细辛脑的制备方法.pdf

由于本发明在由1，2，4-三甲氧基苯制备细辛脑的过程中，由于所用丙酸酐、丙酰氯、无水氯化铝、无水氯化锌、二氯甲烷、硼氢化钠、丙酸钠等原料价格较便宜，因而大大的降低了生产成本，同时由于本发明后处理方便，每步产物均是固体，方便检测，各步反应收率高，生产过程中产生“三废”少。综上述表明，本发明以国内易得的1，2，4-三甲氧基苯为原料，经酰化等反应制得细辛脑，具有成本低，操作安全简便，反应收率高，环境污染少，相对已有报道的方法，更适合工业化生产。

1.  细辛脑的制备方法，由1，2，4-三甲氧基苯在路易斯酸催化剂作用下与酰化剂发生酰化反应，再与还原剂发生还原反应，最后经脱水反应三步制得细辛脑。

2.  根据权利要求1所述的细辛脑的制备方法，其特征在于酰化过程中所用的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝与无水氯化锌。

3.  根据权利要求1所述的细辛脑的制备方法，其特征在酰化过程中所用酰化剂为丙酸酐或丙酰氯。

4.  根据权利要求1所述的细辛脑的制备方法，其特征在于酰化过程所用反应溶剂为卤代烷烃类(二氯甲烷、二氯乙烷)、二硫化碳、石油醚、乙醚、甲醇。

5.  根据权利要求1所述的细辛脑的制备方法，其特征在于还原过程所用还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾。还在于还原所用溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃。

6.  根据权利要求1所述的细辛脑的制备方法，其特征在于脱水过程所用脱水剂为吡啶、三氯氧磷、无水乙酸钠、二甲基亚砜、乙酸酐、五氧化二磷。

细辛脑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种咳嗽祛痰药a-细辛脑原料药的制备方法。
背景技术
细辛脑原系石菖蒲挥发油中的有效成分，化学名称为：E-2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯。经提取分离和药理研究发现其具有平喘、祛痰、止咳、镇静、消炎等药理作用，呼吸道感染所引起的急、慢性气管炎，支气管炎，支气管哮喘以及肺炎。
王植才等人(有机化学，1990，10，350-352)以1，2，4-三甲氧基苯(2)为原料，反应生成2，4，5-三甲氧基苯甲醛(3)，后者再与格氏试剂乙基溴化镁反应，生成2，4，5-三甲氧基苯丙醇(4)，4再经脱水生成目标产物1。反应过程如下：

该路线在由3制4过程中使用到格氏试剂，由于格氏试剂对生产设备无水要求较高且用到易燃溶剂乙醚或者四氢呋喃，不仅如此，还需要高真空蒸馏，给生产带来不便。
刘博纯专利(公开号CN1511817A)报道以1，2，4-三甲氧基苯为原料经过VILSMEIER反应得到2，4，5-三甲氧基苯甲醛，后者再与丙酸酐、丙酸钠脱水制备产物，但需要高温蒸馏，而且收率未见明确报道。因此仍需要更为优良的办法。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供了一种操作更简便，危险性低，成本低a-细辛脑原料生产工艺，合成品纯度高，不含致癌物质黄樟脑、β-细辛脑，质量优于提取品。为了解决上述问题，本发明实现了如下技术方案：细辛脑的制备方法，由1，2，4-三甲氧基苯经过与路易斯酸三氯化铝、氯化锌等催化剂催化下与酰氯或酸酐发生酰化反应，再与氢化铝锂等还原试剂发生还原反应，最后与醋酸酐脱水反应三步制得产品。其特征在于所有操作简便，无需蒸馏，收率高质量优良。
在上述制备方法中，所用酰化反应催化剂为无水三氯化铝与无水氯化锌，因无水三氯化铝价格更便宜，所以优选无水三氯化铝。
在上述制备方法中，所用酰化反应酰化剂为丙酸酐或丙酰氯。
在上述制备方法中，所述酰化反应时间为2-5小时，酰化温度为40-70℃。1，2，4-三甲氧基∶酰化剂∶催化剂＝1∶(1.5-2.0)∶(2.0-2.5)。
在上述制备方法中，所述还原反应还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾，因为硼氢化钠效果更好，优选为硼氢化钠。
在上述制备方法中，所述脱水反应所用脱水剂为吡啶与三氯氧磷、无水乙酸钠与乙酸酐、二甲基亚砜。吡啶与三氯氧磷、二甲基亚砜价格较贵，所以优选为无水乙酸钠与乙酸酐。
上述各步反应总反应式如下：

为了进一步理解本发明，将本发明所涉及的合成步骤及其他相关合成步骤描述如下：
一、2，4，5-三甲氧基苯丙酮的制备

将1，2，4-三甲氧基苯，丙酸酐，乙醚投入釜中，降温到15℃，加入无水氯化铝，保持温度低于30℃。加完后升温至40-70℃，保温反应2-5小时，出料至水中。用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗至中性，常压蒸出二氯甲烷，室温放置析晶，过滤，常压烘干。得固体，收率75％。
在上述制备方法中，所用酰化反应催化剂为无水三氯化铝与无水氯化锌，因无水三氯化铝价格更便宜，所以无水三氯化铝更好。
在上述制备方法中，所用酰化反应酰化剂为丙酐或丙酰氯。
在上述制备方法中，所述酰化反应时间为2-5小时，酰化温度为40-70℃。1，2，4-三甲氧基∶酰化剂∶催化剂＝1∶(1.5-2.0)∶(2.0-2.5)。
二、2，4，5-三甲氧基苯丙醇的制备

将上一步反应产物溶于乙酸乙酯中，冷却至-5℃，开始加硼氢化钠，加毕，升温45℃搅拌反应，TLC检测反应完全，减压蒸出乙酸乙酯，剩余反应液中加入二氯甲烷提取，合并二氯甲烷用水洗至中性，蒸除二氯甲烷得油状物，加入石油醚出现白色固体，过滤得固体。
在上述制备方法中，所述还原反应还原剂优选为硼氢化钠，因为硼氢化钠效果更好；所选溶剂可以为乙酸乙酯、四氢呋喃、水。
三、细辛脑的制备

将上一步反应产物与无水乙酸钠、乙酸酐混合，搅拌溶解。加热升温至回流反应3小时，反应混合物减压蒸馏得一油状物。将油状物溶于热的正己烷中重结晶。
在上述制备方法中，所述脱水反应所用脱水剂为吡啶与三氯氧磷、无水乙酸钠与乙酸酐、二甲基亚砜；吡啶与三氯氧磷、二甲基亚砜价格较贵，所以优选为无水乙酸钠与乙酸酐。由于本发明在由1，2，4-三甲氧基苯制备细辛脑的过程中，由于所用丙酸酐、无水氯化铝、二氯甲烷、硼氢化钠、丙酸钠等原料价格较便宜，因而大大的降低了生产成本；同时由于本发明后处理方便，每步产物均是固体，方便分离和检测，各步反应收率较高，生产过程中产生“三废”少。综上述表明，本发明以国内易得的1，2，4-三甲氧基苯为原料，经酰化等反应制得细辛脑，具有成本低，操作安全简便，反应收率高等优点，相对已报道文献和专利的方法，更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例一
一、2，4，5-三甲氧基苯丙酮的制备
将1，2，4-三甲氧基苯15公斤，丙酸酐15公斤，二氯甲烷300公斤投入釜中，降温至15℃，加入三氯化铝26公斤，保持温度低于30℃。加完后升温至40-70℃，保温反应2-5小时，出料至400公斤水中，用二氯甲烷(100升×3)提取，合并有机层，水洗至中性，常压蒸二氯甲烷，室温放置析晶，过滤，常压烘干。得固体15公斤，收率75％。熔点107-109℃。
二、2，4，5-三甲氧基苯丙醇的制备
将15公斤上一步反应产物溶于100升四氢呋喃中，冰盐浴冷却至-5℃，开始加氢化铝锂，滴加完毕，室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸出四氢呋喃，剩余反应液中加入二氯甲烷提取4次，合并二氯甲烷，蒸除二氯甲烷，析晶，过滤得固体13.8公斤，收率92％。
三、细辛脑的制备
将上一步反应产物与吡啶混合，搅拌溶解，溶液冰盐浴冷却至-5℃。开始滴加POCl₃，温度上升，控制滴加速度使得内温不超过0℃。滴完后反应液中出现固体，撤去冰盐浴，加热升温至回流，反应2小时后冷却至室温，将反应液倒入冰中搅拌融化冰，加入乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯相，搅拌下加入2N盐酸调pH值至4。静置分层，分出水相，有机相减压蒸馏，析晶，过滤得产品8.5公斤，收率68％。
实施例二
一、2，4，5-三甲氧基苯丙酮的制备
将1，2，4-三甲氧基苯15公斤，丙酰氯15公斤，二氯乙烷300公斤投入釜中，降温至15℃，加入三氯化铝26公斤，保持温度低于30℃。加完后升温至40-70℃，保温反应2-5小时，出料至400公斤水中。用二氯乙烷(100升×3)提取，合并有机层，水洗至中性，常压蒸出二氯乙烷，室温放置析晶，过滤，常压烘干。得固体14.4公斤，收率72％。熔点107-109℃。
二、2，4，5-三甲氧基苯丙醇的制备
将15公斤上一步反应产物溶于100公斤乙酸乙酯中，冰盐浴冷却至-5℃，开始加硼氢化钠，滴加完毕，45℃搅拌反应，TLC检测反应完全，减压蒸出溶剂，析晶，过滤得固体12.5公斤，收率83％。
三、细辛脑的制备
将上一步反应产物13.5公斤与135升二甲基亚砜混合，搅拌溶解。加热升温至130℃，反应4hr。冷却至室温，将反应液倒入水中，搅拌，加入乙醚提取。合并乙醚相，蒸馏得一油状物。将此油状物用乙醇重结晶。得产品6.2千克，收率50％。
实施例三
一、2，4，5-三甲氧基苯丙酮的制备
将15公斤1，2，4-三甲氧基苯，无水氯化锌26公斤，二氯乙烷300公斤投入釜中，降温20℃，滴加入丙酸酐15公斤，保持温度低于30℃。加完后升温至60℃，保温反应2-5小时，出料至400公斤水中。分层，水层用二氯甲烷(100升×3)提取，合并有机层，水洗至中性，常压蒸二氯甲烷，析晶，过滤，常压烘干。得固体16公斤，收率78％。熔点107-109℃。
二、2，4，5-三甲氧基苯丙醇的制备
将15公斤上一步反应产物溶于100公斤乙酸乙酯中，冰盐浴冷却至-5℃，开始加硼氢化钾，滴加完毕，50℃搅拌反应，TLC检测反应完全，减压蒸出乙酸乙酯，二氯甲烷提取，浓缩，析晶，过滤得固体12.5公斤，收率83％。
三、细辛脑的制备
将上一步反应产物13.5公斤与2公斤五氧化二磷、甲苯混合，搅拌溶解。加热升温至回流，反应4hr。冷却至室温，将反应液倒入水中，加入乙醚提取。合并乙醚相，用水洗3次每次20升，干燥、过滤、减压蒸馏得一油状物。将此油状物用甲醇溶解冷冻重结晶。得产品8.7公斤，收率70％。