泡沫生成组合物 【技术领域】
本发明涉及一种适合强的松龙的直肠给药的新型泡沫生成组合物；以及一种适合所述泡沫生成组合物给药的产品。同时，本发明还涉及一种制备该组合物的方法。
背景技术
左侧(远端)溃疡性结肠炎和溃疡性直肠炎是具有多种可选择的治疗方法的溃疡性结肠炎的疾病亚型。除了用于广泛性结肠炎或全结肠炎病人的口服制剂外，那些限于距肛门边缘末梢60厘米的疾病也可选择用氨基水杨酸盐或糖皮质激素进行局部的直肠治疗[R.D.Cohen et al.The American Journal ofGastroenterology；Vol.95，No.5，2000：p.1263]。适合直肠传输的剂型包括栓剂、泡沫剂和液体灌肠剂，它们的物理化学性质和近端扩展的潜力不同。泡沫剂和液体灌肠剂的随机前瞻性比较报道指出，病人更喜欢泡沫剂，因为泡沫更舒适、容易保持、对病人的日常生活干扰最小。使用泡沫剂代替液体灌肠剂的缺点是泡沫剂的近端扩展能力较弱。已知液体灌肠剂能够可靠地扩展到远至脾曲部位，而泡沫只能到达近端的乙状结肠[J.K.Marshall et al.TheAmerican Journal of Gastroenterology；vol.95，No.7，2000：p.1628]。特别是当直肠治疗使用吸收很少而作用于局部的强的松龙间磺基苯甲酸盐时，疗效取决于这种活性成分与发炎黏膜的直接接触。因此，为了使泡沫在整个发病区广泛分布，重要的是获得高度膨胀体积的泡沫。
具有高度膨胀体积的水性泡沫剂的使用是已知的。含有强的松龙间磺基苯甲酸盐的这种泡沫的一个实施例可参见EP0774957。该专利教导，通过采用具有延缓发泡作用的组合物，可增强活性药物沿肠道的扩展。这种延缓发泡可通过在加压容器中提供一种组合物来实现，在此容器中抛射剂与所述的组合物是物质上分离的。不过，这种单剂量的发泡组合物的缺点是，尽管泡沫可获得的高度膨胀体积高达275ml，但配药所用的未发泡组合物的初始体积也极其高(22ml)。如此高的初始体积是不方便的，因为它需要使用大罐，特别是当所述的罐中应该容纳多剂量时。大罐的包装和配药在经济上处于劣势。另外，如此大的罐用于对病人的治疗是很不实用的。
从现有技术的组合物看来，气溶胶泡沫具有不能在任意环境下形成的复杂的物理-化学结构。特别重要的是生成泡沫的组分之间存在特殊平衡。组合物中微小的变动可能就已经导致泡沫破裂，或可选地是，泡沫根本不能形成，特别是当通过小直径的涂药器喷嘴进行给药时。因此，一种给定的制剂可不是简单地适合而没有进一步的设备就能产生所期望泡沫的。特别地，根据现有技术的可高度膨胀的泡沫生成组合物的问题是，由于其外观，容易导致所述的已生成的泡沫发生预喷出。这会导致活性成分在抗击疾病时获得最佳治疗效果所必需的发炎区的黏膜上保留不充分。
因此，本发明的一个目的是提供一种解决了上述确定问题的强的松龙及其衍生物的泡沫生成组合物。
出人意料的是，我们目前已经发现，增大泡沫的体积膨胀比对已生成泡沫的外观具有主要影响，并且因此提供了一种有益的、临床效果改善的组合物，其可用作市场上目前可利用的少数组合物的替代品。
发明的详细描述
本发明提供了一种具有高度膨胀泡沫体积的泡沫生成组合物，同时其外观允许活性成分与肠道中的靶点具有充分的接触时间，以使泡沫中存在的药物活性成分获得最佳的局部效果。
因此，在第一个具体实施方式中，提供了一种水性泡沫生成组合物，该组合物适用于治疗有效量的强的松龙或其药学上可接受的衍生物的直肠给药，其特征在于所述组合物的体积膨胀比范围为26至70。在本发明的一个优选具体实施方式中，体积膨胀比为至少26，优选为至少28，更优选为至少30。体积膨胀比低于70，更优选低于60，最优选低于50。
根据公式VER＝Vf/Vi，将体积膨胀比(VER)定义为泡沫膨胀后的体积(Vf，以毫升计)与未发泡的起始材料的初始体积(Vi，以ml计)之比。泡沫膨胀后的体积(Vf)通过下述方法来测定:在一个半径为R的竖管中放出某一剂预先测定体积或重量的未发泡的起始材料，然后测量竖管中充满泡沫的长度D，根据公式Vf＝D x π x R2算出膨胀体积。初始体积Vi可由被放出的剂量除以其在37℃时的密度(水性组合物的密度通常为1)而得到。
我们惊奇地发现，通过采用体积膨胀比增大的泡沫生成组合物，形成的泡沫具有有利的外观，即泡沫破裂速度相当快但包含强的松龙的泡沫成分的薄层却留在肠表面。这种有利的外观使得活性药物成分与发炎区黏膜之间有充分的接触时间，而首次喷射回流同时减到最少。因此确保了强的松龙从泡沫到发炎黏膜的最佳吸收。
本发明的组合物是一种水性组合物。对于本发明，水性组合物意指组合物的大部分重量体积都由水组成，也称为水性载体。优选地，本发明的组合物含有的重量百分比为57—97，更优选重量百分比为65—95的水。显然，这种水性载体也包括任一种水的缓冲溶液，例如磷酸缓冲溶液，其中除水之外还含有磷酸钾和一定量的氢氧化钠及盐酸以达到预期的pH。
在本发明的优选实施方案中，所述水性组合物不含乳化蜡和/或矿物油。这些成分的缺点是它们会使肠道中已经发炎的区域进一步恶化。
另一方面，本发明的组合物包含至少一种表面活性剂、增稠剂和抛射剂。根据表面活性剂和增稠剂的组合，本领域的技术人员首先可以检查所述成分与活性成分之间的相容性。本发明的组合物中的增稠剂可以选自任一种水溶性聚合物。优选地，所述的增稠剂是一种水溶性的纤维素聚合物。没有限制，组合物中可以包含下述聚合物，例如羧甲基纤维素，包含于常见术语泊洛沙姆下的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、黄原胶、琼脂、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素。更优选地，采用羟丙基甲基纤维素。典型地，增稠剂的重量百分数在0.01至1％(w/w)之间。在本发明中，量为至多1.0％，优选至多0.5％，更优选为组合物的至多0.3％(w/w)；在本发明中，最低量为组合物的至少0.01％，优选至少0.05％，更优选至少0.1％(w/w)。
本发明的组合物中存在的表面活性剂的确切形式并不是关键，可以选自那些与水和发泡剂结合使用具有有效乳化作用的。优选地，使用两种或两种以上不同表面活性剂的混合物。在所述的混合物中，至少一种表面活性剂可以起乳化作用，而其他表面活性剂可以提供稳泡作用。可以采用已知的阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。在本发明的组合物中，表面活性剂可以是至少两种非离子表面活性剂的混合物，因为这些非离子表面活性剂刺激性较低。非离子表面活性剂可以包括甘油脂肪酸酯例如甘油单硬脂酸酯、二醇类脂肪酸酯如丙二醇单硬脂酸酯、多元醇脂肪酸酯如聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚如聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇酯如失水山梨糖醇单硬脂酸酯、癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯如优选地，应该避免使用可增大泡沫生成组合物的黏度的非离子表面活性剂。在一个优选的具体实施方式中，使用了癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯和聚氧乙烯(80)失水山梨糖醇单油酸酯的混合物。
相应地，组合物中存在的表面活性剂的总量占组合物的1％至15％(w/w)，优选占低于组合物总重量10％(w/w)。
在本发明的优选具体实施方式中，组合物含有润滑剂。优选地，所述的润滑剂是硅酮。在这个优选的具体实施方式中，硅酮进一步稳定了泡沫生成组合物。更优选地，硅酮是聚二甲基硅氧烷。润滑剂在组合物中的总量为至少0.1％，优选至少0.5％，更优选至少1％(w/w)；并且在组合物中至多为10％，优选至多5％，更优选至多3％(w/w)。
根据本发明的抛射剂用于实现发泡效果。根据已知的原理，可以选择抛射剂用于制备气溶胶型的可发泡组合物，该组合物装在加压容器中，适于直肠使用。所述的抛射剂可以是任何适合的气体，例如低分子量的烷烃，如异丁烷、正丁烷、丙烷、戊烷、CFC、HFC或空气。优选地，抛射剂包含正丁烷、异丁烷、丙烷的混合物(B.I.P.)。相应地，抛射剂的蒸气压范围在0.5巴至2.5巴(在室温下)之内。在组合物中可能存在总量为4％至12％(w/w)的抛射剂。优选地，所述总量为组合物的6％至10％之间，更优选在7％至9％(w/w)之间。此外，液氮可被用作加压剂以获得一剂药的量。在一个优选实施方式中，多剂量容器的压力范围为5巴至12巴，更优选为7巴至11巴，甚至更优选地为6巴至8巴。
本发明的组合物适合治疗有效量的强的松龙或其药学上可接受衍生物的直肠给药。特别地，强的松龙的药学上可接受的衍生物可以是强的松龙的局部作用形式。优选地，该衍生物为强的松龙间磺基苯甲酸盐。药学上可接受的盐优选是一种钠盐。相应地，在本发明的泡沫生成组合物中，也可使用其他局部生效的药物活性成分。优选地，这些活性成分选自包括三甲基乙酸替可的松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、美沙拉秦、布地奈德的组以及这些中任一种的药学上可接受的盐。
药物活性成分能以对病人产生治疗效果的任何有效量存在。根据泡沫生成组合物的总重量，药物活性成分的存在量以重量计优选约0.005％至约10％，，更优选约0.05％至约2％。
泡沫生成组合物也可以包含其他成分，例如防腐剂、润滑剂和螯合剂。典型的防腐剂包括苯甲酸钠、山梨酸、苯乙醇和对羟基苯甲酸。螯合剂可包括EDTA。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种装有根据本发明的泡沫生成组合物的多剂量加压气溶胶容器。装在多剂量气溶胶容器中的泡沫生成组合物的问题是，所喷出泡沫的剂量重复性不足。存在于单剂药中的活性成分的量和喷出的一剂药的膨胀体积，可以在指标范围外的范围内，在第一剂和最后一剂药之间波动。开发一种有优势的多剂量直肠制剂来说，首要的是所有给定的剂量都在特定的窄范围内，该范围与活性成分量和配药所达到的最终体积有关，因此，对于开发有商业优势的产品来说，关键是剂量重复性要高。
目前，我们惊奇地发现，通过采用低黏度的泡沫生成组合物，能生产出剂量重复性足够的泡沫。
尽管EP 0735860中已经描述了用于美沙拉秦的低黏度和高黏度的水性泡沫性组合物，但该文件并没有教导泡沫生成组合物的黏度对泡沫的剂量重复性具有正面影响。
本发明的组合物的黏度优选在2.0毫帕至20.0毫帕范围内的。该组合物的黏度至少为2.0毫帕，优选至少为4.0毫帕，更优选至少为6.0毫帕，最优选至少为7.0毫帕。所述组合物的黏度最大值为20.0毫帕，优选小于16.0毫帕，更优选小于12.0毫帕，最优选小于9.0毫帕。
对于本发明，泡沫生成组合物的黏度是以包含除发泡剂外组成泡沫生成组合物的所有成分的未发泡组合物的黏度来表示的。乳液的黏度可用任一种适合的黏度计按照标准步骤操作来测定。对于本发明，黏度是通过有一个锥形盘CP 42的Brookfield RVT来测量的，在测量过程中乳液的转速用一个标准系数来校正。对于本发明，黏度是在25℃和100转每分钟的条件下测量(以cP或毫帕计)。
在另一个实施方案中，多剂量容器包括一个计量阀。计量阀是分配预先测定的等量泡沫的阀。一般情况下，采用适合于从大约1cm3至5cm3的分配体积的计量阀(由法国Lablabo提供)。容器可以是一个涂铝的罐。进一步，容器可以和一个插入直肠的应用装置一起安装或提供，以确保泡沫更有效地给药。
本发明的另一个目的，提供了用于制备泡沫生成组合物的一种方法。根据本发明，泡沫生成组合物是根据包含下述步骤的方法来制备的：将水性载体、润滑剂、增稠剂、至少一种表面活性剂和药物活性成分混合，使之生成均匀的散装乳液。优选地，所述的方法包括步骤
a)将水性载体、润滑剂、至少一种表面活性剂和局部生效的药物活性成分或其药学上可接受的衍生物混合，得到黏度范围为2毫帕至20毫帕的均匀乳液；
和b)向步骤a)所得到的乳液中加入至少一种抛射剂，形成一种泡沫生成组合物。
典型地，防腐剂和螯合剂首先通过高速搅拌器与水性载体混合。然后，以相同的方式混入增稠剂。随后，将表面活性剂和润滑剂混入，在加入活性成分之前，可以溶解或加热该混合物。可供选择地，活性成分在开始时就混入。
罐中装满散装乳液，随后密封，加入抛射剂形成泡沫生成组合物。
根据本发明的泡沫生成组合物通常被包装在一个合适的在本领域中公知的气溶胶型加压配药罐如铝罐内。所有罐均用适当的泡沫分配阀密封。任一种可以用于从罐中放出泡沫生成乳液并产生泡沫的阀或喷嘴/阀配件适用于本发明。
由本发明的组合物形成的泡沫具有优良的特性。根据本发明，高度膨胀的泡沫涉及的优点是在抗击疾病中可获得更好的效果，而且，与现有技术的组合物相比，在所得效果相似的情况下，只需要较低剂量的活性成分或每日剂量更低。例如，对于使用本发明的组合物的病人，在给予所述泡沫时引起排便或排斥反射的可能性比高膨胀体积的泡沫通常预期的要低。进而，泡沫扩散的增加和与活性成分接触时间的延长将在靶点处产生最佳的局部效果。同时，由于本发明的泡沫中不存在现有技术的组合物中所存在的乳化蜡和/或矿物油，因此不会对发炎靶点黏膜产生额外的刺激。基于该泡沫的这些优良的特性，本发明可以作为用于治疗直肠疾病的已知药物的一种有价值的替代品。
通过下列实施例对本发明进一步加以说明，它们不应被解释为对本发明范围的进一步限制。
实施例1
散装乳液的制备
根据表I所示的方法，配制以强的松龙间磺基苯甲酸钠为活性成分的一种药物泡沫生成组合物。
表I 散装乳液的组成
在水载体中加入山梨酸(E200)、苯乙醇(CAS60-12-8)和乙二胺四乙酸(CAS6381-92-6)，加入的同时用混合器在10分钟内以1500转每分钟混合，制得散装乳液。随后于10分钟内在3000转每分钟的快速搅拌下加入羟丙基甲基纤维素，然后以1000转每分钟继续搅拌60分钟。接着于15分钟内以1500转每分钟搅拌下加入聚山梨醇酯80( Seppic S.A.)、癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯(Gattefosse Corporation)和聚二甲基硅氧烷(Dow Q7-9120硅油，100 CST，425G，Dow Corning)。最后，于15分钟内在3000转每分钟的快速搅拌下将强的松龙间磺基苯甲酸钠盐(CAS 630-67-1)加入乳液中。所形成的均匀乳液的pH为4.15。采用Brookfield黏度计(RTV随着锥和盘CP 42变化)测量黏度。这种黏度计是以不连续旋转速度驱动的扭矩测量器。所指示的扭矩量应该通过预先计算得到的范围表(Brookfield)转化为绝对厘泊单位(cP)或毫帕。在25℃和100转每分钟的条件下测得黏度为7.6毫帕。
实施例2
泡沫生成组合物的制备
在整体罐(110毫升)中填入90克根据实验1制备的散装乳液，再充入抛射剂B.I.P.(Novospray nbu/p25 of Avantec-dehon；8.110克)，然后用加压装置加入作为加压剂的氮(0.09克)使压力达到12巴。罐用一个3ml计量阀(Lablabo S.A.)封口。罐中包含14次剂量(且过量20％)的材料，通过分别测量第1剂和第14剂药的体积质量(克/毫升)和膨胀体积(毫升)确定了剂量重复性和膨胀体积(见表II)。
表II 泡沫的特性
剂量号1剂量号14膨胀体积(毫升)(n＝5)90.60(SD3.76)90.00(SD1.22)体积质量(克/毫升)(n＝5)0.031(SD1.3x10-3)0.030(SD3.2x10-3)
SD：标准偏差。
通过将单剂药(3毫升)喷入竖直放置的塑料管的最下端来测定膨胀体积，管的内径(I.D)为1.2厘米、长度为100厘米并具有以厘米为单位的刻度指示。记录充满泡沫体积的管的最大长度(D)，然后根据公式Vexp＝D x π x r2计算膨胀体积，其中r是塑料管的半径(即0.6厘米)。发现体积膨胀比为30。
单剂药的体积质量(克/毫升)通过一剂药的重量(克)除以膨胀体积(毫升)计算而到。剂量的重量(克)通过在天平(Mettler PR 802，精度为0.01毫克)上称量喷出所述剂量前后罐的重量差来得到。