14克无水碳酸钾，回流反应过夜。减压蒸干溶剂，残余物中加入乙酸乙酯，盐酸水溶液洗涤。水相用氢氧化钠水溶液调节pH值为8～10，乙酸乙酯提取。有机相无水硫酸镁干燥后，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体29克，收率69％。
实施例5
按照实施例4描述的方法，以15克碘化钠代替碘化钾，得到27克类白色固体，收率64％。
实施例6
按照实施例4描述的方法，以300毫升乙腈代替丙酮，得到29克类白色固体，收率69％。
实施例7
按照实施例4描述的方法，以11克无水碳酸钠代替无水碳酸钾，得到26.5克类白色固体，收率63％。
实施例8
将按照实施例1～7任意方法得到的伊伐布雷定15克，于室温加至0.1N的300毫升盐酸水溶液中，搅拌3小时。抽滤，真空干燥至恒重，得到11克类白色粉末状的伊伐布雷定的盐酸盐。