克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法 1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方 法。 2、 背景技术
克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物， 体外无活性， 注入体内迅速水解成克林霉素 发挥药理作用， 抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素磷酸酯抗菌谱和抗菌活性与克林霉素相 同， 对金黄色葡萄球菌、 肺炎链球菌和溶血性链球菌等革兰氏阳性菌及多数厌氧菌有抗菌 活性。
克林霉素磷酸酯是内酯化合物， 在水中易降解， 其水解产物毒性大， 另外， 许多降 解产物的结构和药理性质尚不清楚， 影响临床用药安全性。制成粉针剂可减少克林霉素磷 酸酯的降解， 然而长期放置， 有效成分含量明显降低， 有关物质含量明显升高， 稳定性和安 全性不够理想， 影响临床用药。 3、 发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中克林霉素磷酸酯稳定差的缺陷， 提供了稳定性 好的克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体及其制备方法。
本发明提供了稳定性好的克林霉素磷酸酯溶剂化物晶体， 包括克林霉素磷酸酯正 丁醇 - 水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体。
其中， 克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体， 1 分子克林霉素磷酸酯正丁 醇 - 水溶剂化物中含 1 分子克林霉素磷酸酯、 1 分子正丁醇和 1.5 分子水。
分子式为 ： [C18H34ClN2O8PS](C4H10O)1.5H2O
对克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体采用了单晶表征， 结果如下 ：
晶系 ： 单斜晶系，
空间群 ： P21，
单晶单胞参数 ：
α ＝ 90.00°， β ＝ 92.14°， γ ＝ 90.00°，
单胞体积 ：
本发明克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体的单晶分子结构图见图 1。
本发明克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体， 使用 Cu-Ka 辐射， 以 2θ 角度表 示的 X- 射线粉末衍射在 4.8±0.2、 5.1±0.2、 9.7±0.2 有特征峰。
进一步限定， 本发明克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体， 使用 Cu-Ka 辐 射， 以 2θ 角 度 表 示 的 X- 射 线 粉 末 衍 射 在 4.8±0.2、 5.1±0.2、 9.7±0.2、 13.1±0.2、 20.7±0.2、 21.2±0.2、 21.8±0.2、 34.4±0.2 有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体的 X- 射线粉末衍射图谱见图 3。
本发明克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体的制备方法， 其特征在于， 将克林霉素磷酸酯溶于正丁醇与水的混合溶剂中， 加热搅拌溶解， 过滤， 滤液自然蒸发至出现白 色结晶固体， 过滤结晶， 得克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体。
制备方法中正丁醇与水的比例为 2 ∶ 1 ～ 5 ∶ 1。
本发明克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体， 1 分子克林霉素磷酸酯二 甲基亚砜 - 水混合溶剂化物中含 1 分子克林霉素磷酸酯、 1 分子二甲基亚砜和 1 分子水。
分子式为 ： [C18H34ClN2O8PS](C2H6SO)H2O
对克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体采用了单晶表征， 结果如下 ：
晶系 ： 单斜晶系，
空间群 ： P21，
单晶单胞参数 ：
α ＝ 90.00°， β ＝ 98.94°， γ ＝ 90.00°，
单胞体积 ：
本发明克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体的单晶分子结构图见图 2。
本发明克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体， 使用 Cu-Ka 辐射， 以 2θ 角 度表示的 X- 射线粉末衍射在 6.5±0.2、 19.0±0.2、 19.8±0.2 有特征峰。 进一步限定， 本发明克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体， 使用 Cu-Ka 辐射， 以 2θ 角度表示的 X- 射线粉末衍射在 6.5±0.2、 9.9±0.2、 12.7±0.2、 19.0±0.2、 19.8±0.2、 21.9±0.2、 22.8±0.2、 24.6±0.2 有特征峰。
本发明克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体的 X- 射线粉末衍射图谱见 图 4。
所述的克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体的制备方法， 其特征在于， 将克林霉素磷酸酯溶于二甲基亚砜与水的混合溶剂中， 加热搅拌溶解， 过滤， 滤液自然蒸发 至出现白色结晶固体， 过滤结晶， 得克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体。
制备方法中二甲基亚砜与水的比例为 2 ∶ 1 ～ 5 ∶ 1。
本发明人对克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲基 亚砜 - 水溶剂化物晶体的稳定性进行了研究， 并与上市克林霉素磷酸酯粉针剂作比较。
实验例 ： 稳定性研究
供试品 ： 注射用克林霉素磷酸酯， 市购 ；
克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体， 自制 ；
克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体， 自制。
考察条件 ：
高温条件将供试品置高温 60℃条件下放置 10 天， 于第 10 天取样测定。
强光照射将供试品置光照度为 4500Lx 的光照箱内放置 10 天， 于第 10 天取样测 定。
考察指标 ： 性状、 有关物质、 含量。
表 160℃高温稳定性
表 2 光照稳定性
表 3 各指标变化率比较
实验结果和结论 ： 在高温、 光照条件下放置 10 天，
上市注射用克林霉素磷酸酯有关物质含量显著升高， 有效成分含量显著下降 ；
克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体和克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂 化物晶体的有关物质和有效成分含量均无明显变化。
与注射用克林霉素磷酸酯比较， 克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体和克林 霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体具有更好的稳定性。
4、 附图说明 图 1 是克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体单晶分子结构图。
图 2 是克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体单晶分子结构图。
图 3 是克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体利用单色仪得到的粉末 X- 射线 衍射图。纵坐标轴表示衍射强度 (kcps)， 横坐标轴表示衍射角 (2θ)。
图 4 是克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体利用单色仪得到的粉末 X- 射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度 (kcps)， 横坐标轴表示衍射角 (2θ)。
图 5 是克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体热重图谱。
图 6 是克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体热重图谱。
图 7 是克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体差热图。 图 8 是克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体差热图。5、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 克林霉素磷酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体的制备
将 4.8g 克林霉素磷酸酯溶于 40ml 正丁醇和 10ml 水的混合溶剂中， 40-50℃加热 搅拌 0.5-1 小时溶解， 过滤， 滤液于室温自然蒸发， 7 天后出现白色块状晶体， 即克林霉素磷 酸酯正丁醇 - 水溶剂化物晶体。
实施例 2 克林霉素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体的制备
将 5.2g 克林霉素磷酸酯溶于 20ml 二甲基亚砜和 20ml 水的混合溶剂中， 40-50℃ 加热搅拌 0.5-1 小时溶解， 过滤， 滤液于室温自然蒸发， 7 天后出现白色针状晶体， 即克林霉 素磷酸酯二甲基亚砜 - 水溶剂化物晶体。