含有非索非那定的口溶性片剂 本发明专利申请是国际申请号为 PCT/EP02/14917， 国际申请日为 2002 年 11 月 14 日， 进入中国国家阶段的申请号为 02822602.X 的发明专利申请的分案申请。发明领域
本发明涉及含有非索非那定包衣颗粒的口溶性片剂。 本发明还涉及所述非索非那 定包衣颗粒， 所述口溶性片剂的制备方法和用途。
在本发明的论述正文中， 术语 “口溶性片剂” 是指在口颊腔内与唾液接触时， 能在 不到 60 秒钟， 最好不到 40 秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液的片剂。
崩解时间， 相当于该片剂放入口颊腔与唾液接触至形成悬浮液 ( 由于片剂崩解而 无需咀嚼 ) 被吞咽所经历的时间。
发明背景
非索非那定是一种已知的合成性抗过敏药物， 其化学名称是 ： (±)-4-[1- 羟 基 -4-[4( 羟基二苯甲基 )-1- 哌啶基 ]- 丁基 ]-α， α- 二甲基苯乙酸。
非索非那定是特芬奈啶 (terfenadine) 的一种代谢产物， 是具有选择性外周 H1- 受体拮抗活性的一种抗组胺物质。
非索非那定 e 的资料可从例如美国专利号 4,254,129 中得知， 是本领域中众所周 知的， 并且已经有商品供应， 具体是商品名为 Allegra 的口服片剂或胶囊剂。
以商品名 Allegra 可获得的片剂， 含有 30、 60、 或 180 毫克非索非那定氯氢化合 物 ( 依用量而定 )， 以及赋形剂， 交联羟甲纤维素钠、 硬脂酸镁、 微晶纤维素和预胶凝化淀 粉。所述片剂包有一种薄膜， 这种薄膜以羟丙基甲基纤维素为基础， 并混合有氧化铁、 聚乙 二醇、 聚维酮 (povidone)、 二氧化硅酮、 和二氧化钛。
非索非那定口服具有高度活性。尽管已有许多口服药物制剂， 但仍然需要商品化 可接受的， 患者特别是儿童和老年人服用方便而能接受的口服非索非那定制剂。
配制口服非索非那定药物组合物的一个特殊的难题是， 其具有令人不愉快的强烈 苦味和余味。
配制非索非那定口服药物组合物的另一个难题是， 其溶解度很低， 尤其是在胃内 条件下 ( 非索非那定 HCl 在 pH 1.2 的缓冲水溶液中的溶解度为 0.2 毫克 /ml)。
为此， 非常需要开发含有非索非那定的具有掩蔽苦味性能， 同时允许口服后从该 颗粒中快速释放此活性成分而被机体快速吸收的包衣颗粒。
此外， 有些患者， 特别是儿童和老年人， 吞嚥片剂甚至液体有困难。
据估计， 有 50％的人有吞咽片剂困难问题。 这造成很差的或甚至不能顺从的治疗， 对治疗效果有负面影响 (H.Seager， 1998， J Pharm.Pharmacol.50， 375-382)。
纳入本文作为参考的美国专利 US 5,464,632， US 6,106,861， WO 00/27357 和 WO 00/51568 中， 已描述了口服崩解性多颗粒性片剂。其活性成分以包衣微晶体或包衣微粒形 式存在。
迄今， 还没有一种非索非那定口服制剂， 适合于吞咽困难的患者， 或者适合于服用非液态药物困难的患者。
为此， 迫切期望要解决这一难题， 开发一种含有非索非那定的口溶片剂， 其具有掩 蔽苦味的性能可产生愉快口感， 这种片剂服用时， 不会令患者不愉快， 其获得的药物动力学 参数， 在生物学上至少相当于常规非索非那定口服制剂， 例如， 商品名 Allegra 可购买到 的那些片剂。
本申请人惊奇地发觉， 将含有非索非那定作为活性成分的药片制成包衣颗粒形 式， 加入至少含有一种崩解剂、 可溶性稀释剂和润滑剂， 以及任选的溶胀剂、 抗静电剂、 渗透 剂、 甜味剂、 香味剂和着色剂的赋形剂混合物可获得这些特性。
本发明涉及的口溶性片剂， 能够在颊腔内与唾液接触后， 在不到 60 秒钟， 最好不 到 40 秒钟内， 形成一种容易吞咽的悬浮液。这类片剂内含有包衣颗粒形式的活性成分非索 非那定， 和至少含有一种崩解剂、 可溶性稀释剂、 和润滑剂， 以及任选的溶胀剂、 抗静电剂、 渗透剂、 甜味剂、 香味剂和着色剂的赋形剂混合物。
令人惊奇的是， 虽然本发明的这类片剂能在口颊腔内崩解而释放出相当于常规制 剂的活性成分， 但它们还具有令人愉快的口味。
而且发现， 本发明的这类口溶性片剂显示了高度的稳定性和物理完整性。 例如， 在 贮藏、 操作、 包装等时， 能保持其良好的崩解性能。 非索非那定可以以其外消旋酯形式或单一对映体形式， 或外消旋酯或其单一对映 体的游离碱形式或酸加成盐形式使用。 可以采用常规方法从其游离碱形式制备其酸性加成 盐形式， 反之也然。适用的酸加成盐形式的例子包括 ： 氢氯化物、 乳酸盐、 和抗坏血酸盐， 优 选氢氯化物。非索非那定的氢氯化物盐形式为首选。
在一优选实施例中， 非索非那定颗粒的粒度是 100 ％的粒子平均粒度小于 20 微 米。
本发明的片剂中， 所述的各种剂型非索非那定均以包衣颗粒提供。
本专利申请书中， “非索非那定” 这一术语， 用于命名其各种专用剂型。
据一项优选实施例， 本发明的片剂用欧洲药典 (2.9.8) 的测试方法测定， 硬度不 低于 15 牛顿 (N)。
据一项优选实施例， 本发明的片剂， 含有非索非那定或其药学上可接受的一种盐 的包衣颗粒， 和赋形剂混合物。赋形剂混合物与包衣颗粒的比率按重量计为 0.4 ∶ 9， 优选 1.5 ∶ 5， 更优选 2 ∶ 3。该赋形剂混合物含有 ：
- 至少一种崩解剂，
- 可溶性稀释剂，
- 润滑剂，
- 和任选的渗透剂， 溶胀剂， 抗静电剂， 甜味剂， 香料剂和着色剂。
崩 解 剂 选 自， 以 商 品 名 如 Ac-di-sol 提 供 的 交 联 羟 甲 纤 维 素、 以商品名如 Kollidon 提供的交聚维酮 (crospovidone)， 及它们的混合物。
据本发明一优选实施例， 本发明片剂中所用的可溶性稀释剂可提供结合特性。这 种具有结合特性的可溶性稀释剂含有不到 13 个碳原子的多元醇， 为平均粒径 100-150 微米 的直接可压缩产品形式， 或者为平均粒径小于 100 微米的粉末形式。这类多元醇宜选自 ： 甘露醇、 木糖醇、 山梨醇、 和麦芽糖醇， 据认为山梨醇不可单独使用。 在仅使用一种具有结合
特性的可溶性稀释剂的情况下， 可采用其直接可压缩产品形式， 而在至少使用两种具有结 合特性的可溶性稀释剂情况下， 其中一种可采用直接可压缩产品形式， 另一种用粉末形式， 该多元醇可采用同一种类型， 其中直接可压缩性多元醇与粉末状多元醇的比例是 99/1 至 20/80， 优选 80/20 至 20/80。
崩解剂的比例， 按该片剂的重量计是 3-15％， 优选 5-15％。采用崩解剂混合物时， 每一种崩解剂按重量计为 1-10％之间， 优选 5-10％。其中可溶性稀释剂比例按重量计为 30-90％， 优选 40-60％。
润滑剂可选自 ： 硬脂酸镁、 硬脂酸、 延胡索酸硬脂酸钠、 微粉聚乙二醇 (micronised Macrogol 6000)、 白细胞杀菌素 (leukine)、 苯甲酸钠， 以及它们的混合物。
润滑剂用量按该片剂重量计为 0-3％， 优选 1-2％。
可将润滑剂分散在赋形剂混合物内， 或按照一优选实施例， 喷雾在片剂的外表面。 例如， 按照本发明片剂的一项优选实施例， 润滑剂是粉末形式， 至少有一部分分散在该片剂 的表面。
渗透剂可产生亲水性网络， 有利于唾液渗入片剂中从而促使其崩解。
此渗透剂具体选自对水性溶剂有高亲和力的二氧化硅， 例如， 胶体二氧化硅 (Aerosil )、 沉淀二氧化硅 ( FP 244)、 麦芽糊精、 β- 环糊精、 以及它们的混合 物。 渗透剂的用量， 根据该片剂的重量计为 0-5％， 优选 0.5-2％。
可将溶胀剂加入赋形剂混合物内。所述的溶胀剂选自 ： 淀粉、 变性淀粉、 或微晶体 纤维素。
可加入抗静电剂以助其流动。 所述的抗静电剂选自 ： 微粉型或非微粉型滑石粉、 热 解法二氧化硅 (Aerosil R972)、 胶体二氧化硅 (Aerosil 200)、 沉淀二氧化硅 ( FP 244)、 以及它们的混合物。
可将甜味剂加入赋形剂混合物中， 甜味剂选自 ： 天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、 丁磺氨 钾、 偏糖精酸钠、 新橘皮苷二氢查尔酮、 4， 1， 6’ - 三脱氧 - 半乳糖蔗糖 (sucralose)、 干草糖 一胺、 以及它们的的混合物。
香味剂和着色剂是制备片剂药物对常规采用的成分。
本发明还涉及非索非那定的或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒。
非索非那定苦味掩蔽可用一种或多种聚合物包衣颗粒化的非索非那定微晶体而 实现。
按照本发明的一优选实施例， 颗粒化的非索非那定或其药学可接受的盐类之一， 其特性在于颗粒应包衣， 其成分含有 ：
- 非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体， ，
- 至少一种粘合剂，
- 任选含有稀释剂， 抗静电剂、 甜味剂和 / 或着色剂。
此外， 该颗粒化的赋形剂还可含有崩解剂和 / 或表面活性剂。
粘合剂选自 ： 纤维素型聚合物、 例如， 乙基纤维素、 羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤 维素 ； 丙烯酸聚合物， 例如不溶性丙烯酸酯与氨甲丙烯酸酯的共聚物、 聚丙烯酸酯或聚甲丙 烯酸共聚物 ； 聚维酮 (povidone)、 共聚酮 (copovidone)、 聚乙烯醇类、 褐藻酸、 褐藻酸钠、
淀粉、 预胶凝化淀粉、 蔗糖及其衍生物、 胍尔豆胶、 聚乙二醇等， 优选丙烯酸聚合物， 最优选 Eudragit E100， 以及它们的混合物。
为了提高非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒化， 可任选地采用稀释 剂。
该类稀释剂选自微晶纤维素、 蔗糖、 磷酸二钙、 淀粉、 乳糖和低于 13 个碳原子的多 元醇， 如甘露醇、 木糖醇、 山梨醇、 麦芽糖醇 ； 药学上可接受的氨基酸， 如甘氨酸以及它们的 混合物。
用作帮助流动的抗静电剂选自 ： 微粉化或非微粉化滑石粉、 热解法二氧化硅 (Aerosil R972)、 胶体二氧化硅 (Aerosil 200)、 沉淀二氧化硅 ( FP244)、 以及 它们的混合物。
可将常规的药学上可接受的甜味剂和 / 或着色剂加入非索非那定的颗粒中。
在一具体实施例中， 非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒， 形成了非索 非那定微晶体颗粒的核心， 外包至少一层非索非那定成分。
所 述 包衣 的核心特 征是， 该 核心及其包 衣层 含有 按重 量计 70 ％ -95 ％， 优选 80％ -95％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一， 并用至少一种粘合剂补足至 100％。 所述包衣颗粒的核心宜为球形。这种特殊的结构， 本申请人过去曾在法国专利申请 FR 00 14803 中已有论述。 按照本发明另一项实施例， 该颗粒含有 ：
-10-95％， 优选 50-70％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一，
- 相对于非索非那定或其药学上可接受的盐之一重量， 至多 20 重量％， 优选至多 10 重量％的粘结合剂，
- 相对于所述颗粒的重量， 至多 5 重量％， 优选 2 重量％抗静电剂，
- 任选加入一种稀释剂以达到 100％。
为了保证有效地掩蔽该活性物质的苦味， 和溶解性能， 使该活性物质 70％以上在 30 分钟内释放， 优选 90％以上在 30 分钟内释放， 需用含有至少一种包衣用聚合物的包衣组 合物包衣该颗粒， 所述包衣用聚合物选自 ： 纤维素聚合物、 丙烯酸聚合物， 以及它们的混合 物。
纤维素聚合物中， 优选采用纤维素乙酯、 纤维素羟丙基酯 (HPC) 和纤维素羟丙甲 基酯 (HPMC)。
丙 烯 酸 聚 合 物 中， 优选使用不溶性丙烯酸酯与氨甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit RL100 或 RS100， 或 Eudragit RL30D 或 RS30D)、 聚 丙 烯 酸 酯 (Eudragit NE30D)、或 甲 丙 烯 酸 共 聚 物 (Eudragit L100-55 或 Eudragit L30D， Eudragit E100， Eudragit EPO… )， 可单独使用， 或与 pH- 依赖性的聚合物联用或混合使用。优选 Eudragit E 100 或 Eudragit EPO 与 Eudragit NE30d 的混合物。
在一项优选的实施例中， 粘合剂和包衣用聚合物是同一种聚合物。
制成的包衣液体， 或者是水溶液， 或用有机溶剂制备。据一项优选的实施例， 此包 衣液， 适于采用常规的喷雾加层装置进行喷雾。例如， 装有顶部插入物或底部 (würster) 插 入物的一种流态化床装置。
可任选加入渗透剂、 增塑剂、 可溶性物质、 崩解剂和表面活性剂， 作为包衣添加剂。
增塑剂选自 ： 甘油三醋酸酯、 三醋酸乙酯、 三柠檬酸乙酯 (Eudraflex )、 钛酸 乙酯， 或它们的混合物。所用的增塑剂比例按包衣用聚合物重量计， 最多约为 30 ％， 优选 10％。
可溶性物质具体选自碳原子数少于 13 个的多元醇。
崩解剂或表面活性剂可在形成颗粒和包衣过程中加入， 以增进其分解。
表面活性剂可以是， 阴离子型、 非离子型、 阳离子型、 或两性离子型表面活性剂。
崩 解 剂 选 自 以 商 品 名 如 Ac-di-sol 购 得 的 交 联 羟 甲 纤 维 素、 以商品名如 Kollidon CL 购得交聚维酮 (crospovidone) 和它们的混合物。
含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒的粒度范围， 须适合用可 接受的包衣材料获得有效的苦味掩蔽， 并具有良好的口感。
本发明包衣颗粒的粒度分布宜在 150-500 微米之间， 优选在 150-425 微米之间。 其 中至少 50％， 优选至少 70％的颗粒的粒度范围在 150-425 微米之间， 和不到 15％的颗粒粒 度低于 150 微米。粒度的测定可采用常规方法， 优选用筛分方法。
为了获得如上的粒度分布， 需要采用颗粒化制备步骤。
在一项特定的实施例中， 本分明的包衣颗粒含有 ：
-10-95％， 优选 40-70％的非索非那定或其药学上可接受的盐之一优选非索非那 定 HCl， 形成的颗粒，
- 和 5-90 ％， 优选 10-70 ％， 更优选 25-55 ％的包衣用聚合物， 优选 Eudragit E100， 其中以相对于非索非那定或其药学上可接受的盐之一的颗粒重量， 表示该百分率数 值，
-0-10％的渗透剂， 优选胶体二氧化硅， 此百分率以相对于包衣用聚合物的重要表 示。
具体条件下工作比例的确定在本领域技术人员能力范围之内。 上述所有标定的比 例和相对的重量范围应地理解为， 只是表明优选的， 或者只是具有个别意义， 并不在最广泛 方面限制本发明。
关 于 本 发 明 任 何 一 种 赋 形 剂 的 详 述 可 参 见 Fiedler， H.P.“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie， Kosmetik und angrezende Gebiete” ， 。 编 辑： CantorVerlag Aulendorf， 第 4 版修订和增刊 (1996) ； “药用赋形剂手册” 第 2 版， A.Wade 和 P.J.Weller 编辑 (1994)， 美国华盛顿， 美国药物学协会与英国伦敦药物学出版社联合出 版发行 ； 或者， 可从有关制造厂商获得， 其内容纳入本申请书中作为参考。
本发明还涉及制备非索非那定包衣颗粒方法， 该方法包括以下连续步骤 ：
- 将非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体与抗静电剂和 / 或稀释剂干 性混合，
- 将上述步骤获得的混合物， 用至少一种粘合剂溶液或悬浮液喷雾制成颗粒，
- 任选地通过喷雾在所获得的颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受 的盐之一和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
- 用包衣组合物的悬浮液包裹获得的颗粒，
- 干燥所获得的包衣颗粒。
本发明还涉及制备含有非索非那定或其药学上可接受的盐之一的包衣颗粒的口溶性片剂的制备方法。
该制备方法包括以下连续步骤 ：
- 将非索非那定或其药学上可接受的盐之一的微晶体， 任选地和抗静电剂、 稀释 剂、 渗透剂、 甜味剂和 / 或着色剂进行干性混合 ；
- 通过用至少含一种粘合剂的溶液或悬浮液喷雾以上获得的混合物制成颗粒，
- 任选地通过喷雾在所获得的颗粒上加上一层含有非索非那定或其药学上可接受 的盐之一和至少一种粘合剂的悬浮液或溶液，
- 通过在其上喷雾包衣组合物的悬浮液或分散包衣组合物溶液， 包裹以上获得的 颗粒，
- 干燥所获得的包衣颗粒，
- 将包衣颗粒物与含有至少一种崩解剂、 可溶性稀释剂、 和任选的润滑剂、 渗透剂、 溶胀剂、 甜味剂、 抗静电剂、 香味剂和着色剂的赋形剂混合物进行干性混合，
- 将包衣颗粒和赋形剂的混合物压制成片剂。
可将润滑剂与赋形剂混合制成片剂， 但优选在压片前喷雾在冲压的表面。
在方法中， 混合、 制粒和包衣各步骤， 可在不同的或同一设备中进行。各步骤可在 相同不同的赋形剂混合物存在下进行。 对于颗粒制备， 可采用高剪切混合机、 行星式混合机、 或配有插入物的流态化床， 底部喷雾制粒法切线喷雾制粒法、 顶部喷雾制粒法都可采用。优选底部喷雾制粒法。
在一项优选实施例中， 每一个步骤都在流态化空气基床中进行的， 例如， 但是不限 于， Glatt GPCG-1、 GPCG-3、 GPCG-5、 或 GPCG-120。
对于包衣， 可采用顶部喷雾和切线喷雾法以及包层法， 优选用底部喷雾法进行包 衣。
对于将包衣颗粒与赋形剂压制成片剂， 可以采用各种冲压机。 根据片剂的剂量， 冲 压机的压制直径在 6-17 毫米范围。
可采用不同形状的冲压机， 例如， 平片冲压机， 优选采用锥形冲压机， 或马球形冲 压机。
本发明的口溶性片剂， 显示在口颊腔内与唾液相接触后， 不必咀嚼， 在不到 60 秒 钟， 优选不到 40 秒钟内迅速崩解。并具有令人愉快的口味， 和适口性， 由于提高了服药和吞 咽容易性， 因而特别方便患者的服用， 易为患者所接受。
此外， 本发明的片剂显示出令人惊讶的高度物理稳定性， 并且容易处理和包装。
根据一项优选的实施例， 本发明的片剂含有以下组分 ：
- 用 Eudragit E 100 包衣的非索非那定 HCl 颗粒，
- 和含有 Eudragit E 100、 甘露醇粉、 甘露醇颗粒、 交聚维酮、 沉淀的二氧化硅、 甜味剂和香味剂等的赋形剂混合物。
为制备所述片剂， 采用异丙醇作为溶剂， 并在包衣和制粒过程将其除去。
按照一项优选的实施例， 本发明的片剂含有以下组分 ：
非索非那定 包衣颗粒
- 非索非那定 HCl ： 40-80％
-Eudragit E100 ： 20-60％
- 沉淀的二氧化硅 ： 0-5％
其中的百分率根据包衣颗粒的重量计算。
片剂配方中的赋形剂
- 非索非那定包衣颗粒 10-45％
- 甘露醇粉和 / 或颗粒 50-90％
- 交聚维酮 2-15％
- 沉淀的二氧化硅 0-5％
- 硬脂酸镁 0-5％
-4， 1， 6’ - 三脱氧 - 半乳糖蔗糖 0-5％
- 香料剂 0-2％
其中的百分率按片剂的重量计算。
为制备所述片剂， 采用异丙醇作为溶剂， 并在包衣和制粒过程将其除去。
此片剂对于成年人、 6 岁儿童和老年人的季节性过敏性鼻炎的治疗特别有效。 本发 明还涉及上述非索非那定和赋形剂混合物的包衣颗粒用于治疗季节性过敏性鼻炎相关症 状药物的用途。 本发明还涉及治疗季节性过敏性鼻炎相关症状的方法。 该方法是口服本发明的非 索非那定片剂。
可有效治疗的症状包括， 喷嚏、 鼻液溢、 鼻 / 上腭 / 咽喉部痒感、 痒感 / 流涕、 鼻炎。
本发明片剂的用途可采用标准的生物利用度测试验或标准的动物模型进行观察。 例如， 确定此种片剂产生的非索非那定 HCl 血液水平， 是否相当于达到服用已知的非索非 那定口服剂型如片剂的治疗效果时的血液水平。
当然， 其适当剂量将取决于宿主和待治疗疾病的性质和严重程度。 然而， 一般在动 物模型中获得满意结果表明这是每日治疗所取得的结果。对人的治疗表明每日剂量范围， 约为每天常规给予 10 毫克到 500 毫克， 优选 30 毫克到 180 毫克， 例如， 剂量分为每天 4 次， 或者每天一次。非索非那定 HCl 的优选剂量， 6-11 岁的儿童约为每天 2 次约 30 毫克 ； 成年 人和 12 岁的儿童和老年人是每天 2 次约 60 毫克， 或每天 1 次 180 毫克。
以下实施例将对于本发明进行了更加详细的论述。
实施例 用于制备实施例 1-4 中的颗粒的非索非那定 HCl 的粒度， 可采用常规的激光装置 进行测定。
粒度分布特性如下表所示 ：
D 10％ D 50％ D 90％
2.1 微米 5.3 微米 11.1 微米在以下实施例中， 采用了如下赋形剂 ：·以商品名 Eudragit EPO 或 Eudragit E100 销售的甲丙烯酸聚合物固体。
·以商品名 Eudragit NE30D 销售的聚丙烯酸酯固体。
·甘露醇粉末
·甘露醇颗粒 300
·4， 1， 6’ - 三脱氧 - 半乳糖蔗糖
·天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯
·薄荷油、 野莓等作为香味剂
·以商品名 FP 244 销售的沉淀的二氧化硅
·以商品名 PVP K 90 销售的聚乙烯吡咯烷酮
实施例 1-4 是关于非索非那定包衣颗粒的制备方法。
实施例 1
颗粒加工步骤
取 500 克非索非那定 HCl 与 15 克 FP 244 混合， 在流态化床中， 加入用水配 制成 16％ ( 重量 / 重量 ) 的 465 克 Eudragit EPO/Eudragit NE30D(50/50) 混合物， 制 成颗粒。 包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流态化床中， 用水配制成 16％ ( 重量 / 重 量 ) 的 465 克 Eudragit EPO/Eudragit NE30D(50/50) 混合物在颗粒上喷雾进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定 HCl 颗粒重量的 12.5％。
所得包衣颗粒的分散率用以下方法进行测定 ：
- 装置 ： 美国药典 (USP)II 型装置 ( 浆叶方法 )
- 速度 ： 50 转 / 分钟
- 容量 ： 900 毫升 HCl0.001N， pH3.0*
- 温度 ： 37.0℃ ±0.5℃
- 采样 (5 毫升 ) ： 2.5、 7.5、 15、 30、 和 60 分钟
- 高效液相层析法检测 ： 紫外线， 波长 220 纳米
- 高效液相层析法柱 ： ZorbaxSB- 苯基， 5 微米， 4.6×250 毫米
- 注入量 ： 20 微升
- 移动相 ： 乙睛 ： 0.03 克分子乙酸， 含有三乙胺， pH5.23(36 ∶ 64)
- 分散介质 ： HCl0.001N， 用邻位 - 磷酸调节 pH3.0±0.05( 必要时 )
其结果如表 1 所示 ：
表1
非索非那定分解度％ ( 重 / 重 ) 5 分钟 10 分钟 55％ 70％非索非那定分解度％ ( 重 / 重 ) 15 分钟 30 分钟
75％ 85％30 分钟之后 80％， 非索非那定分解， 苦味掩蔽有效。
实施例 2
颗粒加工步骤
取 500 克非索非那定 HCl 与 15 克的 FP 244 混合， 放入流态化床中， 加入 8％ ( 重量 / 重量 ) 含 30 克 PVP K 90 的水溶液， 制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流体休床中， 用水配制成 16％ ( 重量 / 重 量 ) 的 Eudragit EPO/Eudragit NE30D(60/40) 混合物在颗粒上喷雾进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定 HCl 颗粒重量的 40％。
粒度分布 ( 筛分法 ) 见下表 2 ：
表2
筛孔 ＞ 0.500 毫米 0.435-0.500 毫米 0.355-0.425 毫米 0.250-0.355 毫米 0.150-0.250 毫米 ＜ 0.150 毫米
制粒步骤后 14.5％ 13.0％ 20.0％ 30.5％ 21.5％ 0.5％包衣步骤后 5.7％ 24.1％ 9.5％ 28.9％ 31.5％ 0.3％所述颗粒分解率的测定方法如实施例 1 所述。 结果见下表 3 ： 表3非索非那定分解度％ ( 重 / 重 ) 5 分钟 10 分钟 65％ 85％非索非那定分解度％ ( 重 / 重 ) 15 分钟 30 分钟
100％ 100％30 分钟之后， 80％以上的非索非那定分解， 苦味掩蔽有效。
实施例 3
颗粒加工步骤
取 1000 克非索非那定 HCl 与 30 克 FP 244 混合， 放入装有 Wurster 插管的 流态化床中， 加入 1500 克 Eudragit E100 用异丙醇配成的 12％ ( 重量 / 重量 ) 溶液， 制 成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有顶部插管的流态化床中， 将 3900 克 Eudragit E100 用异丙醇配成的 12％ ( 重量 / 重量 ) 并含有 1％ FP 244 的聚合物分散液在颗粒上 喷雾， 进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定 HCl 颗粒重量的 38％。
粒度分布 ( 筛分法 ) 见下表 4 ：
表4
筛孔 ＞ 0.600 毫米 0.500-0.600 毫米 0.425-0.500 毫米 0.355-0.425 毫米 0.250-0.355 毫米 0.150-0.250 毫米 0.090-0.150 毫米 ＜ 0.090 毫米
包衣的颗粒 0％ 1.0％ 9.2％ 18.6％ 36.2％ 30.2％ 3.4％ 1.4％所述颗粒分解率测定方法如实施例 1 所述。 结果见下表 5 ： 表5非索非那定的分解度％ ( 重 / 重 ) 5 分钟 10 分钟 15 分钟 30 分钟
55％ 85％ 95％ 100％30 分钟之后， 80％以上的非索非那定分解， 苦味掩蔽有效。
实施例 4
颗粒加工步骤
取 1000 克非索非那定 HCl 与 30 克 FP 244 混合， 在行星式混合器中， 加入 400 克用异丙醇配制成 12％ ( 重量 / 重量 ) 的 Eudragit E100 溶液， 制成颗粒。
包衣步骤
将以上获得的颗粒放入装有 Wurster 插管的流态化床中， 将含有 1％ FP244 异丙醇配成的 12％ ( 重量 / 重量 )Eudragit E100 溶液在颗粒上喷雾， 进行包衣。
包衣材料的用量为非索非那定 HCl 颗粒重量的 30％。
所述颗粒的分率测定方法如实例 1 所述。
结果见下表 6 ：
表6
非索非那定的分解度％ ( 重 / 重 ) 5 分钟 10 分钟 15 分钟 30 分钟
40％ 80％ 95％ 100％在 30 分钟之后， 100％的非索非那定分解， 苦味掩蔽有效。
实施例 5-8 涉及片剂的制备方法。
实施例 5
采用具有不同包衣比率的非索非那定包衣颗粒， 制备 T1、 T2、 和 T3 三种类型片剂。 非索非那定的包衣颗粒按上述实施例 3 的方法获得， 但采用 30、 35、 和 40 三种不同包衣比 率。然后， 分别取数量相当于 180 毫克的非索非那定 HCl 的所述各型包衣颗粒， 加入下述片 剂赋形剂， 充分混合 15 分钟 ：
交聚维酮 10％二氧化硅 0.5％ 硬脂酸镁 0.5％ 天门冬氨酰苯丙氨酸甲酯 2％ 香料剂 1％ 甘露醇粉末 (60 微米 )/ 颗粒 (330 微米 )(2/1) 加至 100％ 百分率以占片剂总重量的百分率表示。 将混合均匀的材料装入制片机， 该制片机内装有 14 毫米直径的马球形冲压头。 即可获得 T2、 T2、 和 T3 片剂。 测定了如此获得的每种片剂的重量、 硬度、 口腔内崩解时间、 口感和苦味。 结果见表 7 所示。 表7片剂 包衣颗粒比率 (％重量 ) 重量 硬度 T1 30 920 毫克 44N T2 35 780 毫克 39N T3 40 690 毫克 45N
口腔内崩解时间 口感 味道
15-20 秒 可顺从 可顺从15-20 秒 可顺从 可顺从20-25 秒 可顺从 可顺从T1、 T2、 和 T3 三种类型片剂表现出可接受的分解率， 味道良好和令人愉快的口感， 在口颊腔内不到 30 秒钟就可崩解。
实施例 6
如实例 5 所述， 有三种类型的片剂 (T4、 T5、 T6) 制成 30、 35 和 40 包衣比率的非索 非那定包衣颗粒， 但所用的非索非那定 HCl 量相当于每片含有 30 毫克。
将混合均匀的材料装入制片机， 该制片机内装有如表 8 所述的马球形冲压头。
结果见表 8 所示。
表8
片剂 包衣颗粒比率 (％重量 ) 冲压头直径T4 30 8 毫米T5 35 7 毫米T6 40 6 毫米实施例 7
按照实施例 5 的 T2 配方制备片剂 T7， 所用甘露糖醇粉 / 甘露糖醇颗粒的比例为 1/1， 每片含有相当于 180 毫克量的非索非那定 HCl。
将混合均匀的材料装入制片机， 该制片机内装有直径 14mm 的马球形冲压头。
评价了口中的崩解时间、 口感以及味道。
结果见表 9。
表9
片剂 口中崩解时间 口感 觉道
T7 25 秒 可顺从 可顺从甘露糖醇粉 / 甘露糖醇颗粒的比例为 1/1(w/w) 的片剂 7 表现具有良好的味道和 滋味， 令人愉快的口感， 在口颊腔内不到 30 秒钟就崩解。
实施例 8
按照实施例 5 的 T2 配方制备三种片剂 (T8、 T9/T10)， 但采用 5、 7.5 和 10 重量％ 三种不同比例的交聚维酮。
将混合均匀的材料装入制片机， 该制片机内装有直径 14mm 的马球形冲压头。
获得片剂 T8、 T9、 和 T10。评价了其在口腔内的崩解时间、 硬度、 口感和味道。结果 见表 10 所示。
表 10
片剂类型 包衣颗粒比率 (％重量 ) 硬度 口腔内崩解时间 口感 味道
T8 5 44N 20-25 秒 可顺从 可顺从T9 7.5 45N 20-25 秒 可顺从 可顺从T10 10 45N 20-25 秒 可顺从 可顺从片剂 T8、 T9、 和 T10 表现具有可接受的味道， 以及令人愉快的口感， 在口颊腔内不 到 30 秒钟崩解。
实施例 9
药物动力学研究用本发明的两种片剂 (T11 和 T12) 与 Allegra 180 毫克 ( 参照品 ) 作对比， 进 行了生物等价关系的研究。
15 例个体服用 T11， 设参照品， 13 例个体服用 T12， 分别设参照品。
T11 和 T12 的代表性组成如下 ：
所述的片剂按上述实施例 5 所述方法制备。
将所述片剂 ( 原型品和参照品 ) 给予禁食患者。获得的各原型品 A 和 B 以及参照 品的药物动力学参数列于表 11 和 12 中 ：
表 11
测试 1 ( 例数＝ 15)， 平均值 参照品 T11( 实验与对照的％ )
AUC (CV) 3132.2 3804.4(121)C 最大 (CV) 453.8 571.2(126)T 最大 (CV) 2.0 2.9(144)T11 在禁食条件下， 其生物利用率要稍高于参照品。 表 12测试 2 ( 例数＝ 13)， 平均值 参照品 AUC C 最大 T 最大3017.0457.32.218101849917 A CN 101849918说AUC明书C 最大 T 最大15/15 页测试 2 ( 例数＝ 13)， 平均值 T11( 实验与对照的％ )
3047.1(101)409.8(90)2.6(115)在禁食条件下， T12 与参照片剂相比较， 两者具有生物学等价关系。19