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本发明关于针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，所述镇痛剂含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。本发明的有效成分唾液酸，对于非炎症性疼痛的神经性疼痛的病理模型动物显示镇痛作用。因此，本发明镇痛剂可用作治疗，例如，三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、包埋性神经病变、复杂性局部痛综合症(CRPS)、糖尿病性神经病，外伤引起的神经障碍、幻肢痛、脊椎损伤后或脑中风后的中枢疼痛，以及药物疗法或放射线治疗法所引起的神经病变等神经性疼痛疾病等非炎症性疼痛疾病的药剂。

1、  一种针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。

2、  一种针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，只含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。

3、  如权利要求1或2所述的镇痛剂，其中，该非炎症性疼痛为神经性疼痛。

4、  如权利要求3所述的镇痛剂，该镇痛剂针对三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、包埋性神经病变、复杂性局部痛综合症(CRPS)、糖尿病性神经病变、外伤引起的神经障碍、幻肢痛、中枢疼痛、药物疗法或放射线治疗法引起的神经性疼痛。

5、  如权利要求1至4中任一项所述的镇痛剂，其中，该唾液酸为N-乙酰基神经氨酸。

6、  如权利要求1至5中任一项所述的镇痛剂，该镇痛剂为口服剂。

疼痛疾病治疗剂
技术领域
本发明关于针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。
背景技术
唾液酸(sialic acid)是神经氨酸酰基衍生物的总称，自然界存在多种唾液酸，其中尤以N-乙酰基神经氨酸(N-acetylneuraminic acid)为最多，其次以N-羟乙酰神经氨酸(N-glycolylneuramic acid)的比例为多。唾液酸作为糖蛋白、糖脂质、糖肽等的构成成分而广泛分布于生物体内，尤其是存在于动物或细菌细胞膜表面，与细胞的特异性辨认机制等相关联，担任重要生物学机能。唾液酸类作为与癌、炎症、免疫、病毒感染、细胞分化、激素受体等有关的物质而在医学及药学上受重视，对于唾液酸(sialic acid)及其衍生物正进行种种研究。
发明人在唾液酸药理作用的多次研究中发现，唾液酸具有特殊镇痛作用。“痛”大略可分为由于组织损伤等产生炎症、释放发痛物质而产生的炎症性疼痛，未伴随该种炎症的生理性痛(侵害性疼痛)以及神经性疼痛。神经性疼痛是起因于中枢神经或末梢神经损伤或机能异常的疼痛，及药物治疗或放射线治疗法引起的神经病变等非炎症性疼痛的总称。除了自发性痛外，神经性疼痛产生针对侵害性刺激的疼痛阈值降低的痛觉过敏反应，或通常不会引起痛觉的触觉刺激所引起的激痛(allodynia)等症状，历经一次病理完成而变成慢性，与炎症性疼痛不同，神经性疼痛是非常难治的。例如，可列举三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、包埋性神经病变(entrapment neuropathy)(胸廓出口综合症、腕管综合症、脊柱管狭窄症等)、复杂性局部痛综合症(CRPS)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy)，外伤引起的神经障碍、幻肢痛、脊椎损伤后或脑中风后中枢疼痛等神经性疾病。
现在，使用非甾体镇痛药、非麻醉性镇痛药、麻醉性镇痛药等治疗炎症性疼痛的方法可说是差不多确立了。但是，对于神经性疼痛等非炎症性疼痛，则虽正进行病理发症机制的解读，但有效治疗药少，需要确立其病理解读及治疗方法。发明人发现，唾液酸对于非炎症性疼痛的病理模型动物有镇痛作用，从而完成本发明。已有关于唾液酸抗炎症作用的报导(专利文献1及2)，关于唾液酸对非炎症性镇痛作用则无任何揭露，也没有提示。
[专利文献1]日本特开昭62-145015号公报
[专利文献2]日本特开平1-163125号公报
发明内容
(发明要解决的课题)
本发明目的在于提供针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。
(用于解决课题的手段)
发明人自唾液酸对于非炎症性疼痛的病理模型动物表现镇痛作用的事实发现，唾液酸可做为针对神经性疼痛等非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，从而完成本发明。
(发明效果)
本发明药剂的有效成分唾液酸，对非炎症性疼痛的病理模型动物表现镇痛作用。因此本发明镇痛剂可用作治疗神经性疼痛等非炎症性疼痛疾病的药剂。
具体实施方式
本发明关于针对非炎症性疼痛疾病的镇痛剂，含有唾液酸或其药学可接受的盐作为有效成分。
本发明镇痛剂的有效成分唾液酸，包含其药学可接受的盐，例如与钠、钾等碱金属，钙、镁、钡等碱土金属或铝、锌等金属、有机胺及铵等的盐。这些盐可用已知方法从游离的唾液酸制造，或可以互相变换。已知存在15种以上唾液酸，多数具有N-乙酰基或N-羟基乙酰基，以及N-酰基或O-酰基，在本发明中任意一种都可以利用。优选自然界存在最多的，可列举代表性唾液酸——N-乙酰基神经氨酸及其药学可接受的盐。上述专利文献1揭露关于N-乙酰基神经氨酸的急性毒性极低而安全。再者，N-乙酰基神经氨酸钠盐的急性毒性试验结果显示其毒性极低。(参照日本专利特公昭63-28411号公报实施例8)。
本发明中，唾液酸的顺-反异构体、光学异构体、构型异构体等立体异构体存在时，或以水合物或配位化合物的状态存在时，本发明也包含其所有的立体异构体、水合物、配位化合物。
本发明唾液酸可与适当的医药用载体或稀释剂组合成医药，可以任何常规方法制剂化，可制成片剂、胶囊剂、粉末剂、液体剂等口服剂，或皮下、静脉、肌肉、直肠、鼻腔给药用的非口服剂。在处方中，可将本发明唾液酸以其药学可接受的盐的形态使用，也可将本发明唾液酸单独或适宜组合使用，还可与其他医药活性成分联合作为复合剂。
口服给药制剂中，可以单独或与适当的添加剂如赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、润湿剂、缓衝剂、防腐剂、香料等适宜组合成片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂。而且，视疾病种类或患者，可制剂化为最适合其治疗的上述剂型以外的剂型，例如注射剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、糖浆剂、滴眼剂、软膏等外用剂等。
本发明镇痛剂的理想给药量，可因给药对象、剂型、给药方法、给药期间等而有所不同，但为了达到预期效果，一般对成人来讲，日有效成分量为口服给药10至5,000mg，优选50至3,000mg。非口服给药(例如注射剂)时，一般比口服给药量更少而可期待有效果。
[实施例]
镇痛效力试验
使用神经性疼痛模型的Chung模型大鼠，实施镇痛效力试验。使用9周龄的Wistar系雄性大鼠作为实验动物，根据Kim及Chung的方法(Pain，50卷355-363页，1992年)作成模型大鼠。即，在10周龄时，以戊巴比妥(40mg/kg，腹腔给药)麻醉，露出大鼠L5脊髓神经，将L5后根神经节末梢侧以5-0丝纱强力扎紧进行神经损伤。将动物放在以金属网做底的透明压克力饲养箱中，使用von Frey纤维(filament)(North Coast Medical Inc.制)，根据Chaplan等(J.Neurosci.Method，53卷，55-63页，1994年)的方法，以升降法(up-down method)算出50％反应阈值，测定针对被验物质的激痛效果。测定脊髓神经损伤后的50％反应阈值，以显示1g以上且未达4g的安定的阈值降低者用于试验。以这些实验动物神经损伤后的50％反应阈值做为指标，7只为1组，使神经损伤对照组与被验物质给药组的平均值几乎相等的方式构成组。
以N-乙酰基神经氨酸作为被验物质而单次在腹腔内给药(120mg/kg)。对神经损伤对照组(控制组)同样给药0.5％CMC-Na(w/v)/生理盐水，在被验物质给药30分钟后进行痛觉测验，算出50％反应阈值，各组以平均值±标准偏差表示。上述一例试验的结果示于表1。再者，差异明显性的检定，使用Dunnett多重检定比较法进行神经损伤对照组与被验物质给药组的多组间比较，而以P＜0.05为有明显差异。
【表1】

^*：P＜0.05(Dunnett多重比较检定)
与上述试验同样，将N-乙酰基神经氨酸做为被验物质，单次口服(300mg/kg)给药。神经损伤对照组(控制组)则以注射用水同样给药，被验物质给药60分钟后进行痛觉测验，算出50％反应阈值。但是神经损害对照组与被验物质给药组各组的只数为8只。一例试验结果示于表2。
【表2】

^*：P＜0.05(Dunnett多重比较检定)
实施上述镇痛效力试验的结果，就单次腹腔内给药及单次口服给药两方面而言，关于神经损伤对照组(控制组)，50％反应阈值在CMC-Na/生理盐水或注射用水给药前后都没有很大变化。相对的，被验物质(N-乙酰基神经氨酸)给药组的50％反应阈值，比神经损伤对照组的反应阈值有明显上升，可确认本发明化合物的抗激痛作用，即对神经性疼痛有明显镇痛作用。
(产业利用可能性)
如上述镇痛效力试验所示，唾液酸对神经性疼痛的病理模型动物具有明显镇痛作用。该神经性疼痛，与因炎症而产生的炎症性疼痛不同，为末梢神经或中枢神经本身的机能异常所引起而不伴随炎症疾病的痛。因此，本发明镇痛剂可用作治疗，例如，三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、包埋性神经病变(胸廓出口综合症、腕隧道综合症、脊柱管狭窄症等)、复杂性局部痛综合症(CRPS)，糖尿病性神经病变、外伤引起的神经障碍、幻肢痛、脊椎损伤后或脑中风后中枢疼痛，以及药物疗法或放射线治疗法引起的神经病变性痛等神经性疼痛疾病等非炎症性疼痛疾病的药剂。