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1、10申请公布号CN102351675A43申请公布日20120215CN102351675ACN102351675A21申请号201110268814X22申请日20110913C07C49/813200601C07C45/2920060171申请人常州大学地址213164江苏省常州市武进区滆湖路1号72发明人徐崇福王昕宇薛冰74专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人楼高潮54发明名称4氯苯基苄基酮的制备工艺57摘要本发明涉及4氯苯基苄基酮的制备工艺，属于药物合成领域。其制备工艺为以金属镁和氯化苄为原料制备苄基氯化镁；以对氯苯甲醛为原料，苄基氯化镁为格氏试剂经格氏反应制备4氯。
2、苯基苄基醇；最后将4氯苯基苄基醇氧化成4氯苯基苄基酮。本发明具有反应时间较短、不需要外界热源、原料易得、操作简便、污染较少、收率较高的优点。每千克成本500元，收率可达到75。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102351682A1/1页214氯苯基苄基酮的制备工艺，其特征在于由下列重量份的原料按照下述步骤制备而成（1）仲醇的合成在通氮气的情况下加入镁屑1份，碘单质00040005份，乙醚400510份，氯化苄048份，热水浴引发反应后滴加氯化苄431份与乙醚10001700份的混合液，控制反应温度为2535之间，格氏反应结束后，通氮气保。
3、护，用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中缓慢滴加对氯苯甲醛426479份与乙醚16001800份的混合液，待反应完成后滴加饱和氯化铵溶液进行水解反应，后处理后重结晶得到白色片状晶体4氯苯基苄基醇；（2）苄基酮的合成加入4氯苯基苄基酮465份，二氯甲烷15001800份，向其中缓慢滴加氧化剂323份，当反应液颜色由棕红色变为浅绿色时，反应基本完成，后处理后重结晶得到白色片状晶体4氯苯基苄基酮。2根据权利要求1所述的4氯苯基苄基酮的制备工艺，其特征在于上述步骤（1）反应的最佳温度为30。3根据权利要求1所述的4氯苯基苄基酮的制备工艺，其特征在于上述步骤（2）中的氧化剂为负载型氯铬酸吡啶或氯重铬酸。
4、吡啶，载体为硅胶或中性氧化铝。4根据权利要求3所述的4氯苯基苄基酮的制备工艺，其特征在于氧化剂的载体为硅胶，氯铬酸吡啶/载体负载量为20MMOL/G，氯重铬酸吡啶/载体负载量为10MMOL/G。权利要求书CN102351675ACN102351682A1/6页34氯苯基苄基酮的制备工艺技术领域0001本发明属于药物合成领域，具体涉及4氯苯基苄基酮的制备工艺。背景技术0002苄基酮化学名为4氯苯基苄基酮，外观性状为白色固体，是一种重要的药物中间体。4氯苯基苄基酮的合成方法的报道主要有以下几种LILAKARIMI等人（LILAKARIMIPHOSPHORUS,SULFUR,ANDSILICON,2。
5、005，18015931600）采用苯乙酰氯和氯苯在氯化铝作催化剂经过FRIEDELCRAFTS酰基化反应合成目标产物，反应需要大量的氯化铝和浓盐酸、需要外界热源、反应时间较长、生产成本较高，产率只有54。0003CUNLIUZHOU等（CUNLIUZHOU,JIAOYANGJIANG,YUQINGZHOULETTERSINORGANICCHEMISTRY,2005,26164）提出了一种三金属（ZN/CDCL2/INCL3）催化体系。以对氯苯甲醛，氯化苄为原料，用ZN/CDCL2/INCL3为催化剂，生成的仲醇进一步氧化得到4氯苯基苄基酮，产率为84。0004LOTHARWBIEBER等（L。
6、OTHARW,BIEBER,ELISABETHCETA1TETRAHEDRONLETTERS,1998,3993939396）在K2HPO4/CH3OH中用银锌催化苄基卤化物得到仲醇，以对氯苯甲醛，氯化苄为原料，用ZN,AGNO3为催化剂。生成的仲醇进一步氧化得到4氯苯基苄基酮，产率为60。说明书CN102351675ACN102351682A2/6页40005MADDALIL等（MADDALILNRAO,SOMNATHGIRITETRAHEDRONLETTERS,2009,5061336138）用PD作催化剂，以对氯化铋和苯乙酰氯为原料一步合成对氯苯基苄基酮，产率为71。0006张玉梅张玉梅。
7、西北师范大学博士学位论文2005,1108利用微波辐射，使苄基溴化锌与带吸电子取代基的芳香醛在PDPPHS2C12催化下发生加成反应得到中等产率的仲醇,生成的仲醇进一步氧化得到4氯苯基苄基酮，产率为47。0007在经过上述各种合成路线的优缺点的认真总结后，我们采用格氏试剂与对氯苯甲醛进行加成然后再水解再氧化的方法制备，并将对4氯苯基苄基酮合成工艺进行一些有益的探索。0008发明内容0009针对上述情况，本发明将提供新的4氯苯基苄基酮合成方法，反应过程如下。00104氯苯基苄基酮的制备工艺，由下列重量份的原料按照下述步骤制备而成（1）仲醇的合成在通氮气的情况下加入镁屑1份，碘单质00040005。
8、份，乙醚400510份，氯化苄048份，热水浴引发反应后滴加氯化苄431份与乙醚10001700份的混合液，控制反应温度为2535之间，格氏反应结束后，通氮气保护，用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中缓慢滴加对氯苯甲醛426479份与乙醚16001800份的混合液，待反应完成后滴加饱和氯化铵溶液进行水解反应，后处理后重结晶得到白色片状晶体4氯苯基苄基醇；（2）苄基酮的合成加入4氯苯基苄基酮465份，二氯甲烷15001800份，向其说明书CN102351675ACN102351682A3/6页5中缓慢滴加氧化剂323份，当反应液颜色由棕红色变为浅绿色时，反应基本完成，后处理后重结晶得到白色片状。
9、晶体4氯苯基苄基酮。0011上述步骤（1）反应的最佳温度为30；上述步骤（2）中的氧化剂为负载型氯铬酸吡啶PCC或氯重铬酸吡啶PDC，其中PCC/载体负载量为1624MMOL/G；优选20MMOL/G。PDC/载体负载量为0812MMOL/G；优选10MMOL/G。载体为硅胶或中性氧化铝；优选硅胶。0012本发明的优点和以上几种方法相比，本发明具有反应时间较短、不需要外界热源、原料易得、操作简便、污染较少，收率较高的优点。每千克成本500元，总收率可达到75。具体实施方式0013以下结合实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下。
10、的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。0014各原料均可购自市售商品，其中所用镁屑是由镁条或镁锭制得，使用前经过纯化处理，乙醚需经过无水处理。0015试验结果显示，在苄基氯化镁合成过程中，反应温度为2535之间，反应的最佳温度为30，苄基氯化镁生成后直接投入到下一步反应中，不需要进行预处理。进一步研究发现，在本发明所选的温度条件下，选择不同的物料比对收率有明显影响。试验结果显示当镁、氯化苄和对氯苯甲醛三者的摩尔质量之比在1110809之间时具有较高收率，最佳配比为111085。此时收率可达878。结果如表1和2。。
11、0016表1水浴温度对产物收率的影响水浴温度/N镁N氯化苄N对氯苯甲醛产率/251101000858053011010008587835110100085826表2三者物料比对产物收率的影响N镁N氯化苄N对氯苯甲醛反应温度/产率/110100080308041101000853087811010009030822试验结果显示，在仲醇氧化过程中，氧化剂的种类对产品的收率有明显的影响。本发明选用负载型氯铬酸吡啶PCC或氯重铬酸吡啶PDC作为氧化剂，载体为硅胶或中性氧化铝。其中PCC/载体负载量为1624MMOL/G；优选20MMOL/G。PDC/载体负载量为0812MMOL/G；优选10MMOL/。
12、G。载体为硅胶或中性氧化铝；优选硅胶。具体结果如表3和4。0017氯铬酸吡啶PCC与氯重铬酸吡啶PDC（试剂参考文献制备（COREYEJ,SUGGSJWTETRAHEDRONLETTERS,1975,163126472650）。PCC/载体制备方法如下，将210GPCC加热熔化后，再加入277G载体，搅拌混合均匀，真空干燥24H,得到PCC/载体487G，负载量为20MMOL/G。PDC/载体制备方法如下，将176GPCC加热熔化后，再加入304G载体，说明书CN102351675ACN102351682A4/6页6搅拌混合均匀，真空干燥24H,得到PDC/载体480G，负载量为10MMOL/。
13、G。0018表3氧化剂类型对产物收率的影响氧化剂类型负载量/（MMOL/G）产率/PCC733PCC/硅胶20855PCC/中性氧化铝20804PDC728PDC/硅胶10848PDC/中性氧化铝10819表4负载量对产物收率的影响氧化剂类型负载量/（MMOL/G）产率/PCC/硅胶16755PCC/硅胶20855PCC/硅胶24814PDC/硅胶08716PDC/硅胶10848PDC/硅胶12791下面结合具体实施例对本发明作进一步说明实施例1（1）在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘006G，乙醚60G，氯化苄63G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄56。
14、9G045MOL与乙醚180G的混合液，控制温度在30，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛562G040MOL与乙醚240G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品748G，收率804。1HNMR500MHZ,CDCL3196（D,1H,OH）293303（M,2H,CH2）486489（M,1H,CH）716723D,3H724726D,2H726728D,2H729732D,2H在500ML三口瓶中，加入PC。
15、C/硅胶（载量为20MMOL/G）150G二氯甲烷180G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品394G，收率855。1HNMR500MHZ,CDCL3426（S,2H,CH2）724728D,3H732735D,2H742743D,2H794795D,2H实施例2在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘006G，乙醚60G，氯化苄6G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚180G的混合液，控制温度在30，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛597G0425MOL与乙醚。
16、240G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品868G，收率878。0019在500ML三口瓶中，加入PDC/硅胶（载量为10MMOL/G）150G二氯甲烷180G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品390G，收率848。0020实施例3在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘006G，乙醚60G，氯化苄说明书CN102351675ACN102351682A5/6页7。
17、6G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚180G的混合液，控制温度在30，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛6325G045MOL与乙醚240G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品813G，收率822。0021在500ML三口瓶中，加入PDC/中性氧化铝（载量为10MMOL/G）150G二氯甲烷180G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结。
18、晶得产品377G，收率819。0022实施例4在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘006G，乙醚60G，氯化苄6G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚180G的混合液，控制温度在25，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛597G0425MOL与乙醚240G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品796G，收率805。0023在500ML三口瓶中，加入PCC。
19、/硅胶（载量为16MMOL/G）150G二氯甲烷180G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品347G，收率755。0024实施例5在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘006G，乙醚60G，氯化苄6G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚180G的混合液，控制温度在35，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛597G0425MOL与乙醚240G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，。
20、在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品817G，收率826。0025在500ML三口瓶中，加入PDC/硅胶（载量为08MMOL/G）150G二氯甲烷180G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品329G，收率716实施例6在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘005G，乙醚528G，氯化苄6G005MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚132G的混合液，控制温度在30，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛597G0425MOL与乙醚211G的。
21、混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品825G，收率834。0026在500ML三口瓶中，加入PDC/硅胶（载量为10MMOL/G）150G二氯甲烷150G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品361G，收率785。0027实施例7说明书CN102351675ACN102351682A6/6页8在一个1000ML四口烧瓶中加入镁屑132G（055MOL），碘0066G，乙醚673G，氯化苄6G0。
22、05MOL，用热水浴引发反应后滴加氯化苄569G045MOL与乙醚224G的混合液，控制温度在30，反应1H后用冰水冷却至0左右，向生成的格氏试剂中滴加对氯苯甲醛597G0425MOL与乙醚264G的混合液，反应时间为15H。滴加结束后，撤去冷却装置，室温下再反应05H，再用冰水冷却至0左右，再滴加饱和氯化铵溶液进行水解，在10MIN内滴加完毕，静置05H。过滤，蒸发溶剂后用甲醇重结晶得产品855G，收率865。0028在500ML三口瓶中，加入PDC/硅胶（载量为10MMOL/G）150G二氯甲烷210G，4氯苯基苄基醇465G，30热水浴加热，反应时间2H。蒸发溶剂后用乙醇重结晶得产品370G，收率805。说明书CN102351675A。