丹灯通脑片剂及其制备工艺.pdf

本发明属于中药领域，具体涉及一种丹灯通脑片剂及其制备工艺，其特征在于选用特定的辅料组合改善了片剂的吸湿性，本发明使用的辅料具体为淀粉和微晶纤维素的组合，每1000片丹灯通脑片中淀粉和微晶纤维素用量分别为40-60g和60-80g。本发明制备得到的片剂具有更好的抗吸湿性。

1.  一种丹灯通脑片，其将原料药物丹参555g、灯盏细辛555g、川芎555g、葛根835g提取得到的干浸膏粉制备成片剂，其特征在于：加入干浸膏粉中制备片剂的赋形剂为淀粉40-60g和微晶纤维素60-80g的组合。

2.  根据权利要求1的丹灯通脑片，其特征在于，赋形剂为淀粉50g和微晶纤维素70g。

3.  根据权利要求1或2的丹灯通脑片，其特征在于，干浸膏粉的制备方法为：取原料药，川芎、葛根加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一次1小时，第二、三次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成50℃～60℃相对密度为1.08～1.14的清膏，加2.8倍量乙醇，搅匀，加热至60℃，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成50℃～60℃相对密度为1.25～1.30的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；丹参加85％乙醇浸渍三次，每次加6倍量85％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成50℃～60℃相对密度为1.22～1.28的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；灯盏细辛加75％乙醇浸渍三次，每次加12倍量75％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至50℃～60℃相对密度为0.96～1.02的浓缩液，放冷，滤过，滤液用20％硫酸溶液调节pH值至2，静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涤至pH值为5～6，85℃以下烘干，与上述干膏混合，粉碎。

4.  根据权利要求1或2的丹灯通脑片，其中进一步加入润滑剂硬脂酸镁。

5.  根据权利要求1-4任意一项的丹灯通脑片的制备方法，其特征为：取干浸膏粉，加淀粉和微晶纤维素，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。

丹灯通脑片剂及其制备工艺
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种丹灯通脑片剂及其制备工艺。
背景技术
丹灯通脑制剂由丹参、灯盏细辛、川芎、葛根四味中药组成，彝医认为丹灯通脑制剂的功效是：涡格怒涡革衣，习咪且奴，中医认为丹灯通脑制剂具有活血化瘀，祛风通络作用。临床上用于瘀血阻络所致的中风，中经络证。
目前，临床应用的丹灯通脑制剂剂型有胶囊、软胶囊和片剂。丹灯通脑制剂的有效成分为中药的水或醇提取物，这些中药提取物服用浸膏量大且具强烈的吸湿性，即在储藏过程中中药浸膏极容易吸空气中的湿气从而造成颗粒会吸湿变软、制剂发粘，结块粘结，时间长了会严重影响产品质量，目前的胶囊和软胶囊有效期都定为一年半，如果再加上生产流通的中间环节，制剂的实际使用和储藏时间很短，将丹灯通脑制剂制备成片剂并通过包衣保护处理对于克服上述缺陷有一定帮助，但研究发现随着长时间放置，由于内部素片的强吸湿作用薄膜衣也会逐渐出现变色或裂缝等，因此目前的片剂依然有需要提高的空间。
发明内容
针对目前的丹灯通脑制剂存在的问题，本发明通过筛选和大量实验，意外发现在片剂制备过程采用特定的赋形剂可以使制备得到的颗粒吸湿性大大降低，能显著提高素片本身的长期稳定性，进而延长制剂的储藏时间。
本发明片剂长期放置不易产生裂片、花斑、霉点，易于崩解，放置过程中药物的溶出度和生物利用度不易发生变化。
本发明的目的是提供一种有利于制剂稳定，良好抗吸湿性的丹灯通脑片剂的组成。
实现该目的的本发明丹灯通脑片剂的技术方案为：
由丹参555g、灯盏细辛555g、川芎555g、葛根835g四味中药提取得到的干浸膏粉，干浸膏粉制备片剂时加入赋形剂淀粉40-60g和微晶纤维素60-80g的组合。
制备片剂中可进一步加入其它适宜辅料，如润滑剂硬脂酸镁。
具体为：
制剂处方：丹参555g、灯盏细辛555g、川芎555g、葛根835g；
制法：以上四味，川芎、葛根加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一次1小时，第二、三次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成相对密度为1.08～1.14(50℃～60℃)的清膏，加2.8倍量乙醇，搅匀，加热至60℃，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.25～1.30(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；丹参加85％乙醇浸渍三次，每次加6倍量85％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.22～1.28(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；灯盏细辛加75％乙醇浸渍三次，每次加12倍量75％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为0.96～1.02(50℃～60℃)的浓缩液，放冷，滤过，滤液用20％硫酸溶液调节pH值至2，静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涤至pH值为5～6，85℃以下烘干，与上述干膏混合，粉碎，加淀粉40-60g和微晶纤维素60-80g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
上述中药干浸膏的制备方法与现有技术方法，即与已经公开的丹灯通脑胶囊中公开的制法相同。
赋形剂优选为淀粉560g和微晶纤维素70g。
赋形剂的筛选
1、提取物干浸膏粉的制备
按处方称取以上四味中药，川芎、葛根加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一次1小时，第二、三次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成相对密度为1.08～1.14(50℃～60℃)的清膏，加2.8倍量乙醇，搅匀，加热至60℃，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.25～1.30(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；丹参加85％乙醇浸渍三次，每次加6倍量85％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.22～1.28(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；灯盏细辛加75％乙醇浸渍三次，每次加12倍量75％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为0.96～1.02(50℃～60℃)的浓缩液，放冷，滤过，滤液用20％硫酸溶液调节pH值至2，静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涤至pH值为5～6，85℃以下烘干，与上述干膏混合，粉碎，即得。
2、不同辅料制备的颗粒的吸湿百分率
1)颗粒的制备
根据拟制备的片剂的大小以及片剂成型需加入的辅料的量来确定提取物粉末与辅料的适宜用量约为5∶3，如果辅料太多，则使制的片剂太大，不利于生产和临床使用，如果不加辅料或辅料太少，难以成型。取规定量的浸膏粉与不同辅料(重量比为5∶3)混合均匀，用乙醇为湿润剂制软材，过筛制粒，60度烘至水分小于2％，整粒，取颗粒备用。
2)测定吸湿百分率
将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入40度的恒温箱中5小时，此时干燥器中的相对湿度为75％。在已恒重的扁称瓶中放入厚3mm的颗粒，准确称重后放于干燥器中，40度保存，20小时后称量，通过测定吸湿前后的重量来计算吸湿百分率。
3)测定结果
测定不同实验号颗粒的吸湿百分率，结果见表1：

实验结果表明上述片剂常见的赋形剂辅料和干浸膏制备的颗粒之间吸湿性没有显著性差异，各种单一赋形剂制备得到的颗粒吸湿性能都较强。
而研究中意外发现，当单用淀粉和微晶纤维素时不能明显改善其吸湿性，而将淀粉和微晶纤维素按适合比例混合使用时，其抗吸湿性效果出现了预料不到的提高。取提取物干浸膏粉与赋形剂按重量比为5∶3制备颗粒，其中赋形剂中淀粉和微晶纤维素的重量比分别为1∶4，1∶2，1∶1，2∶1，4∶1，按前述条件测定其吸湿百分率，结果见表2。

实验结果表明本申请的提取物浸膏当使用淀粉和微晶纤维素的特定比例组成(淀粉和微晶纤维素为1∶2-1∶1)的赋形剂制备的颗粒吸湿性有预料不到的明显改善，根据上述试验结果选择淀粉和微晶纤维素的重量比组成为1∶2-1∶1。
为了进一步验证上述实验结果，将用不同单一赋形剂和初步确定的特定比例的淀粉和微晶纤维素的混合赋形剂与提取物干浸膏制备成素片。
具体方法为：取100片量的提取物干浸膏粉加赋形剂12g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，取上述素片10片置上述湿度测定的环境中，按上述方法测定20小时后吸湿百分率，并观察素片表面。
实验设计及结果见表3

上述7、8号实验片剂的表面无明显粘性，而1-6号片剂由于吸湿多表面有粘性、表面颗粒有明显变软现象，素片的实验结果也进一步验证了采用特定比例淀粉与微晶纤维素的混合物作为赋形剂可以显著改善素片的吸湿性，这对于提高片剂的稳定性有很大的好处，即不单纯依靠包装和包衣来解决片剂的吸湿问题，而是从药物本身的因素进一步提高了制剂的抗吸湿能力，这样的片剂再包衣并进行适当包装后后能更利于生产和储藏。
根据上述实验结果以及片剂的容纳量，确定每1000片丹灯通脑片加入淀粉40-60g，微晶纤维素60-80g作为赋形剂，优选淀粉50g，微晶纤维素70g。
制备实施例
实施例1  提取物干浸膏粉的制备
取丹参555g、灯盏细辛555g、川芎555g、葛根835g四味中药，川芎、葛根加水煎煮三次，每次加8倍量水，第一次1小时，第二、三次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩成相对密度为1.08～1.14(50℃～60℃)的清膏，加2.8倍量乙醇，搅匀，加热至60℃，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.25～1.30(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；丹参加85％乙醇浸渍三次，每次加6倍量85％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成相对密度为1.22～1.28(50℃～60℃)的稠膏，85℃以下真空干燥成干膏；灯盏细辛加75％乙醇浸渍三次，每次加12倍量75％乙醇，第一次浸渍48小时，第二、三次分别浸渍24小时，滤过，滤液减压回收乙醇至相对密度为0.96～1.02(50℃～60℃)的浓缩液，放冷，滤过，滤液用20％硫酸溶液调节pH值至2，静置48小时，滤取黄绿色沉淀物，用水洗涤至pH值为5～6，85℃以下烘干，与上述干膏混合，粉碎，即得。
实施例2
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加淀粉50g和微晶纤维素70g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
实施例3
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加淀粉40g和微晶纤维素80g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
实施例4
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加淀粉60g和微晶纤维素60g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例1
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加淀粉120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例2
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加微晶纤维素120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例3
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加乳糖120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例4
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加糖粉120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例5
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加糊精120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
比较例6
取实施例1十分之一量的提取物干浸膏粉，加磷酸氢钙120g，混匀，制粒，加硬脂酸镁适量，混匀，压制成100片，包薄膜衣，即得。
取上述实施例2-4的样品与比较例1-6的样品在未加包装的条件置室温条件下放置，观察长期放置过程中薄膜衣的外表的变化，结果发现12月后实施例2-4的样品外观依然无显著变化，其薄膜衣的色泽和光洁度均无变化，而比较例1-6的样品在放置6个月后薄膜衣颜色即明显改变，12个月后薄膜衣有破损或小裂缝，该实验结果也表明本发明制剂由于采用了特定的赋形剂显著提高了丹灯通脑片剂本身的抗吸湿能力，能明显提高制剂本身稳定性。
通过实验、小试、中试、规模生产和留样考察，经生产工艺验证，本品生产重现性较好，质量稳定，生产操作性较强，工艺可行。