一种普罗布考原料药的制备方法.pdf

本发明涉及一种普罗布考原料药的制备方法，具体地说是由2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚合成普罗布考的方法。其包括以下工艺步骤：(1)经还原所得的2，6-二叔丁基-4-巯基苯酚甲苯液不经处理直接用于下一步反应；(2)向甲苯液中加入2，2-二甲氧基丙烷和固体酸催化剂，保温反应；(3)反应结束后将反应液依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥后蒸去溶剂即得普罗布考粗品；(4)普罗布考粗品用95％乙醇精制得到普罗布考纯品。本发明与现有技术相比，该步缩合反应可与前两步反应同在甲苯中进行，操作更简单，设备要求更少。同时采用2，2-二甲氧基丙烷作为缩酮化试剂并用固体酸作催化剂，使该反应的收率提高到90％以上。

1、  一种普罗布考原料药的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
(1)双(3，5—二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物在甲苯相中被锌粉还原后所得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚的甲苯液与反应的酸水相分离，得到的油相不经处理直接用于下—步反应；(2)向甲苯液中加入2，2-二甲氧基丙烷和固体酸催化剂，保温反应；(3)反应结束后将反应液依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥后蒸去溶剂即得普罗布考粗品；(4)普罗布考粗品用95％乙醇精制得到普罗布考纯品。

2、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于该步缩合反应所用的溶剂为甲苯，且上步还原反应所得的粗品油相可不经处理而直接用于该步反应。

3、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于所述的缩酮化试剂为2，2-二甲氧基丙烷。

4、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于所述的固体酸催化剂为对甲苯磺酸或草酸。

5、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于反应中2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚：2，2-二甲氧基丙烷：酸催化剂的物质的量的比例为1：(0.5～4.0)：(0.01～1)，最佳的比例为1：(0.7～1.5)：(0.05～0.2)。

6、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于缩合反应的温度为25～70℃，最佳为40～60℃。

7、  根据权利要求1所述的普罗布考原料药的制备方法，其特征在于所用的碳酸氢钠溶液的浓度为5％～10％。

一种普罗布考原料药的制备方法
[技术领域]
本发明涉及的是普罗布考原料药的制备方法，具体地说是由2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚合成普罗布考的方法。
[背景技术]
普罗布考(Probucol，C₃₁H₄₈O₂S₂)是一种常用的降血脂药，通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)降低。虽然其可使高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的浓度降低，但却具有强大的抗动脉粥样硬化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。同时其还具有强大的抗氧化、抗衰老、防治血管成形术后再狭窄等作用。
普罗布考的制备方法基本都是以2，6—二叔丁基苯酚为原料，制得中间体2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚后再与缩酮化试剂缩合得本品。关于中间体2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚的合成，US5401883、EP0468581等描述的方法由于涉及到加压氢化或操作繁琐等原因而难以大量生产。US3479407提供了一种由2，6—二叔丁基苯酚和一氯化硫先缩合得到双(3，5—二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物，再用锌粉还原为2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚的方法，该方法反应步骤少，条件温和，成本低廉。专利CN1228419和WO2006082950都是采用该方法制得2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚后再在浓盐酸的催化作用下与丙酮缩合制得普罗布考成品。由于该缩合反应是一平衡反应，加上催化剂浓盐酸也会带少量的水进入反应体系，这使得该步反应的收率不够高，如CN1228419报道的收率为70％，W02006082950报道的最高收率为82％。另外双(3，5—二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物在甲苯相中被锌粉还原后所得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚甲苯液还必须经洗涤、干燥、蒸馏得到固体粗品后才能再溶于另一种溶剂甲醇进行下一步的缩合反应，操作比较繁琐，生产周期较长。
[发明内容]
本发明的目的就是要提供一种操作简便、条件温和、收率更高的制备普罗布考的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
(1)双(3，5—二叔丁基-4-羟基苯基)二硫化物在甲苯相中被锌粉还原后所得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚的甲苯液与反应中的酸水相分离，得到的油相不经处理直接用于下一步反应；
(2)向甲苯液中加入2，2-二甲氧基丙烷和固体酸催化剂，保温反应；
(3)反应结束后将反应液依次用碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥剂干燥后蒸去溶剂即得到普罗布考粗品；
(4)普罗布考粗品用95％乙醇精制得到普罗布考纯品。
所述的化学反应式如下：

上述制备工艺的反应温度为25～70℃，最佳为40～60℃。
所述的固体酸催化剂包括对甲苯磺酸和草酸。
所述的反应物2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚：2，2-二甲氧基丙烷：酸催化剂的物质的量的比例为1：(0.5～4.0)：(0.01～1)，最佳的比例为1：(0.7～1.5)：(0.05～0.2)。
所述的碳酸氢钠溶液的浓度为5％～10％。
本发明与现有技术相比，该步的缩合反应可与前两步的缩合和还原反应同在甲苯溶剂中进行，实现了“一锅煮”，操作更加简单，设备要求更少，生产周期更短。在缩合一步中采用2，2-二甲氧基丙烷作为缩酮化试剂并用固体酸作为催化剂，使该步反应的收率由文献最高的82％提高到90％以上。
[具体实施方式]
例1
经还原反应制得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚甲苯液150mL(含2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚51.1g)中加入2，2-二甲氧基丙烷32.0mL、对甲苯磺酸3.0g，室温下搅拌溶解后渐升至60℃反应。薄层层析显示原料转化完全后停止反应。反应液冷至室温后依次用50mL5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去甲苯即得普罗布考粗品，用95％乙醇重结晶得到普罗布考纯品，收率90％，m.p.121-124℃。
例2
经还原反应制得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚甲苯液4.0L(含2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚1.36kg)中加入甲苯2.0L，搅拌混匀后加入2，2-二甲氧基丙烷190.0mL和对甲苯磺酸20.0g，室温下搅拌溶解后渐升至60℃反应。薄层层析显示原料转化完全后停止反应。反应液冷至室温后依次用1.5L 5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去甲苯即得普罗布考粗品，用95％乙醇重结晶得到普罗布考纯品，收率90％，m.p.121-124℃。
例3
经还原反应制得的2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚甲苯液100mL(含2，6—二叔丁基—4—巯基苯酚34.0g)中加入2，2-二甲氧基丙烷20.0mL、草酸1.5g，室温下搅拌溶解后渐升至60℃反应。薄层层析显示原料转化完全后停止反应。反应液冷至室温后依次用30mL5％的碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去甲苯即得普罗布考粗品，用95％乙醇重结晶得到普罗布考纯品，收率90％，m.p.121-124℃。