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二氢-2，3-苯并二氮杂类的旋光异构体及其立体选择合成
发明领域
本发明涉及下式的高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物：

其中甲基和氢原子存在于二氢2，3-苯并二氮杂环的4位上，由此它们在该位置上具有不对称中心。此外，本发明提供了高对映异构体纯度的新的中间体。这些化合物为具有抗惊厥，肌肉松弛和神经保护作用的非-AMPA受体拮抗剂。
更具体地说，本发明涉及式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物及其药学上可接受的酸加成盐：其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示氢，卤素或氯原子或烷氧基，
Y表示氢或卤原子，或
X和Y可以共同表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基。
此外，本发明还涉及中间体。
本发明的技术背景
相当于对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂类的外消旋化合物的合成描述在匈牙利专利申请P9902291中。类似的外消旋化合物的合成还描述在匈牙利专利申请P0004994中。
美国作者在欧洲专利申请号EP699677中具有绝对构型R的左旋描述了二氢-2，3-苯并二氮杂化合物的制备。
按照该EP申请中披露的合成方法，第一步在于制备具有绝对构型S的光学纯的苯基丙醇化合物。该化合物通过对相应的苯基丙酮衍生物进行微生物还原或通过使由5-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯制备的锂衍生物与旋光氧化丙烯反应制备。将由此制备的具有S构型的苯基丙醇化合物转化成旋光异苯并二氢吡喃化合物，然后在适当环境下进行氧化步骤且随后与乙酸酰肼类缩合而得到旋光腙化合物。在甲磺酸酯化反应后，在碱性环境中发生闭环，附带手性碳原子反转，产生具有绝对构型R的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物。具有绝对构型S的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物在本领域中未描述。
外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物和匈牙利专利申请号P0004994和P9902291中所述的化合物为AMPA受体的非-竞争性抑制剂。
正如已知的，谷氨酸盐为枢神经系统中最重要的刺激性神经递质。谷氨酸盐的作用由与离子通道相关的NMDA，AMPA和红藻氨酸盐类受体传递等。
上述作为AMPA受体的非-竞争性拮抗剂的化合物具有明显的肌肉松弛，神经保护和抗惊厥作用并且可以用于某些疾病(例如癫痫症，附带肌肉痉挛状态的临床现象，不同的神经变性疾病，中风)，其中抑制AMPA/红藻氨酸盐受体是有用的。
从治疗应用的观点来看，重要的是研发这类新的活性药物成分，它们具有治疗活性并且在较低治疗剂量下有效或具有某些少于已知活性成分的治疗副作用。
本发明的目的在于研发新的活性药物成分，从治疗观点来看，它们比现有技术中已知的化合物更有利。
该目的通过制备高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物得以实现。
发明概述
本发明涉及式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物及其药学上可接受的酸加成盐：

其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示氢，卤素或氯原子或烷氧基，
Y表示氢或卤原子，或
X和Y可以共同表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基，
烷氧基为C_1-4烷氧基，优选甲氧基。
在X和Y共同表示亚甲二氧基的情况下，式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂形成8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂环。按照化学命名规则，每个取代基位置会改变。这种改变不会影响本发明的实质，因此，这些取代基称作二氢-2，3-苯并二氮杂类。然而，将相应的化合物定义为实施例中的8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂衍生物。
具有高纯度对映异构体的化合物的不对称中心由图中的星号标记，这意味着标记碳原子的构型为R或S。
本发明的表达方式＂高对映异构体纯度的对映异构体＂意旨在这类对映异构体中实际上可能的2种不同对映异构体中仅含单一对映异构体或极高浓度的一种对映异构体。在某些实施本发明的情况中，制备了高立体化学纯度的非对映异构体。它们为这类非对映异构体，其包含至少2个不对称中心并且其中有4种可能的非对映异构体仅含一种或极高浓度的唯一一种非对映异构体。在高浓度下意旨98％。
我们已经令人意外地发现具有绝对构型R的左旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物

(例如(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂)为某些比具有绝对构型S的右旋衍生物(例如(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂)更有效的AMPA受体拮抗剂，所述的具有绝对构型S的右旋衍生物为：

此外，极为令人意外的和出人意料的是，具有绝对构型S的右旋化合物在对警觉家兔口服给药的情况中在1周涉及皮质酮在胸腺和骨髓中占主导的治疗后在胸腺和骨髓中产生坏死性组织学改变。式(I/R)的具有绝对构型R的化合物仅在较低程度上影响上述组织学表现。
基于上述具有绝对构型R的左旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物(I/R)的治疗应用的事实，因为预计的治疗优点保持不变，同时不存在具有绝对构型S的式(I/S)的化合物，所以明显减少了毒性副作用的可能性。
发明详述
上述令人意外的结果得到了下列方法结果的支持：
鸡视网膜中的＂扩散性抑制＂试验
本试验按照Sheardown(1993)的方法进行。
使用5-7日龄的小鸡的分离的视杯(Shaver red-brow)。未鉴定小鸡的性别。在用醚麻醉导致的麻醉状态下摘出动物眼，然后切下眼的后部并且放入营养液。
培养基组成为100mM NaCl，3mM KCl，1mM MgSO₄，1mMCaCl₂，30mM NaHCO₃，1mM NaH₂PO₄ 10mM D-葡萄糖，pH＝7.3。
在室温下测定5μM S-AMPA产生的扩散性抑制(SD)潜伏期，随后是90-分钟的稳定期。将该值视为对照值。然后在有测试化合物存在下的30-分钟孵育期后测定AMPA产生的潜伏期，随后再经历60分钟的洗涤，检查达到对照值的潜伏时间循环。
具有30秒的对照潜伏期延长相当于100％拮抗。
文献：Sheardown，M.J.：The triggering of spreading depressionin the chicken retina：a pharmacological study.Brain Research 1993，607：189-194。
大鼠中的毒性试验
使用雌性Wistar大鼠进行实验。在治疗前1天基于体重将动物指定入随机组(10只动物/组)。将每种活性成分悬浮于0.4％羟基丙基甲基纤维素溶液(Methocell F4 M，Dow Chemical Company，USA)中并且通过胃导管每天给药1次，持续7天。每日剂量为30mg/kg，用溶剂处理对照组动物。在实验结束时，通过在用乙醚导致的麻醉状态下切下股动脉处死动物。
在将用胸腺切除术切下的胸腺固定在用磷酸盐缓冲的福尔马林溶液中后，随即包埋在石蜡中，用苏木精-伊红着色。由动物股骨制备骨髓涂片并且按照Grimsa法着色(Sheenan D.C.-Hrapchak B.B.：Theoryand practice of histotechnology(2nd ed.)Mosby Company，St.Louis，USA 1980)。
如下对组织萎缩进行评分：0-无改变，1-表现出改变，2-轻度改变，3-中度严重性改变，明显改变，4-重度，明显，广泛性改变。在没有任何有关治疗的信息的情况下以盲式法进行等级评定。通过KRUSKAL WALLIS ANOVA检验(Ranks和Median)比较各组。就显著性差异(p<0.05)而言，WALD-WOLFOWITZ检验用于比较。
表1
测定的化合物在使用小鸡视网膜的体外扩散性抑制(SD)试验中的AMPA拮抗作用和体内7天口服治疗产生的胸腺和骨髓中对雌性Wistar大鼠的体内组织学作用。
 

实施例SD，EC₅₀μM胸腺皮层萎缩(评分)骨髓萎缩(评分)41.8±0.10.30±0.210.40±0.276>1002.9±0.43^＊＊2.1±0.31^＊＊对照组(溶剂)-0±00±0
上述数据表示了平均值和平均值的偏差。^＊＊＝与实施例4相比p<0.01。
按照上述表1中所示的结果，实施例4的化合物(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂为有效的AMPA拮抗剂化合物，因为在相应的扩散性抑制试验中AMPA受体的作用被1.8μM(EC₅₀)的值阻断，而实施例6的(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂对AMPA受体仅具有不显著的作用，因为其EC₅₀高于100μM。实施例4的化合物(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在仅以最低程度的7天口服给药后就影响了大鼠胸腺和骨髓的组织学表现，而以相同剂量使用的实施例6的(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在胸腺和骨髓中导致显著组织萎缩。
大鼠皮质醇血浆浓度的测定
通过使用体重为250-300g的雄性wistar大鼠进行实验。将动物保持在装有空调设备的室内，在12小时人工采光后是12小时黑暗。在实验前4天，动物通过胃导管每日取0，5ml水。在实验前的晚间测定动物体重，然后将动物放入单独的笼中。在早晨进行9-12小时实验。
在治疗前，将动物随机分成组(7只动物/组)。
实验胃导管以在5ml/kg溶剂体积中15mg/体重kg剂量给予测试化合物。使用溶剂处理对照组动物。溶剂组合物包含0.2ml 2.5M HCl和19.8ml蒸馏水。
在治疗1小时后，将动物断头处死并且在包含100μl 2％(W/V)K-EDTA的冰冷试管中采集约2ml血液。
皮质酮放射性免疫测定
为了测定皮质酮浓度，按照1:40000稀释使用用家兔制备的皮质酮-3-CMO-BSA抗体。该抗体与脱氧皮质酮的交叉反应为1.5％；与孕酮的反应为2.3％。与皮质醇(cortisolr)，可的松，11-脱氢皮甾醇，11-脱氢皮质甾酮，20-α-羟基-孕酮，17-α-羟基孕酮，17-β雌二醇，雌酮，雌三醇，睾酮和去氢表雄酮无交叉反应。I-125皮质酮-3-CMO-TME作为标记化合物使用(Izotóp Intézet，Budapest)。
在不进行提取的情况下由10μl血浆测定皮质酮浓度。校准曲线包含0,027-40pmol/试管皮质酮。使用LKB Clinigamma仪器测定放射性。在统计学分析过程中使用一种方式方差分析和Newman-Keuls因果检验。
实验结果：
表2
测定的化合物在使用小鸡视网膜的体外扩散性抑制(SD)试验中的AMPA拮抗作用及其体内15mg/体重kg口服剂量1小时治疗雌性Wistar大鼠后的体内皮质类固醇血浆浓度的作用。
 实施例SD，EC₅₀μM血浆皮质酮浓度pmol/ml153.9±0.2171.7±56.516>100609.9±91.1^＊＊＊溶剂(对照组)-121.8±29.1
数据表示了平均值和平均值的偏差。^＊＊＊＝与对照组相比p<0.001。
按照上述表2中所示的结果，实施例15的(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂为有效的AMPA拮抗剂化合物，因为在相应的扩散性抑制试验中AMPA受体的作用被3.9μM(EC₅₀)的值阻断，而实施例16的(S)-(+)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂对AMPA受体仅具有不显著的作用，因为其EC₅₀高于100μM。与之相反，实施例15的(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂不会影响大鼠口服治疗后的皮质酮血浆浓度，而以相同剂量使用的实施例16的(S)-(+)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂升高了皮质酮血浆浓度。
上述结果证实式(I/R)的具有绝对构型R的左旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物(例如(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂)或(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂为明显优于式(I/S)的具有绝对构型S的右旋化合物(例如(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂或(S)-(+)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂)的AMPA拮抗剂。
式(I/R)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物的应用对治疗中枢神经系统疾病有利，其中证实或推断了谷氨酸能系统的病理学活性或病理生理学作用，由此需要对AMPA受体的拮抗作用。
式(I/R)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物的治疗应用可以对治疗这类中枢神经系统病症极为有利，而这类病症需要长期给予AMPA受体拮抗剂以便实现和/或维持治疗作用。
基于上述事实，式(I/R)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物主要可以用于治疗中风；创伤性脑和脊髓损伤；癫痫症；精神分裂症；中枢神经肿瘤，例如神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，与肌肉痉挛状态相关的疾病和神经变性疾病，尤其是帕金森病，皮克病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，多发性硬化，格-巴综合征，运动神经元病(ALS)；还用于治疗痉挛，疼痛，恶心，影响呕吐，偏头痛，排尿困难，减轻药物戒断症状或焦虑。
式(I/S)的具有绝对构型S的右旋化合物在1周口服给药后在大鼠胸腺或骨髓中产生明显的组织萎缩，而式(I/R)的左旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物仅以可忽略不及的程度影响组织表现。
这些组织学改变因血浆皮质酮浓度长期升高所致(Gopinath C.-Prentice D.E.-Lewis D.J.：Atlas of Experimental ToxicologicalPathology MTP Press Limited 1987，Lancaster，England，124页)。基于上述事实，具有绝对构型R的左旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物(I/R)的治疗应用是有利的。预计的治疗优势保持不变，而式(I/S)的具有绝对构型S的这些化合物不存在显著减少了毒性副作用的可能性。
更具体地说，本发明的目的在于式(I)的对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物及其药学上可接受的酸加成盐，其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示卤原子或氯原子，优选氯原子，
Y表示卤原子或氯原子，优选氢原子，或
X和Y共同可以表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基。
本发明的额外目的在于具有高对映异构体纯度的新的中间体，它们用于制备二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物。
这类中间体为下式的高对映异构体纯度二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物：

其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示氢，卤素或氯原子，或烷氧基，优选氢或氯原子，
Y表示氢或卤素原子，优选氢原子，或
X和Y共同可以表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基。
本发明的额外目的为下式的苯并[b]吡喃衍生物：

其中
手性碳原子的构型为R或S，
V表示氢原子或羟基，
X表示氢，卤素或氯原子，或烷氧基，
Y表示氢或卤素原子，或
X和Y共同可以表示亚甲二氧基。
本发明的额外目的在于下式的腙衍生物：

其中所述的腙衍生物为E和Z异构体的混合物，
手性碳原子的构型为R或S，
L表示羟基，烷基或芳基磺酰基，
X表示氢，卤素或氯原子或烷氧基，
Y表示卤原子或卤素原子，或
X和Y共同可以表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基。
本发明的额外目的在于下式的外消旋或对映异构体苯并二氮杂化合物及其与手性碱形成的盐：

其中
X和Y共同表示亚甲二氧基。
R’表示取代的亚芳基，亚烷基，优选顺式或反式亚烯基，更优选顺式亚乙烯基。
发明的额外目的在于下式的外消旋或对映异构体苯并二氮杂化合物：

其中
X和Y共同表示亚甲二氧基，
对映异构体苯并二氮杂化合物以下式例证：

其中R¹，R²，R³各自不同且表示氢原子，取代或未被取代的直链或支链饱和或不饱和烷基，取代或未被取代的芳基或芳烷基，R¹优选表示为氢原子，R²为甲基，R³为苯基。
本发明的额外目的在于下式的外消旋苯并二氮杂化合物及其与旋光酸形成的酸加成盐：

其中
X和Y共同表示亚甲二氧基。
本发明的额外目的在于下式的对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂化合物及其与旋光酸形成的酸加成盐：

其中
手性碳原子的构型为R或S，
X和Y共同表示亚甲二氧基。
本发明的额外目的在于下组化合物：
(S)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(S)-(+)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂及其药学上可接受的酸加成盐，
(S)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(R)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(S)-(+)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(R)-(+)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂
(S)-(-)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂
(5RS，7R)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃，
(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃，
(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃，
(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃，
(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃-5-醇，
(5RS，7R)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃-5-醇，
(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇，
(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇，
(S)-乙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(S)-乙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-酰肼，
(S)-丙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(S)-丙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]-酰肼，
(S)乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基-苯基)-亚甲基]-酰肼，
(R)-乙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(R)-乙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]-酰肼，
(R)-丙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(R)乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(R)-丙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]-酰肼，
(S)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(R)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼，
(S)-(-)-和(R)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(±)-，(S)-(+)-和(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基-苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸，
(S)-(+)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(R)-(+)-α-甲基-苄基铵盐，
(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(S)-(-)-α-甲基-苄基铵盐，
(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-羧酸-咪唑(imidazolide)，
(+)-7-(N-(1(R)-苯基乙基)-氨基甲酰基)-8(R)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(-)-7-(N-(1(S)-苯基乙基)-氨基甲酰基)-8(S)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(±)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂
(S)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其与旋光羧酸形成的盐，
(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其与旋光羧酸形成的盐。
本发明的另一个目的在于药物组合物，其包含：
式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分，其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示氢，卤素，氯原子或烷氧基，优选C₁-C₄烷氧基，诸如甲氧基，
Y表示卤原子或氯原子，优选氢原子，或
X和Y可以共同表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，优选甲基或乙基；
或与药学上可接受的载体的混合物。
按照本发明的最有利的实施方案，所述的活性成分为(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂或(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的药物组合物包含0.1-95重量％，优选1-50重量％，更优选5-30重量％的活性成分。
可以通过口服，非肠道，直肠，透皮或局部途经给予所述的药物组合物。该组合物的剂型可以为固体或流体。
口服给药的固体剂型可以为，例如粉末，片剂，薄膜片，微囊，它们可以包含：作为载体的粘合剂，例如山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮：填充剂，例如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸钾；助剂，例如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙二醇，二氧化硅；润滑剂，例如十二烷基硫酸钠。
口服给药的液体剂型为，例如溶液，混悬液或乳剂，它们可以包含悬浮剂，例如明胶，羧甲基纤维素；emulgeators，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；溶剂，例如水，油，丙二醇，乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯作为载体。用于非肠道给药的剂型一般为活性成分的无菌溶液。
上述剂型为现有技术中公知的(例如Remington′s PharmaceuticalSciences，18.edition，Mack Publishing Co.，Easton，USA(1990))。
药物组合物一般包含一种剂量单位。式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物或其相应的酸加成盐的典型每日剂量为0.1-1000mg/kg成年人体重。可以每天分一部分或多并非给予每日剂量。有效剂量取决于几个因素并且由临床医师确定。
通过混合式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物或其相应的酸加成盐与一种或多种载体制备药物组合物，并且按照公知方式将由此所得到的混合物转化成药物组合物。
例如，已知适用方法来自上述手册(Remington′s PharmaceuticalSciences)。
本发明的另一个目的在于制备式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物的方法，其中
手性碳原子的构型为R或S，
X表示氢，卤素或氯原子，优选卤原子或氯原子，
Y表示氢或卤素原子，优选氢原子，或
X和Y共同可以表示亚甲二氧基，
R表示C_1-4烷基，其特征在于还原式(V)的相应化合物的硝基。通过使用氯化锡(II)，连二亚硫酸钠或在催化环境下进行还原。
催化环境意旨使用诸如阮内镍，钯或铂这类催化剂。就在催化环境下操作而言，可以将氢，肼水合物，甲酸，甲酸三烷基铵或碱金属甲酸盐用作氢源。
为了制备式(I)的具有高对映异构体选择性的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，使用式(V)的具有高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物。在式(V)的2，3-苯并二氮杂的对映选择性合成过程中，使式(X)的具有高对映异构体纯度的苯基-2-丙醇衍生物：

其中X，Y和R如上述所定义，与下式的4-硝基苯甲醛衍生物反应：

将由此所得到的式(XII)的苯并[b]吡喃衍生物的非对映异构体混合物，其中X和Y如上述所定义且V表示氢原子，氧化成下式的半缩酮衍生物：

其中X和Y如上述所定义。
使式(XIII)的半缩酮化合物的非对映异构体混合物与羧酸酰肼，优选与乙酸酰肼反应。
使所得到的下式的腙化合物：

其为E和Z异构体的混合物且其中X，Y和R如上述所定义且L表示羟基，与烷基磺酰卤或芳基磺酰卤，优选与甲磺酰氯反应。在该反应过程中，得到下式的芳基-或烷基磺酰基-腙-类衍生物：

其为E和Z异构体混合物且其中X，Y和R如上述所定义且R²表示芳基，C_1-4烷基，优选甲基。
通过分子内环化反应将该产物转化成式(V)的具有高对映异构体纯度的二氢-苯并二氮杂衍生物，进一步将式(V)的化合物转化成式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物或如果必要，转化成其酸加成盐。
通过使式(X)的高对映异构体纯度苯基-2-丙醇衍生物下与式(XI)的4-硝基苯甲醛衍生物反应制备式(XII)的苯并[b]吡喃衍生物，其中X和Y如上述所定义，V表示氢原子。该反应在-20℃和150℃，优选20℃至80℃温度下，在惰性溶剂，影响在芳族烃类溶剂，更优选在苯或甲苯中进行。
将式(XII)的苯并[b]吡喃衍生物，其中V表示氢原子，X和Y如上述所定义，氧化成式(XIII)的相应半缩酮衍生物，其中X和Y如上述所定义。该反应使用氢氧化钠/二甲亚砜/空气的组合在偶极非质子溶剂，优选二甲基甲酰胺中，在-20℃至150℃，优选0℃-50℃温度下进行。
使式(XIII)的半缩酮-类非对映异构体混合物与脂族羧酸酰肼，优选乙酸酰肼在芳族或质子溶剂或其混合物中，在-20℃至150℃温度下反应。优选在所用溶剂的沸点下进行反应。
将由此所得到的式(XIV)的腙-类衍生物，其为E和Z异构体的混合物且其中X，Y和R如上述所定义且L表示羟基，与烷基磺酰卤或芳基磺酰卤化合物，优选与甲磺酰氯在有叔胺化合物，优选三乙胺存在下的惰性溶剂中，在-20℃至150℃温度下反应。作为弱于极性溶剂的惰性溶剂，可以优选使用氯化脂族或芳族溶剂，最优选二氯甲烷。
通过添加碱，优选添加碱金属氢氧化物，碳酸盐，氢化物或醇盐，优选氢氧化钠在分子内环化反应中环化所得到的式(VI)的腙-类衍生物，其为E和Z异构体的混合物且其中X，Y和R如上述所定义且R²表示芳基，C_1-4烷基，优选甲基。环化在惰性溶剂，优选在醇或醚-类溶剂，更优选在甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙醚，二异丙基醚，二氧杂环己烷或其混合物中在-20℃至150℃的温度下进行。将由此所得到的式(V)的环化衍生物，其中X，Y和R如上述所定义，转化成式(I)的高对映异构体纯度二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，且如果必要，将所得到的产物转化成其酸加成盐。
环化反应伴随手性中心反转，在环化反应中，式(XV)的磺酸酯化合物被转化成式(V)的苯并二氮杂化合物。
按照本发明制备具有高对映异构体纯度的(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂及其药学上可接受的盐的最有利实施方案，使高对映异构体纯度的(S)-α-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇与3-甲基-4-硝基苯甲醛反应。将由此所得到的式(XII)的苯并[b]吡喃化合物的非对映异构体混合物，其中X和Y共同表示亚甲二氧基且V表示氢原子，氧化成式(XIII)的半缩酮-类衍生物，其中X和Y共同表示亚甲二氧基。使所得到的式(XIII)的半缩酮-类衍生物的非对映异构体混合物与乙酸酰肼反应。随后使为E和Z异构体混合物且其中X和Y共同表示亚甲二氧基和L表示羟基的所得到的腙类衍生物与烷基磺酰卤或芳基磺酰卤化合物，优选与甲磺酰氯反应。通过使用碱，优选碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐，更优选氢氧化钠在惰性溶剂，优选在醇或醚类溶剂，最优选在甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，二氧杂环己烷或其混合物中，在-20℃至50℃下环化所得到的式(XV)的芳基或烷基磺酰化腙-类衍生物，其为E和Z异构体的混合物且其中R²表示烷基或芳基，优选甲基。该环化伴随手性中心的反转。还原所得到的式(V)的衍生物的硝基。如果必要，将所得到的式(I)的高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物转化成其药学上可接受的酸加成盐。
本发明另一个极为有利的实施方案在于使用高对映异构体纯度的(S)-1-(4-氯苯基)-丙醇-2按照上述合成方法制备具有高对映异构体纯度的(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂及其药学上可接受的盐。
还可以如下制备式(V)的高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物作为制备式(I)的高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的中间体：
用芳族二羧酸，优选用马来酸酰化下式的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物：

其中X，Y和R如上述所定义。将所得到的式(III)的外消旋半酰胺-半酸衍生物，其中X，Y和R如上述所定义，R′表示取代的亚芳基，亚烷基或亚烯基，优选顺式或反式亚烯基，最优选顺式亚乙烯基，转化成下式的对映异构体盐对：

其中^＊BH⁺表示手性胺化合物的质子化对映异构体，优选(S)-(-)-α-甲基-苄胺或(R)-(+)-α-甲基-苄胺的质子化形式。此后通过公知方法分离非对映异构体盐对并且通过公知方法使所需的下式的对映异构体半酰胺-半酸衍生物：

从其非对映异构体盐中释放。因此，用脂族羧酸化合物酰化所得到的式(II/A)的对映异构体苯并二氮杂衍生物而得到相应的具有高对映异构体纯度的式(V)的二氢-2，3-苯并二氮杂
为了酰化式(II)的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，可以使用脂族或芳族二羧酸衍生物，优选使用马来酸衍生物，最优选使用酸酐。按照公知方式进行酰化。按照最优选的实施方案，该反应在惰性溶液中进行。优选使用二羧酸酸酐在二氯甲烷中酰化外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物。该反应可以在-20℃至150℃，优选20℃至80℃温度和有或没有有机或无机碱存在下进行。优选使用三乙胺碱。
使用上述方法，通过(IV)式的非对映异构体盐分离所得到的式(III)的外消旋酰化的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，其中X，Y和R′的含义如上述所定义。
已知可以使用合适的溶剂和环境通过与手性碱的对映异构体形式成盐实现将外消旋盐拆分成其对映异构体。在这种情况中，使更具热力学稳定性的非对映异构体盐从溶剂中结晶。可以通过重结晶以便增加对映异构体纯度来纯化所得到的包含手性酸的一种对映异构体的纯的非对映异构体。
可以将手性碱，优选手性胺类，例如(R)-(+)-α-甲基-苄胺，(S)-(-)-α-甲基-苄胺，(+)-脱氢-枞酸基-胺，奎宁，(-)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇或(S)-(+)-2-苄基-氨基-1-丁醇用于制备非对映异构体盐。最优选可以使用α-甲基-苄胺的(R)-(+)-或(S)-(-)-异构体。
用于制备非对映异构体盐的最合适的手性碱的选择取决于合适的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物并且这种选择属于本领域技术人员的选择。在室温下和偶极非质子溶剂，优选在乙酸乙酯中制备所述的盐。
按照公知方式，例如通过使更具热力学稳定性的晶体结晶分离非对映异构体盐，此后从母液中分离所得到的晶体。可以通过重结晶进一步纯化分离分离和对映异构体富集在单一对映异构体中的晶体。可以通过使用稀无机酸使包含式(IV)的单一对映异构体的分离的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物从其非对映异构体盐中释放。在有氢氧化锂和过氧化氢存在下水解所得到的式(III/A)的对映异构体酸，其中手性碳原子的构型为R或S。在-20℃至+150℃，优选在20℃至80℃，最优选在50℃温度下或惰性溶剂，优选在醚-类溶剂，最优选在四氢呋喃中进行该反应。
作为水解的结果，得到式(II/A)的对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂

酰化后得到式(V)的二氢-2，3-苯并二氮杂
可以通过使用合适的羧酸在有二环己基碳二亚胺存在下进行式(II/A)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的酰化。更优选使用酸衍生物，诸如，例如酰卤，优选酰氯化合物，或酸酐。按照最优选的方法，使用乙酐或丙酐。
可以使用或不使用结合酸的化合物进行酰化。可以将有机或无机化合物用作结合酸的化合物。作为结合有机酸的化合物，叔氨基化合物，吡啶，优选三乙胺是合适的。作为结合无机酸的试剂，可以使用，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。
可以在20℃至150℃下和惰性溶剂或不使用溶剂的情况下进行酰化。作为惰性溶剂，可以使用低极性溶剂，醚-类溶剂，偶极非质子溶剂。作为极性较低的溶剂，卤化脂族或芳族溶剂，优选二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或芳族溶剂或其混合物，例如作为醚-类溶剂可以使用四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，二氧杂环己烷或其混合物，作为偶极非质子溶剂，可以使用二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮或其混合物。
可以通过使式(II)的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂化合物，其中X，Y和R如上述所定义，与1，1′-羰基-二咪唑在惰性溶剂中反应制备本发明式(V)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，它用作制备式(I)的具有高对映异构体纯度的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的中间体，其中X，Y和R如上述所定义。在一个有利的实施方案中,该反应在醚-类溶剂，最优选在四氢呋喃中，在-20℃至+150℃，优选20℃至80℃温度，最优选在溶剂的沸点下进行该反应。
使所得到的式(VI)的外消旋羰基-咪唑衍生物与手性胺的单一对映异构体在偶极非质子溶剂中，优选在二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮或其混合物中，最优选在二甲基甲酰胺中，在20℃至+150℃，优选60℃至120℃温度下反应。
最优选将(R)-(+)-或(S)(-)-α-甲基-苄胺用作手性胺。
按照通常的方式分离所得到的式(VII)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的非对映异构体混合物中的组分。在式(VII)中，一种非对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂的手性碳原子的构型为R，而另一种为S，同时该非对映异构体化合物的另一个手性碳原子的构型与所用的手性胺的构型相同，X，Y和R如上述所定义，取代基R¹，R²，R³彼此不同，它们表示氢原子，取代或未被取代的直链或支链的饱和或不饱和的烷基，取代或未被取代的芳基芳烷基，优选R¹为氢原子，R²为甲基，R³为苯基。
非对映异构体的物理特性，诸如，例如溶解性明显不同。由于在适当溶剂中的热力学平衡，所以更稳定的非对映异构体从溶液中沉淀，而较不稳定的非对映异构体保留在溶液中。合适的溶剂为醇类，例如异丙醇或乙醇。可以通过过滤将2种非对映异构体彼此分离，可以通过重结晶增加过滤的盐的光学纯度。
任选通过重结晶纯化分离的式(VII)的高对映异构体纯度二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，其中一个手性碳原子的构型为R或S，而另一个手性碳原子的构型取决于所用的手性胺化合物，此后在酸性条件下，优选在20℃至80℃，最优选在25℃下水解高立体化学纯度的非对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂然后使用脂族羧酸衍生物，按照公知方式酰化所得到的式(II/A)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，得到式(V)的高对映异构体纯度二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物。如上所述酰化式(II/A)的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物。
如果需要，将按照上述任意方法制备的酰化的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，例如(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-氨基-4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂或(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5h][2，3]苯并二氮杂转化成药学上可接受的盐。
本发明的一个目的在于制备式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的另一种方法，其中手性碳原子的构型为R或S，X和Y共同表示亚甲二氧基，R表示C_1-4烷基，该方法包括用脂族羧酸衍生物酰化相应的下式的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物：

在-20℃至150℃的温度范围内，在有或没有惰性溶剂，任选在有有机或无机酸结合剂存在下，使用羧酸，应用例如二环己基碳二亚胺，或羧酸衍生物，优选酰氯，酸酐，优选酸酐，最优选乙酐或丙酐进行所述的酰化。
作为无机酸结合剂，例如可以选择碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，作为有机酸结合化合物，可以选择叔胺化合物，吡啶，优选三乙胺。
惰性溶剂为较低极性的溶剂，醚-类溶剂或偶极非质子溶剂。作为较低极性的溶剂，可以选择卤化脂族或芳族溶剂，优选二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或其混合物。醚-类溶剂为四氢呋喃，乙醚，二异丙醚，二氧杂环己烷或其混合物。偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈，丙酮或其混合物。
在制备具有高对映异构体纯度的式(VIII/A)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物中，其中X，Y和R如上述所定义，还原式(II)的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂然后使用相关有机酸的单一对映异构体将所得到的式(VIII)的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物转化成非对映异构体盐对，然后通过公知方法分离由此所得到的非对映异构体盐对。
在分离所得到的下式的非对映异构体盐后，

其中^＊A^-为相关酸的阴离子且苯并二氮杂衍生物的手性碳原子的构型为R或S，可以通过重结晶纯化它。可以从包含具有高对映异构体纯度的盐的所得到的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物中释放碱。通过使用氯化锡(II)，连二亚硫酸钠还原上述涉及的式(II)的外消旋二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，或使该过程在催化环境中进行。
在催化环境中，所用的催化剂可以为阮内-Ni，钯或铂，而氢源可以为氢，肼水合物，甲酸，三烷基甲酸铵或碱金属甲酸盐。
为了制备非对映异构体盐，可以在醇-类溶剂中的偶极非质子溶剂中使用旋光有机酸，最优选L-或D-酒石酸或半-4-氯酰基苯胺的对映异构体。偶极非质子溶剂为乙腈，丙酮，乙酸乙酯或醇-类溶剂为乙醇或异丙醇。在-20℃至150℃，优选20℃至80℃，最优选在室温下进行成盐。通过过滤分离所得到的非对映异构体盐。
可以通过进一步重结晶步骤纯化主要包含二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的一种对映异构体的过滤的非对映异构体。可以蒸发包含另一种对映异构体化合物的母液并且可以使所得到的结晶产物重结晶以便制备相应的对映异构体。
可以通过使用碱将通过过滤或通过重结晶包含单一对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂盐的蒸发的母液残留物所得到的非对映异构体盐转化成游离单一对映异构体二氢-2，3-苯并二氮杂有机或无机碱，例如三乙胺，碳酸钠或碳酸氢钠适合于该目的。
如上所述酰化所得到的对映异构体纯的式(VIII/A)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物，其中手性碳原子的构型为R或S，从而得到相应的式(I)的高对映异构体纯度二氢-2，3-苯并二氮杂化合物。
如果需要，可以将所得到的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物，例如(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-氨基-4-甲基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂或(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂转化成药学上可接受的盐。
按照本发明，任何药学上可接受的有机或无机酸可以用于成盐，例如盐酸，溴化氢，硫酸，磷酸。还可以使用脂族或芳族一-，二-，三-和聚羧酸，还有芳基或烷基磺酸，例如苯甲酸或甲磺酸。就使用多元酸而言，优选可以形成酸式盐，诸如硫酸氢盐，半富马酸盐。
本发明的另一个方面为式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物或其药学上可接受的酸加成盐在制备药物组合物中的用途。这些组合物适合于治疗中风，创伤性脑和脊髓损伤，癫痫症，精神分裂症，中枢神经肿瘤例如神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，与肌肉痉挛状态相关的疾病和慢性神经变性疾病，尤其是帕金森病，皮克病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，多发性硬化，格-巴综合征，运动神经元病(ALS)；此外，用于治疗痉挛，疼痛，恶心，影响呕吐，偏头痛，排尿困难，减轻药物戒断症状或焦虑。
本发明的另一个方面为治疗中风，创伤性脑和脊髓损伤，癫痫症，精神分裂症，中枢神经肿瘤例如神经胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤，与肌肉痉挛状态相关的疾病和神经变性疾病，尤其是帕金森病，皮克病，阿尔茨海默病，亨廷顿病，多发性硬化，格-巴综合征，运动神经元病(ALS)；还有用于治疗痉挛，疼痛，恶心，影响呕吐，偏头痛，排尿困难，减轻药物戒断症状或焦虑的方法，通过对有这类治疗需要的患者给予药物有效量的式(I)的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物化合物或其药学上可接受的酸加成盐来进行，其中手性碳原子的构型为R或S，X和Y共同表示亚甲二氧基，R表示C_1-4烷基。
本发明的新的手性二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物发挥极为有利的治疗作用，并且它们还具有低于已知活性药物成分的副作用，由此能够增加治疗剂量，而无需考虑已知活性成分的危险副作用。
此外，本发明提供了合成定义的化合物的经济方法。可以如匈牙利专利申请P041267中所述制备式(X)例示的高对映异构体纯度芳基-2-丙醇化合物，并且它们用作立体选择性合成的起始物质。
更具体地在下面的实施例中证实本发明，但不将保护范围限定到实施例。在下文中证实产物和中间体的等级，随后是上述合成方法的等级。以具体实施例代表的通式序号以实施例的标题标记。
立体选择性合成
实施例1
(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃(XII)
向20.0g(110.9mmol)(S)-α-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-乙醇和18.31g(110.9mmol)3-甲基-4-硝基苯甲醛在220ml甲苯中的溶液中加入16.2ml(200mmol)浓盐酸。将该混合物在室温下搅拌24小时。过滤沉淀的晶体并且用3 x 30ml甲苯，3 x 30ml水，然后用20ml乙醇洗涤。用200ml水，100ml饱和碳酸钠溶液，然后用3 x 100ml水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物与从反应混合物中过滤的晶体合并并且溶于400ml热乙醇，然后在室温下结晶16小时。过滤沉淀的晶体并且用3 x 30ml乙醇洗涤。
因此，产率为21.35g(59％)标题产物。
熔点：150-152℃
[α]²⁰_D＝+29.2°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1483，1360，1241，1038.cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(m，2H)，6.59(s，1H)，6.07(s，1H)，5.87(d，J＝1.4Hz，1H)，5.85(d，J＝1.4Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.97(m，1H)，2.82(dd，J1＝10.9Hz ésJ2＝16.0Hz，1H)，2.68(dd，J1＝1.9Hz és J2＝16.1Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：148.71，147.67，146.54，146.05，134.05，132.82，129.40，127.21，127.06，124.99，108.31，106.08，100.85，79.84，71.40，36.31，21.65，20.55.ppm.
实施例2
(5RS，7R)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃(XII)
按照实施例1进行反应，但将(R)-α-甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-乙醇用作起始物质。
因此，产率为84％标题产物。
熔点为151-153℃。
[α]²⁰_D＝-29.5°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1483，1360，1241，1038cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31(m，2H)，6.59(s，1H)，6.07(s，1H)，5.87(d，J＝1.4Hz，1H)，5.85(d，J＝1.4Hz，1H)，5.66(s，1H)，3.97(m，1H)，2.82(dd，J1＝10.9Hz ésJ2＝16.0Hz，1H)，2.68(dd，J1＝1.9Hz és J2＝16.1Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.38(d，J＝6.1Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：148.71，147.67，146.54，146.05，134.05，132.82，129.40，127.21，127.06，124.99，108.31，106.08，100.85，79.84，71.40，36.31，21.65，20.55ppm.
实施例3
(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V.)
步骤A
(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃-5-醇(XIII)
在冰水浴中冷却9.82g(30.0mmol)(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃在23ml二甲亚砜和83ml二甲基甲酰胺的混合物中的溶液，然后加入4.2ml(42.0mmol)10N氢氧化钠水溶液。在室温下使空气该反应混合物发泡6小时。然后将该反应混合物缓慢加入到230ml(230.0mmol)1N盐酸的溶液中并且用冰水冷却。过滤沉淀对称为，用水洗涤并且干燥至恒重(9.15g)。产物为异构体混合物并且可以不经进一步纯化用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3442，1521，1484，1346，1238，1037cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：(主要异构体)7.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(m，2H)，6.57(s，1H)，6.41(s，1H)，6.48(s，1H)，5.87(d，J＝0.9Hz，1H)，5.85(d，J＝1.5Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.34，(bs，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，1.41(d，J＝6.2Hz，3H)，(次要异构体)7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(dd，J1＝1.7Hz，J2＝7.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.75(s，1H)，6.05(d，J＝0.8Hz，1H)，6.04(d，J＝0.8Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.15，(bs，1H)，2.65-2.85(m，2H)，2.63(s，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，3H)ppm.
步骤B
(S)-乙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(XIV)
向3.68g(10.7mmol)(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃-5-醇(在步骤A中制备)在26ml异丙醇中的溶液中加入1.03g(13.9mmol)乙酸酰肼和0.22ml(2.67mmol)浓盐酸。使该溶液沸腾6小时，然后冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于100ml乙酸乙酯，然后用50ml饱和碳酸氢钠溶液，然后用3 x 50ml饱和氯化钠溶液洗涤所得到的溶液并且用无水硫酸钠干燥。
在过滤出干燥剂后，在真空中蒸发溶剂。产物为黄色油状物(3.78g，88％)，为E和Z异构体的约1:1混合物和并且不经进一步纯化用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3420，1675，1517，1485，1342，1229，1037cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：8.95(bs，0.5H)，8.79(bs，0.5H)，7.94(d，J＝8.4Hz，0.5H)，7.94(d，J＝9.2Hz)，7.52(m，2H)，6.97(s，0.5H)，6.94(s，0.5H)，6.53(s，0.5H)，6.50(s，0.5H)，6.07(d，J＝1.2Hz，0.5H)，6.05(d，J＝1.2Hz，0.5H)，6.04(d，J＝1.2Hz，0.5H)，6.02(d，J＝1.2Hz，0.5H)，3.88(m，0.5H)，3.72(m，0.5H)，2.59(s，3H)，2.42(s，1.5H)，2.38(s，1.5H)，2.20-2.40(m，2H)，1.10(d，J＝6.1Hz，1.5H)，1.10(d，J＝6.1Hz，1.5H)ppm.
步骤C
(S)-乙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(XV)
向3.78g(9.5mmol)(S)-乙酸-[[6-(2-羟基丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(在步骤B中制备)在38ml二氯甲烷中的溶液中加入1.94ml(14mmol)三乙胺，然后使用冰水将该反应混合物冷却至0-5℃的温度。然后向该反应混合物中滴加0.77ml(9.9mmol)甲磺酰氯并且将该反应混合物保持冷却并且再搅拌3小时。用30ml二氯甲烷稀释该混合物并且用30ml水，30ml 1N盐酸，然后3 x 30ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且在减压下蒸发有机层。因此，产率为4.36g黄色油状物，为旋光酰肼类的混合物，将其不经进一步纯化用于下一反应步骤。
步骤D
在90ml甲醇中溶解4.36g(S)-乙酸-[[6-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(在步骤C中制备)。将该溶液冷却至0-5℃温度用冰水并且加入1.0ml(10.0mmol)10N氢氧化钠溶液。将该反应混合物搅拌3小时，然后在减压下蒸发。用额外的30ml水固化残余物，过滤并且用5 x 5ml水洗涤。使用应用己烷和乙酸乙酯混合物的对所得到的粗产物进行色谱。使产物从异丙醇中重结晶。
因此，得到1.93g(对异苯并二氢吡喃化合物计算的总产率30％)所需产物。
产物的熔点为124-127℃。
[α]²⁰_D＝-44.4°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68ppm.
实施例4
(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/R)
在100ml二氯甲烷和10ml甲醇的混合物中溶解1.91g(5.0mmol)(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂并且在室温和5,065·10⁵Pa压力下，在有0.10g 10％钯/活性炭存在下氢化1.5小时。在氢化反应终止后过滤出催化剂，蒸发溶剂并且使粗产物从20ml甲醇中重结晶。因此，得到1.41g(80％)所需化合物。
熔点：123-130℃。
[α]²⁰_D＝-479.3°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3484，1658，1342，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.01(d，J＝1.4Hz，1H)，5.97(d，J＝1.4Hz，1H)，5.21(m，1H)，3.99(bs，2H)，2.66(m，2H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：173.91，168.63，149.02，147.94，146.08，135.19，131.61，129.25，127.24，125.97，121.61，113.97，109.28，108.63，101.44，61.21，38.77，22.53，18.20，17.29ppm.
实施例5
(S)-(+)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
按照实施例3进行反应，但将(5RS，7R)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃(实施例2)用作起始物质。
因此，对标题产物计算的产率为30％。
熔点：123-127℃。
[α]²⁰_D4.2°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68ppm.
实施例6
(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/S)
通过如实施例4中所述摩尔比，反应环境和反应混合物后处理进行反应，但使用(S)-(+)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂作为原料(实施例5)。得到标题产物，产率为80％。
熔点：122-130℃。
[α]²⁰_D＝+478.1°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3484，1658，1342，1039cm^-1.
¹-NMR(CDCl₃)：7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.01(d，J＝1.4Hz，1H)，5.97(d，J＝1.4Hz，1H)，5.21(m，1H)，3.99(bs，2H)，2.66(m，2H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：173.91，168.63，149.02，147.94，146.08，135.19，131.61，129.25，127.24，125.97，121.61，113.97，109.28，108.63，101.44，61.21，38.77，22.53，18.20，17.29ppm.
实施例7
(R)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
按照如实施例3中所述的摩尔比，反应环境和反应混合物的后处理进行反应，但将(5RS，7S)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃(实施例1)用作起始化合物并且将丙酸酰肼用作步骤B中的酸性酰肼化合物。可以在不经进一步纯化的情况下使用产物。
¹H NMR(CDCl₃)：8.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(2H，s)，5.37(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.5 és J＝3.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝14.6 és J＝8.7Hz)，2.66(2H，m)，2.64(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.
实施例8
(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/R)
在5,065·10⁵Pa压力下，在有0.10g10％钯/活性炭存在下将在100ml二氯甲烷和10ml甲醇的混合物中的1.91g(5.0mmol)(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂氢化1.5小时。在氢化反应终止后过滤出催化剂，蒸发溶剂并且使粗产物从20ml甲醇中重结晶。因此，得到1.40g(80％)所需产物。
熔点：175-177℃。
[α]²⁰_D＝-415.4°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3355，3245，1631，1038cm^-1.
¹H-NMR(CDCl3，i400)：7.46(bs，1H)，7.33(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.95(d，J＝1.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.05(b，1H)，2.65(m，2H)，2.47(m，1H)，1.19(m，1H)，2.19(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.
实施例9
(S)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
按照如实施例3中所述的摩尔比，反应环境和反应混合物的后处理进行反应，但将(5RS，7R)-7-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7，8-二氢-5H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异苯并二氢吡喃(实施例2)用作起始化合物并且将丙酸酰肼用作步骤B中的酸性酰肼化合物。可以在不经进一步纯化的情况下使用产物。
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(2H，s)，5.37(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.5 és J＝3.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝14.6 és J＝8.7Hz)，2.66(2H，m)，2.64(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.
实施例10
(S)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/S)
在5,065·10⁵Pa压力下，在室温和有0.10g 10％钯/活性炭存在下将在100ml二氯甲烷和10ml甲醇的混合物中的1.91g(5.0mmol)(S)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂氢化1.5小时。在氢化反应终止后过滤出催化剂，蒸发溶剂并且使粗产物从20ml甲醇中重结晶。因此，得到1.40g(80％)所需产物。
熔点：176-178℃。
[α]²⁰_D＝+433.7°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3355，3245，1631，1038cm^-1.
¹H-NMR(CDCl3，i400)：7.46(bs，1H)，7.33(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.95(d，J＝1.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.05(b，1H)，2.65(m，2H)，2.47(m，1H)，1.19(m，1H)，2.19(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.
实施例11
(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃(XII)
向8.9g(52.0mmol)(S)-(+)-1-(4-氯苯基)-2-丙醇和8.58g(52.0mmol)3-甲基-4-硝基苯甲醛在80ml无水苯中的溶液中加入10.63g(78.0mmol)粉状熔化干燥的无水氯化锌，然后在剧烈搅拌下将干燥盐酸气体导入该反应混合物5小时。然后将该反应混合物1.5小时。从液化的氯化锌层中滗析有机层，然后将有机层与3 x 80ml甲苯一起搅拌。合并收集的有机层并且用5 x 80ml 25％亚硫酸氢钠水溶液，80ml饱和碳酸氢钠溶液，3 x 80ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物溶于15ml热乙醇并且保持16小时在冷藏箱中。过滤沉淀的晶体并且用3 x 5ml乙醇洗涤。因此，产率为3.51g(21.2％)所需产物。
熔点为142-147℃。
[α]_D²⁰＝+43.91°(c＝0.5，CHCl₃)，[α]₄₃₆²⁰＝+120.76(c＝0.5，CHCl₃)
IR(KBr)：1518，1342，1075cm^-1，
¹H-NMR(CDCl₃)：7.98(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝1.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.00(m，1H)，2.85(dd，J1＝10.7Hz，J2＝16.4Hz，1H)，2.78(dd，J1＝2.9Hz és J2＝16.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.40(d，J＝6.1Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：146.73，138.30，134.22，132.90，132.38，131.83，130.15，127.28，127.13，126.D8，125.15，79.59，71.51，35.69，21.72，20.60ppm.
实施例12
(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃(XII)
向8.53g(50.0mmol)(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-2-丙醇和8.25g(50.0mmol)3-甲基-4-硝基苯甲醛在80ml无水苯中的溶液中加入10.22g(75.0mmol)粉状熔化干燥无水氯化锌，然后在剧烈搅拌下将干燥盐酸其它导入该反应混合物。
然后将该反应混合物再回流1.5小时。从液化的氯化锌层中滗析有机层，然后将有机层与3 x 80ml甲苯一起搅拌。合并收集的有机层并且用5 x 80ml 25％亚硫酸氢钠水溶液，80ml饱和碳酸氢钠溶液，3 x80ml水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物溶于15ml热乙醇并且保持16小时在冷藏箱中。过滤沉淀的晶体并且用3 x 5ml乙醇洗涤。
因此，产率为3.42g(21.5％)所需产物。
熔点为141-144℃。
[α]_D²⁰＝-43.19°(c＝0.5，CHCl₃)
IR(KBr)：1518，1342，1075cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.98(m，1H)，7.31(m，2H)，7.15(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝1.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.00(m，1H)，2.85(dd，J1＝10.7Hz，J2＝16.4Hz，1H)，2.78(dd，J1＝2.9Hz és J2＝16.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.40(d，J＝6.1Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：146.73，138.30，134.22，132.90，132.38，131.83，130.15，127.28，127.13，126.08，125.15，79.59，71.51，35.69，21.72，20.60ppm.
实施例13
(R)-(+)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(V)
步骤A
(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇(XIII)
在冰冷水浴中冷却3.35g(10.0mmol)(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃在8ml二甲亚砜和27ml二甲基甲酰胺混合物中的溶液，然后加入1.8ml(18.0mmol)10N氢氧化钠水溶液。在室温下使空气通过该反应混合物发泡4小时。
将反应混合物加入到用冰冷水浴中冷却的67ml(67mmol)1N盐酸溶液中。过滤沉淀的产物，用水洗涤并且干燥至恒重(3.65g)。产物为异构体混合物并且在不经进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3333，1653，1520，1347，1172，1066cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.18(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(m，1H)，2.80(m，2H)，2.61(s，3H)，1.43(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：149.38，138.49，133.72，132.33，132.18，130.55，129.97，128.98，128.47，127.88，124.84，124.79，97.26，65.70，35.55，21.30，20.70ppm.
步骤B
(S)乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]-酰肼(XIV)
向在步骤A中制备的3.52g(10.0mmol)(1RS，3S)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇在15ml异丙醇中的溶液中加入1.16g(15.7mmol)乙酸酰肼和0.23ml(2.8mmol)浓盐酸。
将该溶液沸腾6小时，然后冷却至室温并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于100ml乙酸乙酯，用50ml饱和碳酸氢钠溶液，3 x 50饱和氯化钠溶液洗涤所得到的溶液并且用无水硫酸钠干燥。在过滤出干燥剂后，在真空中蒸发溶剂。产物为黄色油状物(3.66g，94％)，为比例约1:1的E和Z异构体混合物。将该混合物在不经进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3423，1670，1518，1339，732cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：7.95(m，1H)，7.46(m，4H)，7.15(m，0.5H)，7.09(m，0.5H)，3.93(m，0.5H)，3.71(m，0.5H)，5.59(s，3H)，2.42(s，1.5H)，2.39(m，2H)，2.35(s，1.5H)，1.14(d，J＝6.1Hz，1.5H)，1.13(d，J＝6.2Hz，1.5H)ppm.
步骤C
(S)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(XV)
向步骤B制备的3.66g(9.38mmol)(S)乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]-酰肼在30ml二氯甲烷中的溶液中加入1.93ml(15mmol)三乙胺，然后在0-5℃冷却反应混合物。向该反应混合物中滴加0.86ml(11.0mmol)甲磺酰氯并且将该反应混合物保持冷却并且再搅拌4小时。然后用30ml二氯甲烷稀释该反应混合物并且用25ml水，25ml1N盐酸，然后用3 x 25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发溶液。因此，产率为4.14g(94％)黄色油状物，为旋光酰肼类的混合物，将其不经进一步纯化用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3181，1683，1520，1330，1172cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：8.33(bs，0.4^＊1H)，8.30(bs，0.6^＊1H)，7.38-7.56(m，4H)，7.16(d，J＝2.2Hz，0.4^＊1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，0.6^＊1H)，4.83(m，1H)，2.90(s，0.6^＊3H)，2.83(s，0.4^＊1H)，2.65(m，2H)，2.60(s，0.4^＊3H)，2.59(s，0.6^＊3H)，2.48(s，0.6^＊3H)，2.47(s，0.4^＊3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，0.4^＊3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，0.4^＊3H)ppm.
步骤D
(R)-(+)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(V)
在62ml甲醇中溶解4.14g(8.8mmol)(S)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼。用冰冷水浴在0-5℃冷却该溶液并且加入1.0ml(10，0mmol)10n氢氧化钠水溶液。将该反应混合物搅拌4小时，然后在真空中蒸发。再用30ml水固化残余物，然后过滤并且用5 x 5ml水洗涤。对所得到的粗产物进行使用应用己烷和乙酸乙酯混合物的硅胶色谱。使产物从乙醇中重结晶。产率1.25g(33.6％为计算的异二氢苯并吡喃化合物的总产率)。
产物的熔点为165-167℃。
[α]_D＝+140.0°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68ppm.
实施例14
(S)-(-)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(V)
步骤A
(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇(XIII)
将3.35g(10.0mmol)(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃的溶液溶于8ml二甲亚砜和27ml二甲基甲酰胺混合物，在冰冷水浴中冷却，然后加入1.8ml(18.0mmol)10N氢氧化钠水溶液。在室温下使空气通过该反应混合物发泡4小时。将该反应混合物加入到用冰冷水浴中冷却的67ml(67mmol)1N盐酸溶液中。过滤沉淀的产物，用水洗涤并且干燥至恒重(3.59g)。
产物为异构体混合物并且可以在不经进一步纯化的情况下用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3333，1653，1520，1347，1172，1066cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.18(dd，J1＝2.2Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，4.45(m，1H)，2.80(m，2H)，2.61(s，3H)，1.43(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃)：149.38，138.49，133.72，132.33，132.18，130.55，129.97，128.98，128.47，127.88，124.84，124.79，97.26，65.70，35.55，21.30，20.70ppm.
步骤B
(R)乙酸乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(XIV)
向在步骤A中制备的3.52g(10.0mmol)(1RS，3R)-7-氯-3-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-异苯并二氢吡喃-1-醇在25ml异丙醇中的溶液中加入1.16g(15.7mmol)乙酸酰肼和0.23ml(2.8mmol)浓盐酸。
使该溶液沸腾6小时，然后冷却至室温并且在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于100ml乙酸乙酯，然后用50ml饱和碳酸氢钠溶液，随后用3 x 50饱和氯化钠溶液洗涤所得到的溶液。在过滤干燥剂后，在真空中蒸发溶剂。产物为黄色油状物(3.69g，95％)，其为约1:1比例的E和Z异构体混合物。在不经进一步纯化的情况下将产物用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3423，1670，1518，1339，732cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：7.95(m，1H)，7.46(m，4H)，7.15(m，0.5H)，7.09(m，0.5H)，3.93(m，0.5H)，3.71(m，0.5H)，5.59(s，3H)，2.42(s，1.5H)，2.39(m，2H)，2.35(s，1.5H)，1.14(d，J＝6.1Hz，1.5H)，1.13(d，J＝6.2Hz，1.5H)ppm.
步骤C
(R)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼(XIV)
向步骤B制备的3.69g(9.46mmol)(R)乙酸[[5-氯-2-(2-羟基丙基)-苯基]-(3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼在30ml二氯甲烷中的溶液中加入1.93ml(15mmol)三乙胺，然后在0-5℃冷却反应混合物。向该反应混合物中滴加0.86ml(11.0mmol)甲磺酰氯并且将该反应混合物保持冷却并且再搅拌4小时。然后用30ml二氯甲烷稀释该反应混合物并且用25ml水，25ml 1N盐酸，3 x 25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空中蒸发溶液。因此，产率为4.12g(93％)黄色油状物，为旋光酰肼类的混合物，将其不经进一步纯化用于下一反应步骤。
IR(KBr)：3181，1683，1520，1330，1172cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：8.33(bs，0.4^＊1H)，8.30(bs，0.6^＊1H)，7.38-7.56(m，4H)，7.16(d，J＝2.2Hz，0.4^＊H)，7.14(d，J＝2.2Hz，0.6^＊1H)，4.83(m，1H)，2.90(s，0.6^＊3H)2.83(s，0.4^＊1H)，2.65(m，2H)，2.60(s，0.4^＊3H)，2.59(s，0.6^＊3H)，2.48(s，0.6^＊3H，2.47(s，0.4^＊3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，0.4^＊3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，0.4^＊3H)ppm.
步骤D
(S)-(-)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(V)
在62ml甲醇中溶解4.12g(8.8mmol)(R)乙酸[[2-[2-[(甲基磺酰基)-氧基]-丙基]-5-氯苯基](3-甲基-4-硝基苯基)-亚甲基]酰肼。用冰冷水浴在0-5℃冷却该溶液并且加入1.0ml(10，0mmol)10N氢氧化钠水溶液。将该反应混合物搅拌4小时，然后在真空中蒸发。再用30ml水固化残余物，然后过滤并且用5 x 5ml水洗涤。对所得到的粗产物进行使用应用己烷和乙酸乙酯混合物的硅胶色谱。使产物从乙醇中重结晶。因此，产物重1.28g(34.4％的基于异苯并二氢吡喃化合物的总产率)。
产物熔点为164-167℃。
[α]_D＝-138.6°(c＝1，CHCl³)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68ppm.
实施例15
(R)-(-)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(I/R)
在20ml甲醇和6ml二氯甲烷的混合物中溶解1.15g(3.1mmol)(R)-(+)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(实施例3)。在剧烈搅拌下向该反应混合物中加入约0.5g湿阮内镍催化剂，然后进入0.54ml(11.1mmol)98％肼水合物。
在1小时过程中进行还原，伴随密集的气体放出并且该反应混合物的温度适度升高。
在还原完成后，从该反应混合物中过滤出催化剂，在真空中蒸发该反应混合物并且将粗产物与20ml水一起研磨并且固化。
因此，产物重0.92g(87％)。
熔点为100-103℃。
产物的光学纯度高于99，7e.e.(通过手性HPLC测定)。
[α]_D²⁰＝-637.3°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3453，3335，3222，1625cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：7.48(d，J＝1.3Hz，1H)，7.35(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J78.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.01(bs，2H)，2.79(dd，J1＝5.5Hz，J2＝13.7Hz，1H)，2.65(dd，J1＝12.0Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：172.14，169.21，148.14，138.46，135.83，132.35，131.43，130.27，129.40，129.24，128.72，125.45，121.79，114.03，60.47，38.28，22.60，18.32，17.32ppm.
实施例16
(S)-(+)-3-乙酰基-1-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-氯-4-甲基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(I/S)
在20ml甲醇和6ml二氯甲烷的混合物中溶解1.15g(3.1mmol)(S)-(-)-3-乙酰基-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂(实施例4)。在剧烈搅拌下向该反应混合物中加入约0.5g湿阮内镍催化剂，然后进入0.54ml(11.1mmol)98％肼水合物。在1小时过程中进行还原，伴随密集的气体放出并且该反应混合物的温度适度升高。
在还原完成后，从该反应混合物中过滤出催化剂，在真空中蒸发该反应混合物并且将粗产物与20ml水一起研磨并且固化。
因此，产率为0.94g(89％)。
熔点为100-103℃。
产物的光学纯度高于99，7e.e.(通过手性HPLC测定)。
[α]_D²⁰＝+635.1°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3453，3335，3222，1625cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：7.48(d，J＝1.3Hz，1H)，7.35(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.22(d，J78.2Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.01(bs，2H)，2.79(dd，J1＝5.5Hz，J2＝13.7Hz，1H)，2.65(dd，J1＝12.0Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：172.14，169.21，148.14，138.46，135.83，132.35，131.43，130.27，129.40，129.24，128.72，125.45，121.79，114.03，60.47，38.28，22.60，18.32，17.32ppm.
B.通过用二羧酸酰化的二氢-2，3-苯并二氮杂衍生物的方法
实施例17
4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(III)
在3-6℃温度下将包含在50ml二氯甲烷中的6.2g(0.063mmol)马来酸酐的溶液在30分钟内滴加到9.8g(0.0289mol)8-甲基-1-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，5ml(0.0357mol)三乙胺和80ml二氯甲烷的混合物中。然后将该反应混合物在回流温度下搅拌3小时并且冷却至室温。用3 x 25ml 5％盐酸水溶液和2 x 30ml水萃取有机层，然后用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将己烷加入到残余物中并且在真空中蒸发，然后加入二异丙醚并且再次蒸发。向残余物中加入80ml二异丙醚并且搅拌2小时。过滤所得到的晶体并且用二异丙醚洗涤且在红外灯下干燥。因此，产率为10.88g(86.2％)标题产物。
熔点为158-160℃。
IR(KBr)：3450，3091，2415，1720，1341cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，6.97(d，J＝13.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(d，J＝13.1Hz，1H)，6.08(d，J＝1.3Hz，1H)，6.05(d，J＝1.3Hz，1H)，5.37(m，1H)，2.90(dd，J1＝4.7Hz，J2＝14.4Hz，1H)，2.75(dd，J1＝11.3Hz，J2＝14.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃，i400)：169.52，165.05，163.72，150.78，150.52，146.99，140.40，135.34，134.78，133.90，133.67，128.31，128.09，124.93，124.85，109.25，109.14，102.13，62.87，37.97，20.39，18.28ppm.
实施例18
(S)-(+)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸与R-(+)-α-甲基-苄胺(IV)的盐
在室温下向5.4g(0.0123mol)4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(III)在310ml乙酸乙酯中的溶液中加入1.57mlR-(+)-α-甲基-苄胺。在室温下搅拌2小时后，过滤沉淀的晶体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤。使所得到的粗产物从乙酸乙酯中重结晶。
因此，产率为2.48g(72％)标题产物。
熔点148-150℃。
[α]²⁰_D：+122.6°(c＝1，CH₃OH)
IR(KBr)：3440，2974，1670，1625，1517，1342，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，7.32(m，4H)，6.86(d，J＝12.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.48(s，1H)，6.31(d，J＝12.9Hz，1H)，6.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.04(d，J＝1.2Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，1H)，2.89(dd，J1＝4.4Hz，J2＝14.5Hz，1H)，2.73(dd，J1＝10.9Hz，J2＝14.5Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.62(d，J＝6.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
实施例19
(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸与S-(-)-α-甲基-苄胺(IV)的盐
在室温下向5.4g(0.0123mol)4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(III)在310ml乙酸乙酯中的溶液中加入1.57mlR-(+)-α-甲基-苄胺。在室温下搅拌2小时后，过滤沉淀的晶体，用乙酸乙酯和乙醚洗涤。使所得到的粗产物从乙酸乙酯中重结晶。因此，产率为2.45g(70.6％)标题产物。
熔点：148-150℃。
[α]²⁰_D：-124.1°(c＝1，CH₃OH)
IR(KBr)：3440，2974，1670，1625，1517，1342，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，7.32(m，4H)，6.86(d，J＝12.9Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.48(s，1H)，6.31(d，J＝12.9Hz，1H)，6.06(d，J＝1.2Hz，1H)，6.04(d，J＝1.2Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.32(q，J＝6.8Hz，1H)，2.89(dd，J1＝4.4Hz，J2＝14.5Hz，1H)，2.73(dd，J1＝10.9Hz，J2＝14.5Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.62(d，J＝6.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
实施例20
(S)-(+)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(III/A)将9.3g(0.0167mol)(S)-(+)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸R-(+)-α-甲基-苄胺盐在94ml二氯甲烷中搅拌并且向该混合物中加入94ml浓盐酸和水的1:1比例的混合物。将该混合物再保持搅拌15分钟。分离有机层，用2 x 70ml浓盐酸和水的1:1比例的混合物，然后用2 x 150ml水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，在真空中蒸发，向残余物中加入2 x 100ml己烷并且在真空中蒸发。在室温下将残余物与125ml二异丙醚一起研磨并且过滤沉淀的晶体并且用3 x 30ml二异丙醚洗涤且在红外灯下干燥。因此，产率为6.13g(84.2％)标题产物。
熔点：170-172℃。
[α]²⁰_D：+349.5°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3450，3091，2415，1720，1341cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，6.97(d，J＝13.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(d，J＝13.1Hz，1H)，6.08(d，J＝1.3Hz，1H)，6.05(d，J＝1.3Hz，1H)，5.37(m，1H)，2.90(dd，J1＝4.7Hz，J2＝14.4Hz，1H)，2.75(dd，J1＝11.3Hz，J2＝14.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃，i400)：：169.52，165.05，163.72，150.78，150.52，146.99，140.40，135.34，134.78，133.90，133.67，128.31，128.09，124.93，124.85，109.25，109.14，102.13，62.87，37.97，20.39，18.28ppm.
实施例21
(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸(III/A)将9.3g(0.0167mol)(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸S-(-)-α-甲基-苄胺盐在94ml二氯甲烷中搅拌并且向该混合物中加入94ml浓盐酸和水的1:1比例的混合物。将该混合物再保持搅拌15分钟。分离有机层，用2 x 70ml浓盐酸和水的1:1比例的混合物，然后用2 x 150ml水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，在真空中蒸发，向残余物中加入2 x 100ml己烷并且在真空中蒸发。在室温下将残余物与125ml二异丙醚一起研磨并且过滤沉淀的晶体并且用3 x 30ml二异丙醚洗涤且在红外灯下干燥。因此，产率为6.20g(85.2％)标题产物。
熔点：170-172℃。
[α]²⁰_D：-350.2°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3450，3091，2415，1720，1341cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(m，2H)，6.97(d，J＝13.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(d，J＝13.1Hz，1H)，6.08(d，J＝1.3Hz，1H)，6.05(d，J＝1.3Hz，1H)，5.37(m，1H)，2.90(dd，J1＝4.7Hz，J2＝14.4Hz，1H)，2.75(dd，J1＝11.3Hz，J2＝14.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(CDCl₃，i400)：：169.52，165.05，163.72，150.78，150.52，146.99，140.40，135.34，134.78，133.90，133.67，128.31，128.09，124.93，124.85，109.25，109.14，102.13，62.87，37.97，20.39，18.28ppm.
实施例22
(S)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(II/A)
向6.0g(0.0137mol)(S)-(+)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸在136ml四氢呋喃中的溶液中加入36ml水和15.2ml 30％过氧化氢溶液。然后将溶于51ml水的4.8g氢氧化锂溶液加入到该混合物中并且在50℃下保持2小时。在反应终止后，在真空中蒸发有机相，然后用二氯甲烷将水相洗涤3次。用5％碳酸钠水溶液和水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥。在真空中蒸发包含二氯甲烷的相，使残余物在甲醇中沸腾半小时，用冰水冷却并且过滤晶体。因此，产率为3.21g(69.2％)标题产物。
熔点：152-155℃。
[α]²⁰_D＝-152.9°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1035，1250，1335，1504，3386cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.50(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(bs，1H)，4.09(m，1H)，2.86(dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.9Hz，1H)，2.64(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：150.25，148.28，145.86，144.74，135.57，133.69，132.40，126.83，126.78，124.67，109.05，108.87，101.35，63.93，40.10，22.00，20.72ppm.
实施例23
(R)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(II/A)
向6.0g(0.0137mol)(R)-(-)-4-(8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-基)-4-氧代-丁-2-烯羧酸在136ml四氢呋喃中的溶液中加入36ml水和15.2ml 30％过氧化氢溶液。然后将溶于51ml水的4.8g氢氧化锂溶液加入到该混合物中并且在50℃下保持2小时。在反应终止后，在真空中蒸发有机相，然后用二氯甲烷将水相洗涤3次。用5％碳酸钠水溶液和水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥。在真空中蒸发包含二氯甲烷的相，使残余物在甲醇中沸腾半小时，用冰水冷却并且过滤晶体。因此，产率为3.16g(68.1％)标题产物。
熔点：152-155℃。
[α]²⁰_D＝+152.9°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1035，1250，1335，1504，3386cm^-1
1H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.50(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(bs，1H)，4.09(m，1H)，2.86(dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.9Hz，1H)，2.64(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：150.25，148.28，145.86，144.74，135.57，133.69，132.40，126.83，126.78，124.67，109.05，108.87，101.35，63.93，40.10，22.00，20.72ppm.
实施例24
(S)-(+)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h[2，3]苯并二氮杂(V)
在室温下将1.70g(5.0mmol)(S)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和10ml乙酐搅拌24小时。在搅拌后，将该混合物倾入100ml水和75ml二氯甲烷的混合物。将所得混合物搅拌1小时，然后分小部分加入碳酸钠，直到pH值升至8。分离各层并且用25ml二氯甲烷将水层萃取两次。用50ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后蒸发。使所得到的粗产物从15ml甲醇中重结晶。因此，所需重结晶产物的产率为1.62g(85％)。
熔点：124-128℃。
[α]²⁰_D＝+44.2°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹-NMR(CDCl₃)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68ppm. 
实施例25
(R)-(-)-7-乙酰基-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
将1.70g(5.0mmol)(R)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]-苯并二氮杂和10ml乙酐的混合物在室温下搅拌24小时。然后将该混合物倾入100ml水和75ml二氯甲烷的混合物并且将所得混合物搅拌1小时。此后分小部分加入碳酸钠值该混合物中，直到pH值升至8。分离各层并且用25ml二氯甲烷将水层萃取两次。用50ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后蒸发。
使所得到的粗产物从15ml甲醇中重结晶。
因此，重结晶标题产物率为1.62g(85％)。
熔点：124-128℃。
[α]²⁰_D＝-44.4°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：1682，1658，1503，1341，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(m，2H)，6.76(s，1H)，6.49(s，1H)，6.02(s，2H)，5.36(m，1H)，3.00(dd，J1＝3.2Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.76(dd，J1＝8.5Hz，J2＝14.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.29(s，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：171.84，154.56，149.32，146.27，144.19，135.40，133.62，133.32，127.66，125.58，124.67，109.54，109.51，101.71，58.20，38.38，22.83，20.59，18.68.ppm
实施例26
(S)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
将1.70g(5.0mmol)(S)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和10ml丙酐在室温下搅拌24小时。然后将该混合物倾入100ml水和75ml二氯甲烷的混合物并且将所得混合物搅拌1小时。此后分小部分加入碳酸钠值该混合物中，直到pH值升至8。分离各层并且用25ml二氯甲烷将水层萃取两次。用50ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得到的粗产物不经进一步纯化使用。
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(2H，s)，5.37(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.5 és J＝3.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝14.6 és  J＝8.7Hz)，2.66(2H，m)，2.64(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.
实施例27
(R)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(V)
将1.70g(5.0mmol)(R)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和10ml丙酐在室温下搅拌24小时。然后将该混合物倾入100ml水和75ml二氯甲烷的混合物并且将所得混合物搅拌1小时。此后分小部分加入碳酸钠值该混合物中，直到pH值升至8。分离各层并且用25ml二氯甲烷将水层萃取两次。用50ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，然后蒸发。将所得到的粗产物不经进一步纯化使用。
¹H-NMR(CDCl₃)：8.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.54(2H，m)，6.77(1H，s)，6.49(1H，s)，6.01(2H，s)，5.37(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.5 és J＝3.4Hz)，2.76(1H，dd，J＝14.6 és J＝8.7Hz)，2.66(2H，m)，2.64(3H，s)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)ppm.
可以如相应实施例(4，6，8和10)中所述进行实施例19，18，20和21的硝基化合物还原。
C.通过与旋光胺类复合的非对映异构体的分离
实施例28
(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-羧酸-咪唑(VI)
将3.37g(10.0mmol)(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂，1.95g(12.0mmol)，1，1′-羰基-二咪唑和20ml无水四氢呋喃的混合物回流15小时。然后用冰水冷却该反应混合物，过滤沉淀的产物并且用10ml乙醚洗涤。因此，产率为3.90g(90％)标题产物。
熔点：223-226℃。
¹H-NMR((CD₃)₂SO)：8.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.57(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5Hz és J＝1.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.04(s，1H)，7.13(s，1H)，6.87(s，1H)，6.13(d，J＝0.8Hz，1H)，6.10(d，J＝0.9Hz，1H)，5.08(m，1H)，3.30(s，1H)，3.05(dd，J＝14.3 és J＝5.0Hz，1H)，2.73(dd，J＝14.2 és 10.2Hz，1H)，1.30(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.
实施例29
(+)-7-(N-(1(R)-苯乙基)-氨基甲酰基)-8(R)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(VII)
向11.08g(25.0mmol)(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂-7-羧酸-咪唑在75ml无水二甲基甲酰胺中的混悬液中加入6.64g，3.82ml(30.0mmol)(R)-苯基乙胺。在110℃下使用油浴将该反应混合物搅拌24小时。然后在55Pa压力下蒸发溶剂，将残余物溶于200ml二氯甲烷。用75ml水，75ml 6N HCl溶液，75ml水，75ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。使所得到的产物在150ml乙醇中沸腾3小时，使其冷却并且过滤。过滤的具有201-204℃熔点的5.22g(84％产物)在100ml乙醇中回流3小时，然后冷却并且过滤。
因此，产率为5.00g(82％)标题产物。
熔点：202-205℃，
[α]²⁰_D＝+157.3°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3420，1688，1482，1353，1037cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，7H)，6.99(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.48(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.98(d，J＝1.3Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.02(～qn，J＝7.3Hz，1H)，3.13(dd，J1＝1.6Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.87(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：155.08，148.90，148.44，146.60，146.03，144.18，142.23，135.43，133.80，133.12，128.71，127.33，127.24，125.83，125.46，124.71，110.15，109.99，101.62，55.46，50.15，39.04，22.98，20.65，19.64ppm.
实施例30
(-)-7-(N-(1(S)-苯基乙基)-氨基甲酰基)-8(S)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(VII)
按照实施例29中所述的摩尔比，反应条件和反应混合物后处理的过程进行并且使用(S)-苯乙胺作为手性碱，得到5.10g(82％)标题产物。
熔点：202-204℃。
[α]²⁰_D＝-157.7°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3420，1688，1482，1353，1037cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，7H)，6.99(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.48(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.98(d，J＝1.3Hz，1H)，5.42(m，1H)，5.02(～qn，J＝7.3Hz，1H)，3.13(dd，J1＝1.6Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.87(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.58(s，3H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：155.08，148.90，148.44，146.60，146.03，144.18，142.23，135.43，133.80，133.12，128.71，127.33，127.24，125.83，125.46，124.71，110.15，109.99，101.62，55.46，50.15，39.04，22.98，20.65，19.64ppm.
实施例31
(R)-(+)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(II/A)
在密闭容器中将12.16g(25.0mmol)(+)-7-(N-(1(R)-苯基乙基)-氨基甲酰基)-8(R)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂和10ml 33％溴化氢在乙酸溶液中的混合物在室温下搅拌24小时。然后用冰水冷却该混合物，随后加入120ml饱和氯化钠水溶液和12ml乙酸乙酯。在20-分钟搅拌后，过滤沉淀的产物。将所得到的溴化氢盐在150ml乙酸乙酯和150ml饱和碳酸钠溶液的混合物中搅拌。分离各层，用75ml乙酸乙酯将水层洗涤两次。用50ml饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，然后用硫酸镁干燥并且通过真空蒸馏除去溶剂。使所得到的粗产物在75ml甲醇中沸腾半小时并且用冰冷水冷却。过滤所得到的晶体。
因此，产率为6.36g(75％)标题产物。
熔点：144-147℃。
[α]²⁰_D＝+163.4°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3386，1504，1335，1250，1035cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.50(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(bs，1H)，4.09(m，1H)，2.86(dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.9Hz，1H)，2.64(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：150.25，148.28，145.86，144.74，135.57，133.69，132.40，126.83，126.78，124.67，109.05，108.87，101.35，63.93，40.10，22.00，20.72ppm.
实施例32
(S)-(-)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(II/A)
按照实施例31中所述的摩尔比，反应提及和反应混合物的后处理操作进行，但将(-)-7-(N-(1(S)-苯基乙基)-氨基甲酰基)-8(S)-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂用作起始物质，可以制备标题产物，产率为6.30g(74％)。
熔点：143-147℃。
[α]²⁰_D＝-163.1°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3386，1504，1335，1250，1035cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.50(s，1H)，5.98(s，2H)，5.59(bs，1H)，4.09(m，1H)，2.86(dd，J1＝4.0Hz，J2＝13.9Hz，1H)，2.64(dd，J1＝6.4Hz，J2＝14.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H).
¹³C-NMR：150.25，148.28，145.86，144.74，135.57，133.69，132.40，126.83，126.78，124.67，109.05，108.87，101.35，63.93，40.10，22.00，20.72ppm.
实施例31和32的产物酰化特别如实施例25，24，26和27中所示，这些实施例中的还原可以按照实施例4，6，8和10中进行。
D.具有4-氨基-3-甲基苯基取代基的二氢-2，3-苯并二氮杂化合物的拆分和选择性酰化
实施例33
(±)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(VIII)
向3.39g(10.0mmol)(±)-8-甲基-5-(3-甲基-4-硝基苯基)-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在50ml甲醇和100ml二氯甲烷的混合物中的溶液中加入约3.0g湿阮内镍催化剂，然后在剧烈搅拌下加入1.7ml(35.0mmol)98％肼水合物。
再搅拌45分钟期限后，过滤出催化剂，用二氯甲烷洗涤，蒸发滤液并且将残余物与50ml水一起研磨并且固化。使粗产物从乙腈中重结晶。
因此，标题产物产率为2.41g(78％)橙色晶体。
熔点：97-100℃。
IR(KBr)：3483，3344，2626，1574，1316，1033cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，mp200)：7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.76(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.09(d，J＝1.1Hz，1H)，6.08(d，1H)，4.32(bm，3H)，2.93(dd，J1＝5.9Hz，J2＝14.3Hz，1H)，2.47(dd，J1＝4.0Hz，J2＝14.7Hz，1H)，2.20(s，1H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)ppm.
实施例34
(S)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(VIII/A)
步骤a.)
在144ml无水乙醇中，在该溶剂的沸点下溶解3.09g(10.0mmol)(±)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5h][2，3]苯并二氮杂和0.98g(4.0mmol)L-酒石酸半-4-氯酰基苯胺。然后使该盐在室温下结晶20小时。用无水乙醇洗涤沉淀的晶体，然后干燥。使所得到的1.4g盐从98ml无水乙醇中重结晶。因此，标题产物产率为1.04g(36％)。
熔点：193-196℃。
[α]²⁰_D＝-22.12°(c＝1，MeOH)
IR(KBr)：3440，3347，3260，1675，1647，1597，1036cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.77(bs，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.03(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz)，6.48(s，1H)，6.03(s，2H)，4.39(m，2H)，3，89(hz，J＝5.0Hz，1H)，2.67(dd，J1＝6.1Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.32(dd，J1＝4.3Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR(DMSO-d₆)：173.70，170.92，159.80，147.83，147.28，145.16，137.63，134.76，130.10，128.65，127.23，127.16，126.24，121.27，120.38，113.30，108.80，108.44，101.20，73.73，72.03，62.76，20.76，17.70ppm.
步骤b.)
将步骤a.)中制备的1.04g盐在20ml氯仿中的混悬液与20ml饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后搅拌该混合物，直到形成澄清的相。用3 x20ml水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发。将所得到的产物不经进一步纯化使用。
实施例35
(R)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(VIII/A)
步骤a.)
在144ml沸腾的无水乙醇中溶解3.09g(10.mmol)(±)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5h][2，3]苯并二氮杂和0.98g(4.0mmol)D-酒石酸半-4-氯酰基苯胺。然后使该盐在室温下结晶20小时。用无水乙醇洗涤沉淀的晶体，然后干燥。使所得到的1.43g盐从98ml无水乙醇中重结晶。因此，标题产物产率为1.06g(37％)。
熔点：193-196℃。
[α]²⁰_D＝+22.41°(c＝1，MeOH)
IR(KBr)：3440，3347，3260，1675，1647，1597，1036cm^-1.
¹H-NMR(DMSO-d₆)：9.77(bs，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.36(d，J＝8.9Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.03(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz)，6.48(s，1H)，6.03(s，2H)，4.39(m，2H)，3，89(hz，J＝5.0Hz，1H)，2.67(dd，J1＝6.1Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.32(dd，J1＝4.3Hz，J2＝13.6Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H).
¹³C-NMR(DMSO-d₆)：173.70，170.92，159.80，147.83，147.28，145.16，137.63，134.76，130.10，128.65，127.23，127.16，126.24，121.27，120.38，113.30，108.80，108.44，101.20，73.73，72.03，62.76，20.76，17.70.
步骤b.)
将步骤a.)中制备的1.06g盐在20ml氯仿中的混悬液与20ml饱和碳酸氢钠水溶液混合，然后搅拌该混合物，直到形成澄清的相。用3x20ml水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后蒸发。将所得到的产物不经进一步纯化使用。
实施例36
(S)-(+)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/S)
向3.09g(10.0mmol)(S)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10ml氯仿中的溶液中加入1.39ml(10.0mmol)三乙胺。然后将该反应混合物冷却至-10℃并且加入0.94ml(10.0mmol)乙酐且搅拌1.5小时。然后在搅拌下将该反应混合物加入到70ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离各层，用5 x15ml水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。使粗产物从无水乙醇中重结晶。产率为2.12g(60％)淡黄色产物。
熔点为119-122℃。
[α]²⁰_D＝+478.1°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3484，1658，1342，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.01(d，J＝1.4Hz，1H)，5.97(d，J＝1.4Hz，1H)，5.21(m，1H)，3.99(bs，2H)，2.66(m，2H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：173.91，168.63，149.02，147.94，146.08，135.19，131.61，129.25，127.24，125.97，121.61，113.97，109.28，108.63，101.44，61.21，38.77，22.53，18.20，17.29ppm.
实施例37
(R)-(-)-7-乙酰基-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/R)
向3.09g(10.0mmol)(R)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10ml氯仿中的溶液中加入1，39ml(10.0mmol)三乙胺。然后将该反应混合物冷却至-10℃并且加入0.94ml(10.0mmol)乙酐且搅拌1.5小时。然后在搅拌下将该反应混合物加入到70ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离各层，用5 x15ml水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。使粗产物从无水乙醇中重结晶。产率为2.14g(61％)淡黄色产物。
熔点为121-124℃。
[α]²⁰_D＝-479.3°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3484，1658，1342，1039cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃)：7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.32(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.01(d，J＝1.4Hz，1H)，5.97(d，J＝1.4Hz，1H)，5.21(m，1H)，3.99(bs，2H)，2.66(m，2H)，2.19(s，3H)，2.01(s，3H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)ppm.
¹³C-NMR：173.91，168.63，149.02，147.94，146.08，135.19，131.61，129.25，127.24，125.97，121.61，113.97，109.28，108.63，101.44，61.21，38.77，22.53，18.20，17.29ppm.
实施例38
(S)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/S)
向3.09g(10.0mmol)(S)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10ml氯仿中的溶液中加入1.39ml(10.0mmol)三乙胺。然后将该反应混合物冷却至-10℃并且加入1.28ml(10.0mmol)丙酐且搅拌1.5小时。然后在搅拌下将该反应混合物加入到70ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离各层，用5 x15ml水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。使粗产物从无水乙醇中重结晶。产率为2.64g(64％)淡黄色产物。
熔点为176-178℃。
[α]²⁰_D＝+433.7°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3355，3245，1631，1038cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：7.46(bs，1H)，7.33(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.95(d，J＝1.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.05(b，1H)，2.65(m，2H)，2.47(m，1H)，1.19(m，1H)，2.19(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.
实施例39
(R)-(-)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-7-丙酰基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂(I/R)
向3.09g(10.0mmol)(R)-(+)-5-(4-氨基-3-甲基苯基)-8-甲基-8，9-二氢-7H-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮杂在10ml氯仿中的溶液中加入1.39ml(10.0mmol)三乙胺。然后将该反应混合物冷却至-10℃并且加入1.28ml(10.0mmol)丙酐且搅拌1.5小时。然后在搅拌下将该反应混合物加入到70ml饱和碳酸氢钠溶液中，分离各层，用5x15ml水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。使粗产物从无水乙醇中重结晶。产率为2.58g(60％)淡黄色产物。
熔点为175-178℃。
[α]²⁰_D＝-415.4°(c＝1，CHCl₃)
IR(KBr)：3355，3245，1631，1038cm^-1.
¹H-NMR(CDCl₃，i400)：7.46(bs，1H)，7.33(dd，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.00(d，J＝1.3Hz，1H)，5.95(d，J＝1.3Hz，1H)，5.21(m，1H)，4.05(b，1H)，2.65(m，2H)，2.47(m，1H)，1.19(m，1H)，2.19(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)ppm.