一种磺苄西林钠脂质体注射剂.pdf

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摘要
申请专利号:

CN201010153803.2

申请日:

2010.04.23

公开号:

CN101822640A

公开日:

2010.09.08

当前法律状态:

终止

有效性:

无权

法律详情:

未缴年费专利权终止IPC(主分类):A61K 9/127申请日:20100423授权公告日:20120222终止日期:20160423|||专利权的转移IPC(主分类):A61K 9/127变更事项:专利权人变更前权利人:王明变更后权利人:海南美兰史克制药有限公司变更事项:地址变更前权利人:570125 海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室变更后权利人:570216 海南省海口市南海大道168号海口保税区6号路登记生效日:20130724|||授权|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/127申请日:20100423|||公开

IPC分类号:

A61K9/127; A61K31/43; A61K47/28; A61P31/04

主分类号:

A61K9/127

申请人:

王明

发明人:

王明

地址:

570125 海南省海口市国贸大道48号新达商务大厦2601室

优先权:

专利代理机构:

代理人:

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内容摘要

本发明公开了一种磺苄西林钠脂质体注射剂,其特征在于由磺苄西林钠、大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂和赋形剂组成,其中各组分重量份数优选为:1份磺苄西林钠、3-5份大豆卵磷脂、0.8-2份胆固醇、0.2-1份二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、0.1-0.5份抗氧剂和5-10份赋形剂。本发明制得脂质体注射剂具有显著的技术效果,复溶性更好,稳定性更好,包封率高,副作用更小,生物利用度更高,疗效更显著。

权利要求书

1.  一种磺苄西林钠脂质体注射剂,其特征在于由磺苄西林钠、大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂和赋形剂组成,其中各组分重量份数为:
磺苄西林钠              1份
大豆卵磷脂              2-10份
胆固醇                  0.5-6份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺    0.05-3份
抗氧剂                  0.05-2份
赋形剂                  1-15份。

2.
  根据权利要求1所述的脂质体注射剂,其特征在于各组分重量份数为:
磺苄西林钠              1份
大豆卵磷脂              3-5份
胆固醇                  0.8-2份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺    0.2-1份
抗氧剂                  0.1-0.5份
赋形剂                  5-10份。

3.
  根据权利要求2所述的脂质体注射剂,其特征在于各组分重量份数为:
磺苄西林钠                1份
大豆卵磷脂                4份
胆固醇                    1.5份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺      0.6份
抗氧剂                    0.3份
赋形剂                    7份。

4.
  根据权利要求1-3任一所述的脂质体注射剂,其特征在于抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种,抗氧剂优选为维生素E和叔丁基对羟基茴香醚,最优选抗氧剂为维生素E。

5.
  根据权利要求1-4任一所述的脂质体注射剂,其特征在于赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种,赋形剂优选为重量比为1∶1的甘露醇和海藻糖的组合。

6.
  一种制备磺苄西林钠脂质体注射剂的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂加入有机溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将磺苄西林钠溶于水,用pH调节剂调节pH值至7.0~9.0,微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温50-60℃搅拌30-60分钟,再加入赋形剂,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。

7.
  根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种。

8.
  根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于有机溶剂为体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂。

9.
  根据权利要求6-8任一所述的制备方法,其特征在于pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等,优选碳酸钠。

10.
  根据权利要求6-9任一所述的制备方法,其特征在于缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种,更优选为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。

说明书

一种磺苄西林钠脂质体注射剂
技术领域
本发明涉及一种脂质体注射剂,具体涉及一种磺苄西林钠脂质体注射剂,属于医药技术领域
背景技术
磺苄西林钠,其化学名为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯基-2-磺基乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸二钠盐,分子式C16H16N2Na2O7S2,分子量458.42,结构式为:

磺苄西林钠属广谱半合成青霉素类抗生素,对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌,以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其它革兰阴性菌具有抗菌作用;对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性;对消化链球菌、梭状芽孢杆菌在内的厌氧菌也对有一定作用。磺苄西林钠的作用机制为通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。主要适用于对本品敏感的铜绿假单胞菌、某些变形秆菌属以及其他敏感革兰氏阴性菌所致肺炎、尿路感染、复杂性皮肤软组织感染和败血症等。
中国专利CN1732931A公开了一种注射用磺苄西林钠的抗菌组合药物,含有磺苄西林钠和舒巴坦钠,磺苄西林钠与舒巴坦钠的重量比为1-32∶1。中国专利CN1732929A公开了一种注射用磺苄西林钠及其制剂制备工艺,其特征是组份重量比为:磺苄西林∶碳酸氢钠∶活性炭∶水=1∶0.17-0.35∶0.01∶3。上述专利叙述了磺苄西林钠组合物和磺苄西林钠注射剂的组份组成及其制备工艺,为本领域常规处方和生产工艺,而且上述专利方法制备的样品复溶性不好,稳定性较差,生物利用度低,大大影响了药物的疗效。
中国专利CN101301269A公开了一种含磺苄西林的缓释剂,其为缓释微球,由缓释微球和溶媒组成,缓释微球含缓释辅料和青霉素类抗生素,溶媒为含羧甲基纤维素钠等助悬剂的特殊溶媒;缓释辅料选自聚苯丙生、PLA、PLGA、癸二酸共聚物、蛋白胶、明胶等;缓释微球也可制成缓释植入剂。缓释植入剂和缓释注射剂在菌灶局部放置或注射能将药物在局部病灶缓慢释放,释放时间长达14到22天以上,然而缓释微球受材料工艺限制,难于推广应用。
现有技术没有公开磺苄西林钠脂质体,脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体,其包含至少一个由磷脂双层膜构成的包含内水相的囊泡,脂质体一般按照其膜的类型和粒径大小分为:小单层脂质体粒径在20nm~100nm,大单层脂质体粒径大于100nm,多囊脂质体和多层脂质体粒径均较大,一般大于1μm。
1971年英国的莱曼等人开始将脂质体用于药物载体,主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中,这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能,并改变被包封药物的体内分布,使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄,从而提高药物的治疗指数,减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。目前用作药物载体的脂质体多为大单室脂质体,粒径一般位于100-1000nm之间。70年代中后期,人们开始研究将脂质体用为作蒽环类抗癌药物(例如多柔比星及其盐酸盐)的有效载体,80年代末已有临床实验开始进行,到90年代中期欧美已有脂质体药物上市。例如,盐酸多柔比星被包裹在特定的脂质体中再通过静脉注射进入人体后,临床实验结果表明其毒副作用明显减少,药物半衰期显著延长,但其药效却并不减弱反而得到加强。近年来,随着生物技术的不断进展,脂质体制备工艺逐步完善,脂质体作用机制进一步阐明,加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性,特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用,并减少药物剂量等优点。
脂质体的稳定性是长期以来限制脂质体广泛应用的重要问题,脂质体普遍存在容易聚集、融合,导致包封药物泄漏,因此在工业上制备符合稳定性要求的药物脂质体实非易事,制药领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在制备药物脂质体方面面临各种困难,所有这些绝非简单的理论可以预期解决的,需要克服许多难题。因此需要想方设法地优化脂质体处方,以获得稳定性优良的脂质体。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磺苄西林钠脂质体注射剂,通过磺苄西林钠和特定组合的大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂、赋形剂,制得磺苄西林钠脂质体,再冷冻干燥,无菌分装,制得脂质体注射剂,复溶性更好,稳定性更好,包封率高,副作用更小,生物利用度更高,疗效更显著。
制备脂质体注射剂常用的膜材料为磷脂和附加剂,其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂,所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种;所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。常用附加剂的膜材料有胆固醇、十八胺、磷脂酸。用于制备脂质体注射剂的膜材料还有磷脂酰乙醇胺、胆固醇乙脂、谷载醇、牛胆酸钠、磷脂酰丝胺酸、硬脂酰胺、单硬脂酰磷脂酸、单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二鲸蜡基磷酸盐(DCP)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。附加剂一般用来调节膜结构,改变荷电性质,如胆固醇能使脂质体双分子层膜固化,从而减少自由基的生成,降低了氧化水平,使脂质体稳定性显著增强。
选择膜材料是本发明的关键所在,发明人在应用一般常用磷脂以及磷脂和胆固醇组合的膜材料来制备磺苄西林钠脂质体的试验中,发现这样得到的磺苄西林钠脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%加速试验下,磺苄西林钠脂质体的稳定性和包封率不佳,因此应用常规磷脂和胆固醇的脂质体材料无法得到合格的磺苄西林钠脂质体。
不受理论限制,本发明人出乎意料地发现了在众多膜材料中,只有大豆卵磷脂、胆固醇和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺这三种材料的组合,具有意想不到的稳定效果,从而获得了稳定性优良的磺苄西林钠脂质体,其具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂,水化复溶后,脂质体同样保持良好的包封率。
本发明提供的磺苄西林钠脂质体注射剂,由磺苄西林钠、大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂和赋形剂组成,其中各组分重量份数为:
磺苄西林钠            1份
大豆卵磷脂            2-10份
胆固醇                0.5-6份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  0.05-3份
抗氧剂                0.05-2份
赋形剂                1-15份。
作为本发明一优选实施方案,磺苄西林钠脂质体注射剂各组分重量份数为:
磺苄西林钠            1份
大豆卵磷脂            3-5份
胆固醇                0.8-2份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  0.2-1份
抗氧剂                0.1-0.5份
赋形剂                5-10份。
作为本发明又一优选实施方案,磺苄西林钠脂质体注射剂各组分重量份数为:
磺苄西林钠            1份
大豆卵磷脂            4份
胆固醇                1.5份
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  0.6份
抗氧剂                0.3份
赋形剂                7份。
常用脂质体基质磷脂和胆固醇室温状态下稳定性较差,易氧化,导致空白脂质体长期放置渗漏率增加,抗氧剂是制备脂质体的一种常用的辅料,其可以防止脂质体基质的氧化,增加空白脂质体的稳定性。本发明优选的实施方案中,抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚中的一种或几种,优选抗氧剂为维生素E和叔丁基对羟基茴香醚,最优选抗氧剂为维生素E。维生素E是一种有效的抗氧化剂,可能是通过与磷脂过氧化自由基反应,并猝灭单一态的氧分子和对磷脂的双分子层进行排序(如限制类脂层分子的流动性)等分子机制,从而发挥其抗氧化作用。
此外,处方中还加入了赋形剂,赋形剂在本发明脂质体干燥过程中,起到骨架剂和稳定剂的作用。可以在冷冻过程中,有效的包载于脂质体表面,防止因脂质体水相结晶对磷脂双层结构的破坏和聚集。
本发明优选的实施方案中,赋形剂选自甘露醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种,优选为重量比为1∶1的甘露醇和海藻糖的组合。
另外,本发明在把磺苄西林钠有效地包裹在空白脂质体中后,进行冷冻干燥,制成冻干粉针,除去脂质体中的水相,进一步增强了磺苄西林钠脂质体的稳定性。
本发明的脂质体脂质体的粒径位于30nm~300nm之间,进一步可控制在50~250nm,药物包封率可达95%以上。同时,由于采用冷冻干燥技术使脂质体的稳定性大大提高,保存条件也更加宽泛。另外,复水后脂质体的各种理化性质与冻干前基本相同,由于磺苄西林钠脂质体的生产过程中关键的均质步骤可由高效的高压均质机来完成,而且该制剂也可通过冻干制成冻干剂型来保存,这不仅使磺苄西林钠脂质体的稳定性进一步提高,并且使该制剂的工业化生产成为可能。本发明冻干粉在六个月稳定性实验结果表明其平均粒径变化率小于7%,药物包封率的变化率小于3%,充分显示了本发明磺苄西林钠脂质体制剂具有优异的稳定性。
本发明还提供了一种制备磺苄西林钠脂质体注射剂的方法,包括如下步骤:
(1)将大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂加入有机溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去有机溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入缓冲溶液,振摇,搅拌使磷脂膜完全水化,高速匀质乳化,微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将磺苄西林钠溶于水,用pH调节剂调节pH值至7.0~9.0,微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温50-60℃搅拌30-60分钟,再加入赋形剂,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,制得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
本发明所述的制备方法中,作为优选,有机溶剂可选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种,更优选为体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂。
本发明所述的制备方法中,作为优选,缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种,更优选为pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲液。
所述的pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等,优选碳酸钠。
与现有技术相比,本发明提供的磺苄西林钠脂质体注射剂及其制备方法,具有意想不到的效果,主要优点如下:
稳定性高:本发明磺苄西林钠被包裹于脂质体内从而活性成分本身得到保护而稳定,同时,该脂质体的配方是经过长期研究筛选得到的,其注射剂长期放置后溶液的颜色和pH值均没有明显变化,渗漏率和粒径变化小,极大提高了脂质体的稳定性;
包封率高:本发明的脂质体制剂的包封率通常为85%-93%,最高可达到95%,显著地高于按照常规方法制备的磺苄西林钠脂质体注射剂和其他脂质体制剂,长期放置不会发生渗漏现象,保证了产品质量;
副作用小:本发明的药物载体脂质体体内降解、无毒性和无免疫原性,而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用;
制备简单:本发明选用混合有机溶剂,与使用单一有机溶剂相比,溶解性能更好,溶解更快,并且更容易减压蒸发除去。
具体实施方式
实施例1磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠            100g
大豆卵磷脂            300g
胆固醇                80g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  20g
维生素E               10g
甘露醇                250g
海藻糖                250g
制备工艺
(1)将300g大豆卵磷脂、80g胆固醇、20g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、10g维生素E加入1000ml体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液500ml,振摇,搅拌使磷脂膜在55~60℃完全水化1h,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将100g磺苄西林钠溶于500ml水中,加入10%碳酸钠溶液,将pH值调节至7.0~9.0,0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温60℃搅拌30分钟,再加入250g甘露醇和250g海藻糖,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,制得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,60目筛粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
对比实施例1磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠        100g
大豆卵磷脂        300g
胆固醇            80g
维生素E           10g
甘露醇            250g
海藻糖            250g
制备工艺同实施例1,制得不含二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的磺苄西林钠脂质体注射剂。
实施例2磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠              200g
大豆卵磷脂              1000g
胆固醇                  400g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺    200g
维生素E                 100g
甘露醇                  1000g
海藻糖                  1000g
制备工艺
(1)将1000g大豆卵磷脂、400g胆固醇、200g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、100g维生素E加入5000ml体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液3000ml,振摇,搅拌使磷脂膜在55~60℃完全水化1h,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将200g磺苄西林钠溶于1000ml水中,加入10%碳酸钠溶液,将pH值调节至8.0~9.0,0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌60分钟,再加入1000g甘露醇和1000g海藻糖,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,制得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,60目筛粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
对比实施例2磺苄西林钠脂质体注射剂的制备处方(100瓶):
磺苄西林钠                200g
大豆卵磷脂                1000g
胆固醇                    400g
二棕榈酰磷脂酰胆碱        200g
维生素E                   100g
甘露醇                    1000g
海藻糖                    1000g
制备工艺同实施例2,用二棕榈酰磷脂酰胆碱代替二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
实施例3磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠                100g
大豆卵磷脂                400g
胆固醇                    150g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺      60g
维生素E                   30g
甘露醇                    350g
海藻糖                    350g
制备工艺
(1)将400g大豆卵磷脂、150g胆固醇、60g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、30g维生素E加入3000ml体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液1000ml,振摇,搅拌使磷脂膜在55~60℃完全水化1h,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将100g磺苄西林钠溶于500ml水中,加入10%碳酸钠溶液,将pH值调节至8.5~9.0,0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温50℃搅拌30分钟,得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,60目筛粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
对比实施例3磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠             100g
大豆卵磷脂             400g
胆固醇                 150g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺   60g
甘露醇                 350g
海藻糖                 350g
制备工艺同实施例3,制得不含维生素E的磺苄西林钠脂质体注射剂。实施例4磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠            200g
大豆卵磷脂            800g
胆固醇                300g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  120g
叔丁基对羟基茴香醚    60g
甘露醇                700g
海藻糖                700g
制备工艺
(1)将800g大豆卵磷脂、300g胆固醇、120g二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、60g叔丁基对羟基茴香醚加入4000ml体积比为3∶1的异丙醇和丙酮的混合溶剂中,加热搅拌分散均匀,于旋转薄膜蒸发器上减压除去混合溶剂,制得磷脂膜;
(2)加入pH值为5.8的磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲溶液2000ml,振摇,搅拌使磷脂膜在55~60℃完全水化1h,高速匀质乳化,0.45μm微孔滤膜过滤,制得空白脂质体混悬液;
(3)将200g磺苄西林钠溶于1000ml水中,加入10%碳酸钠溶液,将pH值调节至8.2,0.45μm微孔滤膜过滤,滤液加入空白脂质体混悬液中,保温60℃搅拌60分钟,再加入700g甘露醇和700g海藻糖,搅拌使其溶解,然后冷却到室温,制得磺苄西林钠脂质体溶液;
(4)将上述溶液冷冻干燥,60目筛粉碎,在无菌条件下分装,制得磺苄西林钠脂质体注射剂。
对比实施例4磺苄西林钠脂质体注射剂的制备
处方(100瓶):
磺苄西林钠            200g
大豆卵磷脂            800g
胆固醇                300g
二棕榈酰磷脂酰乙醇胺  120g
叔丁基对羟基茴香醚    60g
甘露醇                700g
制备工艺同实施例4,制得不含海藻糖的磺苄西林钠脂质体注射剂。
试验例1粒径的测定
对实施例1-4和对比例1-4制备的磺苄西林钠脂质体制剂的粒径进行检测,具体方法为:取本发明制备的脂质体制剂,加水溶解或稀释成每1ml含磺苄西林钠1mg的溶液,用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果,实施例1-4制备的磺苄西林钠脂质体制剂为圆球状,粒径分布均匀,80%的粒径小于250nm,90%的粒径小于300nm,符合静脉注射用脂质体制剂的相关要求;对比例1-2制备的脂质体制剂粒径分布不均匀,大小不一,形状不定,杂乱无章,85%的粒径大于350nm。对比例3-4脂质体制剂的粒径虽然符合要求但不如实施例3-4所述脂质体分布均匀,且对比例1-4的脂质体制剂在六个月稳定性实验后平均粒径变化率远大于实施例1-4制备的脂质体制剂,实施例1-4制备的脂质体制剂非常稳定,在六个月稳定性实验结果表明其平均粒径变化率小于7%。
试验例2包封率的测定
将实施例1-4和对比例1-4制备的磺苄西林钠脂质体制剂加水溶解或稀释成每1ml含磺苄西林钠1mg的溶液,高速离心,5000r/min,离心30min,取清液1ml,用甲醇溶解,以高效液相色谱法测定磺苄西林钠(高效液相色谱法测定磺苄西林钠的方法已经成为常规技术,比如参见中国药典2010版二部1138页)含量,确定被包封的含量M1,脂质体制剂中磺苄西林钠总量为M0,包封率N为:
N=M1/M0×100%
结果,本实施例1-4制备的脂质体制剂包封率均大于88%,对比例1-2制备的脂质体制剂包封率均小于80%,实施例1-4制备的脂质体制剂在六个月稳定性实验结果表明其药物包封率的变化率小于3%,而对比实施例1-4制备的脂质体制剂在六个月稳定性实验结果表明其药物包封率的变化率均大于10%。
因此,大豆卵磷脂、胆固醇和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺这三种材料的组合具有意想不到的效果,而且加入抗氧剂和复合赋形剂后效果更佳。
试验例3稳定性试验
将本发明实施例1-4制备的样品和上市制剂注射用磺苄西林钠(湖南湘药制药有限公司生产)分别置于在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下6个月,进行加速试验考察,结果见表1。有关物质和含量的测定可采用本领域熟知的常规技术HPLC法进行。
表1加速试验结果

由以上结果发现加速6月时上市的注射用磺苄西林钠性状变为淡黄色粉末,可见异物不符合规定,pH值下降较大,含量降低明显,有关物质升高;而本发明实施例1-4制备的样品外观性状、可见异物、pH值、含量和有关物质均无明显的变化,而且复溶很快;充分说明了本发明在产品稳定性方面优于现有产品,意外地具有令人满意的技术效果。
试验例4渗漏率试验
取实施例1-4和对比例1-4制备的样品,分别置于低温4℃、常温25℃、高温40℃条件下180天,定期检查,用试验例2测定包封率的方法测定包封量,与0天包封的药量比较,由公式Q%=(W-W)/W×100%计算渗漏率,结果如下表2
表2渗漏率试验结果(%)

由以上试验结果可知,本发明实施例1-4制备的样品在长期贮存过程中渗漏率变化不大,完全满足常温贮存下稳定性的要求,而本发明范围之外的对比例1-2制备的样品渗漏率逐渐增大,脂质体渗漏严重,而且贮存温度越高渗漏率越大,充分说明了本发明组合膜材料的优越性,大豆卵磷脂、胆固醇和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺的组合带来了意想不到的效果,加入抗氧剂和复合赋形剂效果更好。本发明制备的磺苄西林钠脂质体注射剂具有意想不到的脂质体稳定性效果,是理论上无法预期的。
本发明的上述描述旨在用作说明,而不是限制。对本领域技术人来说,可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或精神内可以得到这些变化。本申请所引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。

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本发明公开了一种磺苄西林钠脂质体注射剂,其特征在于由磺苄西林钠、大豆卵磷脂、胆固醇、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、抗氧剂和赋形剂组成,其中各组分重量份数优选为:1份磺苄西林钠、3-5份大豆卵磷脂、0.8-2份胆固醇、0.2-1份二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、0.1-0.5份抗氧剂和5-10份赋形剂。本发明制得脂质体注射剂具有显著的技术效果,复溶性更好,稳定性更好,包封率高,副作用更小,生物利用度更高,疗效更显著。。

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