头孢替安盐化合物及其制成的药物组合物.pdf

本发明涉及一种通过结晶头孢替安或其盐粗品制备高纯度盐酸头孢替安化合物，还涉及按照本发明的纯化方法制备得到的产品，特别是纯的盐酸头孢替安，以及包含所述产品的药物组合物。

1.  一种头孢替安化合物或其盐的纯化方法，其包括如下步骤：
1).将头孢替安或其盐粗品加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢替安盐的水溶液；
2)用碱或酸调节上述水溶液的pH为2.0～3.0，有沉淀析出；
3).过滤除去沉淀，用碱调节滤液的pH为3.5～5.0，控制温度0～20℃，搅拌或静置，晶体析出。

2.  根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述的酸选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺或正丁胺。

3.  根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于在步骤3)中，用碱调节pH值为4.0-4.8，所述的温度为0-10℃。

4.  根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于步骤1)中得到的头孢替安或其盐的水溶液的浓度为10％-70％。

5.  根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于所述头孢替安或其盐的水溶液的浓度为30％-50％。

6.  根据权利要求1-5中任一项所述的头孢替安或其盐的纯化方法纯化得到的产品，其为高纯度的头孢替安或其盐的晶体。

7.  根据权利要求6的产品，其为盐酸头孢替安晶体。

8.  根据权利要求6或7的产品，其在药物应用中的剂型为粉针剂的形式，以头孢替安计，每瓶含盐酸头孢替安0.25～2.0g。

9.  根据权利要求8的产品，将纯化的盐酸头孢替安过60～100目筛粉碎，与无菌的无水碳酸钠混合，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针剂。

10.  药物组合物，其包含根据权利要求1-5中任一项所述的头孢替安或其盐的纯化方法纯化得到的产品。

头孢替安盐化合物及其制成的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种头孢替安或其盐的纯化方法，更具体地说，涉及一种通过结晶头孢替安或其盐粗品制备高纯度盐酸头孢替安的方法，还涉及根据本发明的纯化方法制备得到的产品，特别是纯的盐酸头孢替安，以及包含所述产品的药物组合物。
背景技术
头孢替安，中文异名：头孢噻乙胺唑，英文名：Cefotiam，为第二代杀菌性头孢菌素类广谱抗生素，对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
盐酸头孢替安，即头孢替安二盐酸盐，化学名为(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐，为临床上应用较广泛的头孢菌素，其结构式为：

由于盐酸头孢替安在存放过程中，特别是在高温(>50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的盐酸头孢替安，由于存放时间过长，也常常是药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。而且，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢替安或其盐中聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。为了确保人体用药安全，国家标准规定，盐酸头孢替安，要求头孢替安的含量不低于83.2％，聚合物的含量不高于0.5％，其色泽不高于6号色。所以，对于这类杂质残留或杂质含量高的头孢替安或其盐，有必要进一步纯化，得到纯度高的盐酸头孢替安晶体。
本发明人经过长期认真的研究，意想不到的发现通过对其进行酸碱调节，并进行温度控制，可以使其含有的高分子聚合物杂质从中析出，达到了纯化的目的，解决了现有技术中长期以来存在的纯度偏低、杂质含量高、产品色级高等问题，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢替安或其盐的纯化方法，其包括如下步骤：
1).将头孢替安或其盐粗品加入水中，任选地加入酸使其溶解，得到头孢替安或其盐的水溶液；
2).用碱或酸调节上述水溶液的pH为2.0-3.0，有沉淀析出；
3).过滤除去沉淀，用碱调节滤液的pH为3.5-5.0，控制温度0-20℃，搅拌或静置，晶体析出。
根据本发明的纯化方法，所述的酸选自盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、异辛酸钠、氨水、三乙胺或正丁胺。在步骤1)和2)中所采用的酸可以相同或不同，在步骤2)和3)中所采用的碱也可以相同或不同，比如，当在步骤1)中采用盐酸时，在步骤2)中可以采用盐酸或其它的酸。
在本发明的一个实施方案中，在步骤2)中用碱或酸调节的pH为2.2-2.8。
在本发明的一个实施方案中，在步骤3)中，用碱调节pH值为4.0-4.8，优选为4.3-4.5；所述的温度优选为0-10℃，更优选为2-8℃，搅拌或静置的时间优选为4-10小时，并且，在搅拌或静置后，任选地过滤、用无水乙醇洗涤或干燥。
在本发明的一个实施方案纯化方法中，步骤1)中得到的头孢替安或其盐的水溶液的浓度为10％-70％，优选30％-50％，更优选40％。
在本发明的纯化方法中，为了得到色泽好的头孢替安盐酸盐晶体，优选在纯化过程中，过滤除去沉淀后，加入活性炭进行脱色，活性炭的用量为溶液总体积的0.1-0.5％(g/ml)，优选为0.2-0.4％(g/ml)。
在本发明中，所述的酸的加入方式优选地采用在搅拌下滴加的方式；所述碱的加入方式也优选地采用在搅拌下滴加的方式。在步骤1)中配制水溶液时，通常在0-30℃温度下进行，优选温度为20℃以下。
在本发明中，在步骤2)中用酸碱调节pH之前，可以将步骤1)中得到的水溶液冷却至0-20℃，优选0-10℃，更优选5℃，优选地采用冷水。
在本发明的纯化方法中，当步骤1)中“任选地加入酸使其溶解”是指当所采用头孢替安或其盐粗品能直接溶解时，可以不加入酸；但当所采用头孢替安或其盐粗品不能直接溶解时，需要加入酸使其溶解，比如对于头孢替安粗品，就需要加入酸使其溶解，对于盐酸头孢替安粗品，可以不加入酸直接溶解。当需要加入酸时，加入酸的用量没有特别地限制，只要能使所述头孢替安或其盐粗品溶解即可。
在本发明的纯化方法中，所用的水优选为纯化水、蒸馏水或去离子水。
本发明还提供根据本发明的纯化方法纯化得到的产品，其为高纯度的盐酸头孢替安晶体。
在本发明的一个实施方案中，将按照本发明的纯化方法纯化得到的盐酸头孢替安晶体制成各种药用剂型，优选粉针剂，以头孢替安计，每瓶粉针剂含盐酸头孢替安0.25-2.0g。
在本发明的一个实施方案中，所述盐酸头孢替安的粉针剂是按照如下方法制备的：将纯化的盐酸头孢替安过60-100目筛(优选70-90目筛，更优选80目筛)粉碎，与无菌的无水碳酸钠混合，在无菌室内100级洁净条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针剂。其中，纯化的盐酸头孢替安与无菌的无水碳酸钠的重量比可以为4：1-6：1，优选5：1。
本发明还提供一种药物组合物，其包含根据本发明的头孢替安或其盐的纯化方法纯化得到的产品，即包含高纯度的盐酸头孢替安晶体。
在本发明中，所述头孢替安或其盐粗品为包含高分子聚合物杂质的不纯的头孢替安或其盐，其中高分子聚合物杂质含量比较高，比如高于1％。其可以为过期的或从市面上回收来的头孢替安或其盐物质。所述高分子聚合物杂质为头孢替安或其盐在制备和存放过程中所产生的头孢替安二聚物、三聚物和多聚物等聚合物的混合物。
在本发明中，所述头孢替安的盐是指头孢替安二盐酸盐，即盐酸头孢替安。
在本发明中，如果没有特别地提及，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。
本发明的纯化方法具有如下优点：
(1)本发明的方法在纯化过程中，采用了特定的酸碱调节，并对温度进行控制，特别有利于高分子聚合物杂质的析出，尤其适用于聚合物杂质含量高的头孢替安或其盐或其头孢替安药物制剂的纯化；
(2)本发明的方法操作简单、准确、快速、重复性好；
(3)本发明的方法纯化得到的头孢替安或其盐的晶体纯度高、高分子聚合物含量相当低、色泽好；
(4)本发明的方法纯化得到的头孢替安或其盐及采用其制备得到的剂型稳定性好、有效期更长，提高了临床用药的安全性。
具体实施方式
本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。
如下实施例中所采用的高效液相色谱法和分子排阻色谱法是按照2005年药典第二部，附录VD和附录VH的有关条件进行测定的。
实施例1
盐酸头孢替安粗品(江苏九寿堂生物制品有限公司生产，批号20080611)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为76.8％，分子排阻色谱法测定高分子聚合物含量为6.3％。
1).将上述盐酸头孢替安粗品100g加入300ml水中，搅拌使其溶解，得到盐酸头孢替安的水溶液；
2).用冷水将该水溶液冷却至0℃，在搅拌条件下，向盐酸头孢替安水溶液中滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至2.0，开始析出白色沉淀；
3).过滤除去沉淀，得到滤液；然后，将得到的滤液用冷水冷却至0℃，搅拌下继续滴加2mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至3.5，盐酸头孢替安晶体析出，保持0℃温度下静置6小时，过滤、无水乙醇洗涤、真空干燥，得到盐酸头孢替安晶体88.4g，头孢替安含量为86.7％，高分子聚合物0.05％。
实施例2
头孢替安粗品(江苏九寿堂生物制品有限公司生产，批号20080523)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为90.1％，分子排阻色谱法测定高分子聚合物含量为8.6％。
1).将上述头孢替安粗品100g加入500ml水中，边搅拌边滴加盐酸溶液使其溶解，得到头孢替安盐酸盐水溶液；
2).用冷水将该水溶液冷却至5℃，在搅拌条件下，滴加20％的氨水，调节pH至3.0，开始析出白色沉淀；
3).过滤除去沉淀，得到滤液，然后加入1.5g活性炭，搅拌脱色30分钟，过滤脱碳，得到滤液，滤液冷却温度至5℃，搅拌下继续滴加20％的氨水，调节pH至5.0，头孢替安盐酸盐晶体析出，保持在5℃温度下静置4小时，过滤、无水乙醇洗涤、真空干燥，得到盐酸头孢替安晶体87.2g，头孢替安含量为98.9％，高分子聚合物0.07％。
实施例3
盐酸头孢替安粉针剂(上海新先锋药业有限公司生产，批号20080912)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为78.3％，分子排阻色谱法测定高分子聚合物含量为5.9％。
1).将上述盐酸头孢替安粉针剂粗品100g加入400ml水中，搅拌使其溶解，得到盐酸头孢替安的水溶液；
2).用冷水将该水溶液冷却至约15℃，在搅拌条件下，向盐酸头孢替安水溶液中滴加1.5mol/L的乙酸钠溶液，调节pH至2.7，开始析出白色沉淀；
3)过滤除去沉淀，得到滤液；然后将得到的滤液用冷水冷却至约8℃，搅拌下继续滴加1.5mol/L的乙酸钠溶液，调节pH至4.3，盐酸头孢替安晶体析出，保持约8℃温度下静置5小时，过滤、无水乙醇洗涤、真空干燥，得到盐酸头孢替安晶体88.6g，头孢替安含量为87.1％，高分子聚合物0.04％。
实施例4
盐酸头孢替安粉针剂(上海新先锋药业有限公司生产，批号20080912)，高效液相色谱法测得头孢替安的含量为74.4％，分子排阻色谱法测定高分子聚合物含量为6.5％。
1).将上述盐酸头孢替安粉针剂粗品140g加入700ml水中，搅拌使盐酸头孢替安和辅料碳酸钠溶解，得到盐酸头孢替安的水溶液；
2).用冷水将该水溶液冷却至约2℃，在搅拌条件下，向盐酸头孢替安水溶液中滴加8mol/L的异辛酸钠溶液，调节pH至2.6，开始析出白色沉淀；
3)过滤除去沉淀，得到滤液；然后将得到的滤液用冷水冷却至约10℃，搅拌下继续滴加8mol/L的异辛酸钠溶液，调节pH至4.7，盐酸头孢替安晶体析出，保持约10℃温度下静置4小时，过滤、无水乙醇洗涤、真空干燥，得到盐酸头孢替安晶体83.7g，头孢替安含量为86.4％，高分子聚合物0.05％。
实施例5
将实施例1纯化的盐酸头孢替安晶体50g过60目筛粉碎，和10g无菌的无水碳酸钠粉末混合，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针，每瓶含盐酸头孢替安以头孢替安计0.25g。
实施例6
将实施例2纯化的盐酸头孢替安晶体50g过80目筛粉碎，和10g无菌的无水碳酸钠粉末混合，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针，每瓶含盐酸头孢替安以头孢替安计0.5g。
实施例7
将实施例3纯化的盐酸头孢替安晶体60g过100目筛粉碎，和12g无菌的无水碳酸钠粉末混合，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针，每瓶含盐酸头孢替安以头孢替安计1.0g。
实施例8
将实施例4纯化的盐酸头孢替安晶体60g过60目筛粉碎，和12g无菌的无水碳酸钠粉末混合，在无菌室内100级条件无菌分装，压塞，轧盖，得注射用盐酸头孢替安粉针，每瓶含盐酸头孢替安以头孢替安计2.0g。
稳定性试验
将以上各实施例制备的样品与上市的盐酸头孢替安粉针剂(上海新先锋药业有限公司生产，批号20080517，规格1.0g/瓶)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表1；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。
表1 影响因素结果

表2 加速试验结果

表3 长期试验结果


由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的盐酸头孢替安粉针澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，复溶良好，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
安全性试验
异常毒性检查
依据2005年版药典附录XIC异常毒性检查法，将本发明制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规定。
热源检查
依据2005版药典附录XI D热源法进行检查，结果符合规定。