降血糖药物分子TAPA的合成方法.pdf

降血糖药物分子 TAPA 的合成方法
    技术领域 本发明涉及具有降血糖功能的药物分子， 尤其是含有 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰 基 ) 苯基 ] 乙酸酯 (TAPA) 结构化合物的合成方法。
     背景技术 糖尿病是一种由胰岛素缺乏引起的糖、 蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病， 发病机制 复杂， 已经成为危害人类健康的第三大疾病。近年来， 由于生活水平的提高、 饮食结构的改 变、 日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素， 全球糖尿病发病率增长迅 速。据世界卫生组织预计， 到 2025 年， 全球成人糖尿病患者人数将增至 3 亿， 而中国糖尿病 患者人数将达到 4000 万， 发病趋势相当严峻， 已成为威胁人民健康的重大社会问题。目前， 治疗糖尿病的药物主要有磺尿类、 双胍类、 噻唑烷二酮类以及 α- 葡萄糖苷酶抑制剂等， 然 而这些抗糖尿病药物临床上仍然存在疗效较较短、 副作用较大、 治疗成本较高等缺点， 因此 研发新型结构的抗糖尿病药物十分迫切， 而且具有重要的经济效益和社会效益。
     2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯结构的药物分子 TAPA 具有良好的 生理活性 ( 参见中国专利 CN101891618A)， 尤其是 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯 (TAPA1) 可激活腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)， 并在细胞生物测试实验上证明了其 能以 1％的药物浓度达到与二甲双胍同样提高 AMPKα 膦酸化水平的能力， 可以作为抗糖尿 病的候选药物， 具有良好的抗糖尿病药物的应用前景。
     R1 ＝ C1 ～ C5 的烷基， R2 ＝ C1 ～ C10 的烷基， R3 ＝ C1 ～ C5 的烷基
     本申请人在中国发明 CN101891618A 中， 从一个中间体高产率的合成了 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯结构的药物分子 TAPA， 但是其路线较长， 其中还要用 到具有高毒性的四氧化锇 (OsO4) 试剂将双键氧化成顺式邻二醇， 这些不足之处限制了 TAPA 的大量合成及其应用， 因此都需要进一步改进。
     发明内容
     本发明的目的旨在提供一类以 2， 3， 4- 三烷氧基苯甲醛为原料， 方法简便、 效率与 产率较高的降血糖药物分子 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯 (TAPA) 的合成 方法。
     本发明所述降血糖药物分子 TAPA 为 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯， 其结构式如下 ：
     R1 ＝ C1 ～ C5 的烷基， R2 ＝ C1 ～ C10 的烷基， R3 ＝ C1 ～ C5 的烷基 本发明所述降血糖药物分子 TAPA 的合成路线如下 ：R1 ＝ C1 ～ C5 的烷基， R2 ＝ C1 ～ C10 的烷基， R3 ＝ C1 ～ C5 的烷基
     本发明所述降血糖药物分子 TAPA 的合成方法包括以下步骤 ：
     1) 将 2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 二 噁 烷 -4， 6- 二 酮 (Meldrum 酸 ) 溶 于 三 乙 胺 甲 酸 盐 (TEAF) 溶液中， 制成 0.2 ～ 1.0mol/L 溶液， 再加入 2， 3， 4- 三烷氧基苯甲醛反应后， 将反应 物经酸化、 萃取、 洗涤、 干燥、 浓缩、 纯化后得到 3-(2， 3， 4- 三烷氧基 ) 苯基丙酸 ；
     2) 将 3-(2， 3， 4- 三烷氧基 ) 苯基丙酸与多聚磷酸 (PPA) 加热反应， 反应物冷却后， 经萃取、 洗涤， 干燥、 浓缩、 纯化后得到氢化茚酮 ；
     3) 将氢化茚酮溶于卤代烷溶剂中， 制成 0.10 ～ 0.30mol/L 溶液， 加入格氏试剂 R2MgX 反应后， 反应物经冷却， 酸化， 萃取、 洗涤， 干燥、 浓缩、 纯化后得到氢化茚， 在格氏试剂
     R2MgX 中， R2 ＝ C1 ～ C10 烷基， X ＝ Cl， Br， I；
     4) 将氢化茚溶于卤代烷溶剂中， 制成 0.01 ～ 0.10mol/L 溶液， 充入臭氧气体后， 加 入有机碱反应后， 经酸化、 萃取、 洗涤、 干燥、 浓缩、 纯化后得到 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰 基 ) 苯基 ] 乙酸 ；
     5) 将 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸溶于无水醇中， 制成 0.1 ～ 0.5mol/L 溶液， 再加入氯化亚砜反应后， 减压下蒸除过量的醇， 纯化后得到降血糖药物分子 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯 (TAPA)。
     在步骤 1) 中， 所述将 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二酮 (Meldrum 酸 ) 溶于 三乙胺甲酸盐 (TEAF) 溶液中， 可在 0 ～ 120℃下将 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二酮(Meldrum 酸 ) 溶于三乙胺甲酸盐 (TEAF) 溶液中 ； 所述 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二 酮的用量最好是 2， 3， 4- 三烷氧基苯甲醛摩尔数的 1.0 ～ 1.2 倍 ； 所述反应物的浓度最好是 0.5 ～ 0.7mol/L ； 所述酸化的试剂可选用无机酸等， 所述无机酸最好是盐酸， 所述酸化最好 酸化至 pH ＝ 1.0 ～ 2.0 ； 所述萃取可选用乙酸乙酯萃取 ； 所述洗涤可选用饱和氯化钠洗涤 ； 所述干燥可选用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥。
     在步骤 2) 中， 所述反应的温度可为 0 ～ 100℃； 所述多聚磷酸的用量最好是 3-(2， 3， 4- 三烷氧基 ) 苯基丙酸重量的 17 ～ 20 倍 ； 所述冷却可采用加入冰水冷却 ； 所述萃取可 选用乙酸乙酯萃取 ； 所述洗涤可选用饱和氯化钠洗涤 ； 所述干燥可选用无水硫酸钠或无水 硫酸镁等干燥。
     在步骤 3) 中， 所述将氢化茚酮溶于卤代烷溶剂中的温度可为 -20 ～ 40 ℃ ； 所述 加入格氏试剂 R2MgX 可在惰性气体保护中加入格氏试剂 R2MgX ； 所述卤代烃溶剂可选自 C1 ～ C4 的卤代烃等， 最好是二氯甲烷或三氯甲烷等 ； 所述氢化茚酮的浓度最好是 0.15 ～ 0.20mol/L ； 所述格氏试剂用量最好是氢化茚酮摩尔数的 3 ～ 4 倍 ； 所述酸化的试剂可选用 无机酸， 所述无机酸最好是盐酸， 所述酸化最好是酸化至 pH ＝ 1.0 ～ 2.0 ； 所述酸化的温度 最好是 0 ～ 5℃ ； 所述萃取可选用二氯甲烷萃取 ； 所述洗涤可选用饱和氯化钠洗涤 ； 所述干 燥可选用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥。 在步骤 4) 中， 所述将氢化茚溶于卤代烷溶剂中的温度可为 -100 ～ 50℃； 所述卤代 烃溶剂可选自 C1 ～ C4 的卤代烃等， 最好是二氯甲烷或三氯甲烷等 ； 所述氢化茚的浓度最好 是 0.03 ～ 0.05mol/L ； 所述有机碱可选用三乙胺或 2， 6- 二甲基吡啶或吡啶等， 所述有机碱 的用量最好是氢化茚摩尔数的 1.5 ～ 2.0 倍 ； 所述酸化的试剂可选用无机酸， 最好是盐酸， 所述酸化最好酸化至 pH ＝ 1.0 ～ 2.0 ； 所述萃取可选用二氯甲烷萃取 ； 所述洗涤可选用饱 和氯化钠洗涤 ； 所述干燥可选用无水硫酸钠或无水硫酸镁等干燥。
     在步骤 5) 中， 所述将 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸溶于无水醇中 的温度可为 -20 ～ 40℃， 所述 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸的浓度最好是 0.2 ～ 0.3mol/L ； 所述氯化亚砜的用量最好是 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸 摩尔数的 1.0 ～ 1.5 倍。
     本发明以 2， 3， 4- 三烷氧基苯甲醛为原料， 先用 Meldrum 酸转化为 3-(2， 3， 4- 三烷 氧基 ) 苯基丙酸 ； 在多聚磷酸作用下， 3-(2， 3， 4- 三烷氧基 ) 苯基丙酸经分子内酰化得到相 应的氢化茚酮 ； 氢化茚酮与格氏试剂加成再酸化消除得到氢化茚， 氢化茚与臭氧气体在有 机碱作用下裂解直接得到 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸 ； 最后在氯化亚砜 存在下， 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸与无水醇反应得到目标产物 2-[(2， 3， 4- 三烷氧基 -6- 酰基 ) 苯基 ] 乙酸酯 TAPA。各步骤操作分离简单， 路线较短， 产率较高， 试 剂均为常用廉价试剂， 适合大量生产。
     具体实施方式
     下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
     实施例 1
     步骤 1 合成 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸
     将 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二酮 (Meldrum 酸 )(13.2g， 91.7mmol) 溶于三乙胺甲酸盐溶液 (135mL) 中， 制成 0.7mol/L 溶液， 再加入 2， 3， 4- 三甲氧基苯甲醛 (15.0g， 76.4mmol)。反应物在 95 ～ 100℃加热搅拌 5h 后冷却到 0℃， 搅拌下用 6mol/L 盐酸酸化至 pH ＝ 1。分液后， 水相用乙酸乙酯萃取 (15mL×3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无 水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸 ( 化合物 2， R1 ＝ CH3)， 产率 76％。白色固体， M.p.75 ～ 77℃； IR(film) ： vmax ＝ 3434， 2971， 2936， 2830， 1709， -1 1 1495， 1468， 1416， 1277， 1098， 1051cm ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ2.64(t， J ＝ 7.8Hz， 2H， Ar-CH2)， 2.89(t， J ＝ 7.8Hz， 2H， CH2COOH)， 3.84(s， 3H， OCH3)， 3.86(s， 3H， OCH3)， 3.90(s， 3H， 13 OCH3)， 6.60(d， J ＝ 8.5Hz， 1H， ArH)， 6.85(d， J ＝ 8.5Hz， 1H， ArH) ；C-NMR(100MHz， CDCl3) δ25.1， 34.8， 55.9， 60.7， 60.8， 107.1， 123.7， 126.0， 142.2， 151.9， 152.5， 179.4 ； MS(ESI) ： + m/z 263(M+Na ) ； 元素分析： 计 算 值 (C12H16O5) ： C， 59.99 ； H， 6.71. 实 测 值 ： C， 59.61 ； H， 6.87。
     步骤 2 合成 4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮
     将 3-(2， 3， 4- 三 甲 氧 基 ) 苯 基 丙 酸 (15.0g， 62.4mmol) 与 多 聚 磷 酸 (287g) 在 55℃下搅拌过夜。冷却下加入冰水 500mL， 分液后， 水相用乙酸乙酯萃取 (150mL×3)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 4， 5， 6- 三甲 氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 ( 化合物 3， R1 ＝ CH3)， 产率 80 ％。白色固体， M.p.84 ～ 86 ℃ ； IR(film) ： vmax ＝ 3436， 2928， 2843， 1709， 1601， 1473， 1421， 1347， 1317， 1279， 1236， 1206， -1 1 1132， 1094， 1030cm ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ2.68(t， J ＝ 5.6Hz， 2H， Ar-CH2)， 3.05(t， J＝ 5.6Hz， 2H， CH2CO)， 3.89(s， 3H， OCH3)， 3.96(s， 3H， OCH3)， 3.97(s， 3H， OCH3)， 7.03(s， 1H， ArH) ； 13 C-NMR(100MHz， CDCl3)δ22.4， 36.1， 56.2， 60.6， 61.1， 100.6， 132.5， 141.6， 147.6， 150.0， + 154.2， 206.0 ； MS(ESI) ： m/z 245.1(M+Na )。
     步骤 3 合成 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚
     4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 (10g， 45.0mmol) 溶于干燥二氯甲烷 (200mL) 中， 氮气氛下， 于 0℃搅拌下滴加正庚基溴化镁格氏试剂 (2.0M， 68.0mL)， 加完后室温继续 搅拌 3h 至反应完全。冷却下滴加 6mol/L 盐酸 (100mL)， 搅拌 1h。分液后， 水相用二氯甲 烷萃取 (50mL×3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚 ( 化合物 4， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产 率 78 ％。 黄 色 油 状 物， IR(film) ： vmax ＝ 3438， 2928， 2854， 1574， 1464， 1415， 1115， -1 1 1040cm ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.92(t， J ＝ 5.3Hz， 3H， CH3)， 1.25-1.50(m， 8H， (CH2)4)， 1.65-1.75(m， 2H， CH2C5H11)， 2.51(t， J ＝ 6.8Hz， 2H， CH2C6H13)， 3.35(s， 2H， ArCH2)3.90(s， 3H， OCH3)， 3.94(s， 3H， OCH3)， 4.02(s， 3H， OCH3)， 6.18(s， 1H， CH ＝ C)， 6.72(s， 1H， ArH) ； 13 C-NMR(100MHz， CDCl3)δ14.0， 22.6， 27.6， 27.9， 29.1， 29.4， 29.5， 31.8， 35.3， 56.3， 60.1， + 61.0， 98.7， 127.3， 139.2， 141.8， 144.2， 149.3， 153.0 ； MS(ESI)m/z 327.2(M+Na ， 100 ％ ) ； 元素分析 ： 计算值 (C19H28O3) ： C， 74.96 ； H， 9.27. 实测值 ： C， 74.92 ； H， 9.08。
     步骤 4 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸
     1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚 (5.0g， 16.4mmol) 溶于干燥的二氯甲烷 (328mL) 中， 于 -78℃下， 通入臭氧气体至体系变蓝后， 再加入三乙胺 (5.0mL， 33.0mmol)， 室 温搅拌过夜。加入盐酸酸化后， 分液后， 水相用二氯甲烷萃取 (50mL×3)， 合并有机相， 用饱 和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤、 浓缩、 纯化得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸 ( 化合物 5， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产率 60％。白色固体， M.p.105 ～ 109 ℃ ； IR(film) ： vmax ＝ 3434， 2959， 2930， 2850， 1703， 1677， 1597， 1405， 1334， 1246， -1 1 1226， 1188， 1142， 1106， 1053cm ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.87(t， J ＝ 6.9Hz 3H， CH3)， 1.20-1.40(m， 8H， (CH2)4)， 1.60-1.75(m， 2H， CH2C5H11)， 2.89(t， J ＝ 6.6Hz， 2H， ArCOCH2)， 13 3.85-3.95(m， 11H， 3OCH3， CH2COOH)， 7.05(s， 1H， ArH) ；C-NMR(100MHz， CDCl3)δ14.0， 22.6， 24.4， 29.1， 29.2， 31.6， 32.4， 40.9， 56.2， 60.8， 61.1， 108.5， 121.4， 133.2， 145.5， 152.0， + 152.9， 176.4， 203.8 ； MS(ESI) ： m/z 375.2(M+Na ， 100 ％ ) ； 元素分析， 计算值 (C19H28O6) ： C， 64.75 ； H， 8.01. 实测值 ： C， 64.84 ； H， 7.78。
     步骤 5 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯
     2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸 (12.9g， 36.4mmol) 溶于无水 乙醇 (120mL) 中， 于 0℃搅拌下滴加氯化亚砜 (3.5mL)， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 减压下蒸去过量乙醇， 纯化后得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯 ( 化合物 TAPA1， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15， R3 ＝ C2H5)， 产率 96％。白色固体， M.p.50 ～ 52℃ ； IR(film) ： vmax ＝ 3437， 2931， 2856， 1737， 1681， 1494， 1454， 1403， 1334， 1163， 1138， 1117， -1 1 1030cm ； H-NMR(400MHz， CDCl3)δ0.83-0.91(m， 3H， CH3)， 1.20-1.50(m， 11H， (CH2)4， CH3)， 1.50-1.85(m， 2H， CH3CH2)， 2.85(t， J ＝ 7.6Hz， 2H， COCH2)， 3.82-3.95(m， 11H， 3OCH3， ArCH2)，13 4.15(q， J ＝ 7.2Hz， 2H， OCH2CH3)， 7.05(s， 1H， ArH) ； C-NMR(100MHz， CDCl3)δ14.0， 14.2， 22.6 ， 24.4 ， 29.1 ， 29.2 ， 31.7 ， 31.9 ， 41.0 ， 56.2 ， 60.6 ， 60.8 ， 61.1 ， 108.5 ， 121.8 ， 133.6 ， + 145.1， 151.8， 152.8， 172.1， 203.1 ； MS(ESI) ： m/z403.2(M+Na ， 100 ％ ) ； 元素 分析， 计算值 (C21H32O6) ： C， 66.29 ； H， 8.48. 实测值 ： C， 66.16 ； H， 8.72。
     实施例 2
     步骤 1 合成 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸
     将 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二酮 (Meldrum 酸 )(76.4mmol) 溶于三乙胺甲 酸盐溶液中， 制成 0.5mol/L 溶液， 再加入 2， 3， 4- 三甲氧基苯甲醛 (76.4mmol)， 于相同温度 下反应完全后冷却到 0℃， 搅拌下用盐酸酸化， 分液后， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸 ( 化合物 2， R1 ＝ CH3)， 产率 75％。
     步骤 2 合成 4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮
     将 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸 (62.4mmol) 与多聚磷酸 (255g) 在 80 ℃下搅 拌过夜。冷却下加入冰水 500mL， 分液后， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 ( 化合物 3， R1 ＝ CH3)， 产率 78％。
     步骤 3 合成 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚
     4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 (45.0mmol) 溶于干燥二氯甲烷 (200mL) 中， 氮气氛下， 于 0℃搅拌下滴加正庚基氯化镁格氏试剂 (136mmol)， 加完后室温继续搅拌 3h 至 反应完全。冷却下滴加盐酸酸化， 搅拌 1h。分液后， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧 基 -3- 氢 - 茚 ( 化合物 4， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产率 75％。
     步骤 4 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚 (16.4mmol) 溶于干燥的二氯甲烷 (328mL) 中， 于 -78℃下， 通入臭氧气体至体系变蓝后， 再加入吡啶 (33.0mmol)， 室温搅拌过夜。加入 盐酸酸化后， 分液后， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸 钠干燥。过滤、 浓缩、 纯化得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸 ( 化合物 5， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产率 65％。
     步骤 5 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯
     2-[(2， 3， 4- 三 甲 氧 基 -6- 正 辛 酰 基 ) 苯 基 ] 乙 酸 (36.4mmol) 溶 于 无 水 乙 醇 (180mL) 中， 于 0℃搅拌下滴加氯化亚砜 (3.0mL)， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 减压下 蒸去过量乙醇， 纯化后得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯 ( 化合物 TAPA1， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15， R3 ＝ C2H5)， 产率 94％。
     实施例 3
     步骤 1 合成 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸
     将 2， 2- 二甲基 -1， 3- 二噁烷 -4， 6- 二酮 (Meldrum 酸 )(84.0mmol) 溶于三乙胺甲 酸盐溶液中， 制成 0.6mol/L 溶液， 再加入 2， 3， 4- 三甲氧基苯甲醛 (76.4mmol)， 于相同温度 下反应完全后冷却到 0℃， 搅拌下用盐酸酸化， 分液后， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸 ( 化合物 2， R1 ＝ CH3)， 产率 78％。
     步骤 2 合成 4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮
     将 3-(2， 3， 4- 三甲氧基 ) 苯基丙酸 (62.4mmol) 与多聚磷酸 (300g) 在 65 ℃下搅 拌过夜。冷却下加入冰水 500mL， 分液后， 水相用乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 ( 化合物 3， R1 ＝ CH3)， 产率 76％。
     步骤 3 合成 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚
     4， 5， 6- 三甲氧基 -2， 3- 二氢 -1- 茚酮 (45.0mmol) 溶于干燥的三氯甲烷 (200mL) 中， 氮气氛下， 于 0℃搅拌下滴加正庚基碘化镁格氏试剂 (136mmol)， 加完后室温继续搅拌 3h 至反应完全。 冷却下滴加盐酸酸化， 搅拌 1h。 分液后， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。经过滤、 浓缩、 纯化得到 1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲 氧基 -3- 氢 - 茚 ( 化合物 4， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产率 75％。
     步骤 4 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸
     1- 正庚基 -4， 5， 6- 三甲氧基 -3- 氢 - 茚 (16.4mmol) 溶于干燥的三氯甲烷 (540mL) 中， 于 -78℃下， 通入臭氧气体至体系变蓝后， 再加入 2， 6- 二甲基吡啶 (26.2mmol)， 室温搅 拌过夜。 加入盐酸酸化后， 分液后， 水相用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗 涤， 无水硫酸镁干燥。过滤、 浓缩、 纯化得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙 酸 ( 化合物 5， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15)， 产率 63％。
     步骤 5 合成 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯
     2-[(2， 3， 4- 三 甲 氧 基 -6- 正 辛 酰 基 ) 苯 基 ] 乙 酸 (36.4mmol) 溶 于 无 水 乙 醇 (146mL) 中， 于 0℃搅拌下滴加氯化亚砜 (4.0mL)， 将反应混合物在室温下搅拌过夜。 减压下 蒸去过量乙醇， 纯化后得到 2-[(2， 3， 4- 三甲氧基 -6- 正辛酰基 ) 苯基 ] 乙酸乙酯 ( 化合物 TAPA1， R1 ＝ CH3， R2 ＝ n-C7H15， R3 ＝ C2H5)， 产率 97％。9