含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物及制备和应用.pdf

本发明涉及含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物及制备和应用，通式如(I)所示，式中，R1、R2、R3分别独立地代表氢、卤素原子；R4代表氢、1-6碳烷基、氰基、酯基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷硫基、1-6碳卤代烷基、1-6碳卤代烷氧基、3-6碳烯基、3-6卤代碳烯基、3-6碳炔基、3-7碳环烷基；R5代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、1-6碳烃羰基、1-6碳烃氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、萘基、色满、2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪、4H-1，3-苯并二噁嗪、2，3-二氢-苯并呋喃、苯并呋喃、苯并噻唑、1，3-苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑或苯并咪唑，各基团是未取代的，或是被一个或一个以上下述基团取代：卤素、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳卤代烷基、1-4碳卤代烷氧基、1-4碳烷氧烷基、1-4碳烷硫基、1-4碳烷基亚磺酰基、1-4碳烷基磺酰基、硝基、氰基、羟基、羧基、1-4碳烷基羰基、1-4碳烷氧基羰基或亚胺基；肟醚的构型为E或Z式。本发明具有很好的杀虫活性，广泛用于农作物的害虫防治，还具有植物生长调节活性，可作为植物生长调节剂。

1、  一种含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物，其特征在于它具有如下通式(I)所示结构：

式中，R₁、R₂、R₃分别独立地代表氢、卤素原子。
R₄代表氢、1-6碳烷基、氰基、酯基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷硫基、1-6碳卤代烷基、1-6碳卤代烷氧基、3-6碳烯基、3-6卤代碳烯基、3-6碳炔基、3-7碳环烷基。
R₅代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、1-6碳烃羰基、1-6碳烃氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、萘基、色满、2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪、4H-1，3-苯并二噁嗪、2，3-二氢-苯并呋喃、苯并呋喃、苯并噻唑、1，3-苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑或苯并咪唑，各基团是未取代的，或是被一个或一个以上下述基团取代：卤素、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳卤代烷基、1-4碳卤代烷氧基、1-4碳烷氧烷基、1-4碳烷硫基、1-4碳烷基亚磺酰基、1-4碳烷基磺酰基、硝基、氰基、羟基、羧基、1-4碳烷基羰基、1-4碳烷氧基羰基或亚胺基。
肟醚的构型为E或Z式。

2、  根据权利要求1所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物，其特征在于R₁、R₂为2，6-二氟；R₃代表氢、氟、氯；R₄代表氢、1-6碳烷基、氰基；R₅代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基、羰基。肟醚的构型为E或Z式。

3、  根据权利要求1和2所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物，其特征在于优选通式I所示的化合物是：
R₁＝R₂＝F，R₃＝H，R₄＝H，R₅＝CHMe₂；
R₁＝R₂＝F，R₃＝H，R₄＝H，R₅＝CMe₃；
R₁＝R₂＝F，R₃＝H，R₄＝H，R₅＝CH(CF₃)₂；
R₁＝R₂＝F，R₃＝H，R₄＝H，R₅＝CH₂CF₃；
R₁＝R₂＝F，R₃＝3-F，R₄＝H，R₅＝CHMe₂；
R₁＝R₂＝F，R₃＝3-F，R₄＝H，R₅＝CMe₃；

4、  权利要求1所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如通式(I)中所定义。

5、  权利要求1所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如通式(I)中所定义。

6、  权利要求1所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如通式(I)中所定义。

7、  权利要求4所述的肟醚化合物(c)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

其中R₃、R₄和R₅如通式(I)中所定义。

8、  权利要求4所述的肟醚化合物(c)的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

其中R₃和R₄如通式(I)中所定义

9、  权利要求1所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物在农药上的应用，其特征在于它作为杀虫剂和植物生长调节剂，防治鳞翅目类、鞘翅目类、双翅目类、直翅目类或同翅目类昆虫，具有比类似的已知酰脲类化合物更优越的、范围更宽的杀虫和植物生长调节活性。

含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物及制备和应用
技术领域
本发明涉及含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物及制备方法和作为农药应用。
背景技术
US-3450747和US-3748356公开了苯甲酰基苯基脲类化合物及其杀虫活性，US-475113，US-4497822和US-4666942公开了含N-烷硫基，芳硫基和N-硫代氨基甲酸烷基酯苯甲酰基苯基脲类衍生物及其杀虫活性。CN1891686A公开了N-硫代氨基苯甲酰基苯基脲类化合物的制备和应用。
US-4609676公开了一类含肟醚基的苯甲酰基苯基脲化合物A，其中商品化品种氟螨脲(Flucycloxuron，B)属于该结构。

EP-0211665公开了另一类含肟醚基的苯甲酰基苯基脲化合物C，其中R⁷为5-10个碳原子的单环，双环或稠环烷烃以及含N，S，O杂原子的环烷烃。

发明内容
本发明的目的是提供一种新的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物及制备和应用。这类化合物与那些已知的化合物不同，结构完全新颖，具有比类似的已知酰脲类化合物更优越的、范围更宽的杀虫活性。
本发明的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物是具有如下通式(I)所示结构的化合物：

式中，R₁、R₂、R₃分别独立地代表氢、卤素原子。
R₄代表氢、1-6碳烷基、氰基、酯基、1-6碳烷氧基、1-4碳烷硫基、1-6碳卤代烷基、1-6碳卤代烷氧基、3-6碳烯基、3-6卤代碳烯基、3-6碳炔基、3-7碳环烷基。
R₅代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、1-6碳烃羰基、1-6碳烃氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、萘基、色满、2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪、4H-1，3-苯并二噁嗪、2，3-二氢-苯并呋喃、苯并呋喃、苯并噻唑、1，3-苯并噁唑、1，2-苯并异噁唑或苯并咪唑，各基团是未取代的，或是被一个或一个以上下述基团取代：卤素、1-4碳烷基、1-4碳烷氧基、1-4碳卤代烷基、1-4碳卤代烷氧基、1-4碳烷氧烷基、1-4碳烷硫基、1-4碳烷基亚磺酰基、1-4碳烷基磺酰基、硝基、氰基、羟基、羧基、1-4碳烷基羰基、1-4碳烷氧基羰基或亚胺基。
肟醚的构型为E或Z式。
本发明所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物中，优选：R₁、R₂为2，6-二氟；R₃代表氢、氟、氯；R₄代表氢、1-6碳烷基、氰基；R₅代表取代或未取代的烷基、烯基、炔基、苯基、羰基。
所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)可以按如下方法一制备：将化合物(a)和化合物(b)在有机溶剂中以无机碱或有机碱作缚酸剂反应得到化合物(c)，化合物(c)经铁还原或者用钯催化氢化得到化合物(d)，再与2，6-二取代苯甲酰基异氰酸酯加成可制得含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)。有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)；无机碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃；有机碱为吡啶、三乙胺或4-N，N-二甲胺基吡啶。
方法一：

所述的化合物(c)还可以按如下方法二制备：O-2，4，6-三甲基苯磺羟胺(e)和醇(f)在有机溶剂中以无机碱或有机碱作缚酸剂反应得到g，进一步与h反应可制得化合物(c)。有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)；无机碱为NaOH、KOH、NaH；有机碱为吡啶、三乙胺或4-N，N-二甲胺基吡啶。
方法二：

所述的化合物(c)还可以按如下方法三制备：将化合物(a)和异丁烯在有机溶剂中以无机酸或有机酸作催化剂反应得到化合物(c)。有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；无机酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磺酸；有机酸为乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸。
方法三：

所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)还可以按如下方法四制备：将化合物(i)和2，6-二取代苯甲酰基异氰酸酯加成可制得化合物(j)，化合物(j)与化合物(g)在有机溶剂中以无机酸或有机酸作催化剂反应可制得含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)。有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)、或者上述溶剂以任何比例的混合溶剂；无机酸为盐酸、硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磺酸；有机酸为乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸。
方法四：

所述的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)还可以按如下方法五制备：化合物(j)与盐酸羟胺反应生成化合物(k)，化合物(k)和卤代烃或酰氯(b)在有机溶剂中以无机碱或有机碱作缚酸剂反应可制得含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物(I)。有机溶剂为甲苯、苯、环己烷、乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)、或者上述溶剂以任何比例的混合溶剂；无机碱为NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃；有机碱为吡啶、三乙胺或4-N，N-二甲胺基吡啶。
方法五：

本发明也包括这些化合物的互变异构体和互变异构体的混合物。
本发明还可用表1中列出的化合物来说明，但并不限定本发明。
本发明提供的含肟醚结构的苯甲酰脲类化合物与那些已知的化合物不同，结构完全新颖，具有比类似的已知酰脲类化合物更优越的、范围更宽的杀虫活性。
本发明通式(I)的化合物具有优异的杀虫活性，能用于防治鳞翅目类、鞘翅目类、双翅目类、直翅目类以及同翅目类害虫，尤其适合于防治鳞翅目类害虫。
本发明通式(I)的化合物还具有植物生长调节活性。
本发明通式(I)的化合物可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫剂和(或)杀螨剂复配使用。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明，下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。
实施例1：
(E)-O-异丙基对硝基苯甲醛肟(c1)的合成
100mL四口瓶中，加入0.83g对硝基苯甲醛肟、10mL THF、10mL水、0.4g NaOH、0.25g四丁基溴化铵。再用恒压滴液漏斗加入1.02g碘代异丙烷，加完，升温回流，TLC检测至反应完全。加水，用乙醚萃取，乙醚层用食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干过硅胶柱，得浅黄色固体c1(0.86g)，收率为82.7％，熔点55-56℃。
实施例2：
(E)-O-异丙基对氨基苯甲醛肟(d1)的合成
100mL四口瓶中加入0.62g(E)-O-异丙基对硝基苯甲醛肟、10mL乙醇、5mL水，在60-70℃下加入5滴浓盐酸，加入0.65g还原铁粉，TLC检测至反应完全。过滤，滤液调至碱性，再次过滤，滤液用乙醚萃取，乙醚层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干过硅胶柱，得红色液体d1(0.39g)，收率为73.6％。
实施例3：
目标化合物I1的合成
50mL三口瓶中加入0.21g(E)-O-异丙基对氨基苯甲醛肟(d1)、10mL二氯甲烷，室温下加入0.22g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌8小时。过硅胶柱，得白色固体I1(0.27g)，收率为62.8％。熔点为：174-176℃。
实施例4：
(E)-O-六氟异丙基对硝基苯甲醛肟(c20)的合成
50mL三口瓶中加入0.20g 50％氢化钠、30mL乙醚、0.71g六氟异丙醇、0.76g 2，4，6-三甲基苯磺羟胺，反应2小时，过滤，滤液中加入0.53g对硝基苯甲醛、2滴浓盐酸，搅拌2小时。停止反应，10％碳酸钠溶液洗，食盐水洗，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液旋干过硅胶柱，得黄色液体c20(0.66g)，收率为60.0％。
实施例5：
目标化合物I20的合成
50mL三口瓶中加入0.47g(E)-O-六氟异丙基对氨基苯甲醛肟d20、10mL二氯甲烷，室温下加入0.27g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌8小时。过硅胶柱，得白色固体I20(0.33g)，两步反应收率为44.6％。熔点为：186-188℃。
实施例6：
(E)-O-叔丁基对硝基苯甲醛肟(c25)的合成
100mL三口瓶中加入1.60g对硝基苯甲醛肟、50mL三氯甲烷与四氢呋喃的混合溶剂、2mL浓硫酸，通入异丁烯，加热反应12小时。用氢氧化钠溶液调至碱性，用乙醚萃取，乙醚层用食盐水洗，无水硫酸镁干燥。乙醚层旋干过硅胶柱，得黄色固体c25(0.42g)，收率为90％，熔点59-61℃。
实施例7：
目标化合物I25的合成
50mL三口瓶中加入1.03g(E)-O-叔丁基对氨基苯甲醛肟d25、10mL二氯甲烷，室温下加入1.09g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌8小时。过硅胶柱，得白色固体I25(1.90g)，收率为89.6％。熔点为：171-173℃。
实施例8：
对甲酰基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲(j27)的合成
100mL三口瓶中加入对氨基苯甲醛(8.3mmol)、1.51g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌过夜。过硅胶柱，得白色固体j27(0.52g)，收率为20.6％。熔点为：205-206℃。
实施例9：
目标化合物I27的合成
100mL三口瓶中加入0.20g 50％氢化钠、30mL乙醚、0.53g对氯苯酚、0.88g 2，4，6-三甲基苯磺羟胺，在0℃下反应2小时，过滤，滤液中加入1.0g对甲酰基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲(j27)，5滴冰乙酸，室温搅拌过夜。停止反应，食盐水洗，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干过硅胶柱，得白色固体I27(0.32g)，收率为24.6％。熔点：166℃(分解)。
实施例10：
(E)-O-异丙基-2-氯-4-硝基苯甲醛肟(c32)的合成
100mL三口瓶中加入1.42g 2-氯-4-硝基苯甲醛肟、20mL THF、20mL水、0.56gNaOH、0.25g四丁基溴化铵。再用恒压滴液漏斗加入1.82g异丙基碘代烷，加完，升温回流，TLC检测至反应完全。加水，用乙醚萃取，乙醚层用食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干过硅胶柱得浅黄色固体c32(0.90g)，收率为52.3％，熔点55-56℃。
实施例11：
对羟亚胺基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲(k35)的合成
250mL四口瓶中加入对甲酰基基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲(80mmol)、6.68g盐酸羟胺、80mL THF、6.95g吡啶，加完，室温搅拌4小时。停止反应，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取。有机相用食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干用乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色固体k35，收率为98.4％。熔点为：201-203℃。
实施例12：
目标化合物I35的合成
100mL三口瓶中加入0.32g对羟亚胺基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲(k35)、30mL四氢呋喃和乙醚的混合溶剂、三甲基氯硅烷0.13g。加完，室温搅拌反应16小时，加入0.12g三乙胺，过滤，滤液旋干过硅胶柱，得到白色固体I35(0.18g)，收率为47.4％。熔点为182-184℃。
实施例13：
O-异丙基-1-氰基对硝基苯甲醛肟(c36)的合成
100mL三口瓶中，加入67g 1-氰基对硝基苯甲醛肟、10mLTHF、10mL水、0.28gNaOH、0.25g四丁基溴化铵。再用恒压滴液漏斗加入0.70g异丙基碘代烷，加完，回流反应，TLC检测至反应完全。加水，用乙醚萃取，乙醚层用食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干过硅胶柱得淡绿色固体c36(0.67g)，收率为82.7％，熔点96-98℃。
实施例14：
目标化合物I36的合成
50mL三口瓶中加入0.21g O-异丙基-1-氰基对氨基苯甲醛肟(d36)、10mL二氯甲烷，室温下加入0.21g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌8小时。过硅胶柱，得到白色固体I36(0.24g)，收率为60.0％。熔点为：178℃(分解)。
实施例15：
目标化合物I38的合成
50mL三口瓶中加入0.32g对羟亚胺基苯基-2，6-二氟苯甲酰脲、10mL四氢呋喃、0.12g三乙胺，冰盐冷却下加入0.10g乙酰氯。加完，升至室温过夜。水洗，乙酸乙酯萃取，食盐水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，旋去溶剂，得白色固体0.34g，粗收率94.4％，乙酸乙酯和石油醚重结晶得白色固体，熔点187-189℃。
实施例16：
(Z)-O-叔丁基-4-氨基苯甲醛肟(d43)的合成
250mL三口瓶中加入1.67g(Z)-O-叔丁基-4-硝基苯甲醛肟、120mL乙醚，0.54g 10％Pd-C(50％)，向反应液中鼓入氢气，点板检测至原料反应完全。过滤，滤液旋干过硅胶柱，得黄色固体0.40g，收率为28.2％。熔点：151-153℃。
实施例17：
目标化合物I43的合成
50mL三口瓶中加入0.40g(Z)-O-叔丁基-4-氨基苯甲醛肟、20mL二氯甲烷，室温下用恒压滴液漏斗加入0.36g 2，6-二氟苯甲酰基异氰酸酯，加完，室温搅拌8小时至反应完全。过硅胶柱得I43，白色固体0.62g，收率为83.8％。熔点为：204-206℃。
同样，可以合成本发明的其它化合物。见表1。
实施例18：
杀粘虫活性的测定，测定程序如下：
供试昆虫是东方粘虫[Mythimna(＝Pseudaletia)separata(Walker)]，室内用玉米叶饲养的正常群体。粘虫采用浸叶法，将样品用丙酮配制成不同浓度的溶液，浸渍苗期玉米叶，晾干后放入7cm培养皿中，接入4龄幼虫10条，重复2-4次。对照用丙酮溶液浸渍玉米叶饲养幼虫。24小时后随时添加新鲜的玉米叶片。在24小时、48小时、72小时、96小时观察试验结果，直至对照幼虫正常蜕皮变成5龄。以粘虫幼虫完全死亡，即触之不动为幼虫的死亡标准。表1为化合物的测试结果。
实施例19：
杀蚊幼虫活性的测定，测定程序如下：
尖音库蚊幼虫(Culex pipiens pallens)为受试昆虫。采用浸液法，将每种药样用丙酮溶解配制成不同浓度的溶液，将4龄蚊幼虫放入各种样品的水溶液中，以后每天添加微量蚊饲料，同时观察空白对照化蛹情况，8d后检查结果。每个浓度重复4次。其中丙酮对照组死亡率均为0％，以库蚊幼虫完全死亡(即触之不动为幼虫的死亡标准)，计算总校正死亡率。表1为化合物的测试结果。

表1
注：I1-I42，R₁＝R₂＝H；I1-I25，I27-I31，I35-I42，R₃＝H；I1-I42，肟醚构型为E式；I43，肟醚构型为Z式；)




实施例20：
黄瓜子叶生根法(cucumbercotyledon rootage)测试：
在10ppm的浓度下，对所合成的化合物进行黄瓜子叶生根的生物测试实验，结果(见表2)表明目标化合物对黄瓜子叶生根具有促进或抑制作用。
黄瓜子叶生根：+为促进，-为抑制；+++≥150％++≥100％+≥50％-＜50％。
表2黄瓜子叶生根活性