医用粘接剂组合物 本申请根据 35 U.S.C. 第 119 章要求于 2009 年 11 月 20 日申请的日本专利申请 号 2009-265718 的优先权， 该申请通过引用合并入本文中。
技术领域
本发明涉及医用粘接剂组合物， 其可以适当地用于医用贴片或贴片制剂。背景技术 贴片和贴片制剂均要求具有如下特征， 上述贴片和贴片制剂均通过贴附在皮肤 上， 以实现例如保护皮肤、 固定各种医疗装置和经皮施用药物的目的。即， 贴片和贴片制剂 在贴附于皮肤时显示充分的粘接性， 并且可以在其使用后在不污染皮肤表面 ( 导致例如粘 接剂残余物或粘性 ) 的前提下剥离和移除。另外， 需要贴片和贴片制剂均对皮肤的刺激性 低。
日本公开的专利公开号平成 4-150865 公开了一种贴片， 在其粘接剂层中含有如 下共聚物的交联产物 ： ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯或该酯和 ( 甲基 ) 丙烯酸烷氧基烷基酯的混 合物 ； 和含有羧基和 / 或羟基的单体。 但是， 由于上述贴片中的粘接剂层含有带羧基的共聚 物， 必需考虑活性组分例如药物和羧基之间的反应性。
另外， 日本公开的专利公开号 2003-313122 公开了一种使用丙烯酸类粘接剂的贴 片， 其通过将 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯和可与 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯共聚合且不带羧基和磺基 的单体聚合而得到。 此外， 该文件中贴片的粘接剂层含有有机液体组分。 该文件描述该贴片 显示对皮肤的刺激性小同时具有充分的粘结强度， 使得在其剥离时没有粘接剂残余物。但 是， 由于该贴片当长时间贴附于皮肤表面或贴附于大幅度移动的皮肤表面时可能从皮肤上 脱离， 该文件中公开的不含羧基和磺基的粘接剂的粘结性能需要额外的改进。
发明内容 鉴于上述原因， 本发明的目的在于提供如下的医用粘接剂组合物。 即， 即使当在粘 接剂层中含有例如药物的医疗活性组分， 也能够抑制组合物由于与上述组分的反应而引起 的变性等。 另外， 当该组合物用于贴片或类似物中时， 该组合物可以不仅显示本身对皮肤表 面的良好的可固定性， 而且还对医疗装置例如导管赋予优异的可固定性， 并且因此特别适 合于例如医用贴片的应用。
本发明的发明人为解决上述问题进行了广泛的研究。结果， 本发明人发现使用通 过将如下单体组分共聚合而得到的丙烯酸类共聚物可以阻止含有该共聚物的粘接剂组合 物由于与医疗活性组分的反应而引起的变性等， 并且当该组合物用于贴片等中时可以赋予 良好的可固定性。即， 上述单体组分含有一种或两种或多种 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯单体和 一种或两种或多种类型的 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺单体， 并且实质上不含带羧基的单 体。从而， 本发明人完成了本发明。
根据本发明的实施方式的医用粘接剂组合物含有丙烯酸类共聚物， 上述丙烯酸类
共聚物通过将含有 (a) 至少一种 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯单体和 (b) 至少一种 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺单体的单体组分共聚得到， 其中 ： 上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯单体 (a) 的 含量相对于上述单体组分的总量为 50 重量％～ 99.9 重量％， 并且上述 N- 羟基烷基 ( 甲 基 ) 丙烯酰胺单体 (b) 的含量相对于上述总量为 0.1 重量％～ 20 重量％； 并且上述单体组 分实质上不含有带羧基的单体。
在本发明的优选实施方式中， 上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯 (a) 含有碳原子数为 1 ～ 20 的烷基。
在本发明的优选实施方式中， 上述 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 (b) 含有碳原子 数为 2 ～ 4 的羟基烷基。
在本发明的优选实施方式中， 上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基 (a) 和上述 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺单体 (b) 的总含量相对于上述单体组分的总量为 60 重量％或更多。
在本发明的优选实施方式中， 上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯 (a) 包括选自丙烯酸丁 酯、 丙烯酸 2- 乙基己酯、 甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸 2- 乙基己酯中的至少一种。
在本发明的优选实施方式中， 上述 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 (b) 包括选自 N-(2- 羟乙基 ) 丙烯酰胺和 N-(2- 羟乙基 ) 甲基丙烯酰胺中的至少一种。 在本发明的优选实施方式中， 上述丙烯酸类共聚物具有 -10℃或更低的玻璃化转 变温度 Tg。
当本发明的医用粘接剂组合物含有例如药物的医疗活性组分时， 组合物由于与这 些组分的反应而引起的变性等被抑制， 并且该组合物不会威胁减小上述活性组分的功效。 另外， 当形成贴片或贴片制剂的粘接剂层时， 该组合物可以显示对皮肤表面的良好可固定 性并且对医疗装置例如导管赋予优异的可固定性， 因此特别适合于例如医用贴片的应用。
附图说明
图 1 是表示本发明的实施例 4 和比较例 4 的医用粘接剂组合物对普拉克索的皮肤 渗透性的图。 具体实施方式
本发明的医用粘接剂组合物含有丙烯酸类共聚物， 上述丙烯酸类共聚物通过将含 有 (a) 一种或两种或多种 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯单体和 (b) 一种或两种或多种 N- 羟基烷 基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺单体的单体组分共聚而得到， 其中上述单体组分实质上不含有带羧基 的单体。
上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯 ( 单体 (a)) 典型地如通式 (I) 所示。
在该式中， R1 代表氢原子或甲基， R2 代表烷基。烷基优选碳原子数为 1 ～ 20 的烷 基。烷基可以是直链的、 支链的或环状的。上述 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯的例子包括 ( 甲基 ) 丙烯酸甲酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸乙 酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸正丙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异丁酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸仲丁酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 叔丁酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸戊酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异戊酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸己酯、 ( 甲基 ) 丙烯 酸庚酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸正辛酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异辛酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 2- 乙基己酯、 (甲 基 ) 丙烯酸壬酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异壬酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸癸酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸异癸酯、 (甲 基 ) 丙烯酸十一烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十二烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十三烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 十四烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十五烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十六烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十七烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十八烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸十九烷酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸二十酯、 ( 甲基 ) 丙烯 酸环戊酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸环己酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸冰片酯和 ( 甲基 ) 丙烯酸异冰片酯。它 们可以单独使用或组合使用。
在上述酯中， 优选使用降低玻璃化转变温度的单体组分， 以便在正常温度下可以 得到粘接性。 更优选其中式 (I) 中 R2 代表的烷基是碳原子数为 2 ～ 14 的 ( 甲基 ) 丙烯酸烷 基酯， 还更优选其中烷基是碳原子数为 2 ～ 10 的 ( 甲基 ) 丙烯酸烷基酯。 具体而言， 优选丙 烯酸丁酯、 丙烯酸 2- 乙基己酯、 甲基丙烯酸丁酯、 甲基丙烯酸 2- 乙基己酯等， 最优选丙烯酸 2- 乙基己酯。原因如下。即， 当该酯在聚合时得到具有充分低的玻璃化转变温度 (-70℃ ) 的聚合物。另外， 该酯可以容易地得到。应该注意的是， 在本发明中， 上述含有碳原子数为 2 ～ 10 的烷基的酯占单体 (a) 的总量优选约 70 重量％或更多， 更优选约 90 重量％或更多。
在本发明中， 单体 (a) 的含量相对于单体组分的总量为 50 重量％～ 9.9 重量％， 优选约 60 重量％～约 99 重量％， 更优选约 70 重量％～约 99 重量％， 还更优选约 85 重 量％～约 97 重量％。当单体 (a) 的含量落在此范围内时， 由粘接剂组合物形成的粘接剂层 的粘接性能 ( 例如粘接性或粘性 ) 变得良好。另一方面， 当单体 (a) 的含量超过 99.9 重 量％时， 单体组分中含有的单体 (b) 的量减小， 因此变得难以达到粘结强度 ( 例如在特定应 力的存在下对抗剥离的耐久性， 即， 恒定负荷性 ) 和耐排斥性 (repulsion resistance) 之 间的相容性。应该注意的是， 上述单体组分的组合物 ( 单体组合物 ) 一般对应于通常通过 将这些单体组分聚合得到的丙烯酸类共聚物的各个组成单体的组合物。
N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 ( 单体 (b)) 典型地如通式 (II) 所示。
在该式中， R3 代表氢原子或甲基， R4 代表羟基烷基。
作为上述式 (II) 中的羟基烷基， 优选含有碳原子数为 2 ～ 4 的羟基烷基。上述羟 基烷基中的烷基可以是直链的或支链的。如通式 (II) 所示的 N- 羟基烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰 胺的例子包括 N-(2- 羟基乙基 ) 丙烯酰胺、 N-(2- 羟基乙基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(2- 羟基丙 基 ) 丙烯酰胺、 N-(2- 羟基丙基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(1- 羟基丙基 ) 丙烯酰胺、 N-(1- 羟基丙 基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(3- 羟基丙基 ) 丙烯酰胺、 N-(3- 羟基丙基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(2- 羟 基丁基 ) 丙烯酰胺、 N-(2- 羟基丁基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(3- 羟基丁基 ) 丙烯酰胺、 N-(3- 羟 基丁基 ) 甲基丙烯酰胺、 N-(4- 羟基丁基 ) 丙烯酰胺、 和 N-(4- 羟基丁基 ) 甲基丙烯酰胺。 它们可以单独使用或组合使用。本发明中的单体 (b) 的优选例子包括 N-(2- 羟基乙基 ) 丙
烯酰胺和 N-(2- 羟基乙基 ) 甲基丙烯酰胺。单体 (b) 的特别优选的例子为 N-(2- 羟基乙 基 ) 丙烯酰胺 (HEAA)。 这是因为能够形成具有良好的亲水和疏水平衡并且具有优异的粘接 性平衡的粘接剂层。例如， 优选 HEAA 占单体 (b) 的 50 重量％或更多， 更优选 70 重量％或 更多， 还更优选实质上其为所有的单体 (b)。
单体 (b) 可以通过它们的分子之间的相互作用而促进粘接剂的粘着性的改善。在 本发明中， 单体 (b) 的含量相对于单体组分的总量为 0.1 重量％～ 20 重量％， 优选 1 重 量％～ 15 重量％。只要单体 (b) 的含量落在此范围内， 则可以对粘接剂赋予充分的粘结强 度， 并且因此可以避免如下风险。即， 由于皮肤的移动引起粘接剂朝向外侧离开贴片的端 面从而导致衣服等的污染， 或在去除贴片时在皮肤上出现粘接剂残余物。 另一方面， 当单体 (b) 的含量超过 20 重量％时， 粘性可能降低从而导致例如在粘附体例如皮肤具有粗糙的表 面和拉伸性的情况下贴片的端部的浮起或脱离。
在本发明的粘接剂组合物的优选实施方式中， 单体 (b) 的含量相对于单体组分的 总量优选为约 2 重量％或更多 ( 典型地 2 重量％～ 20 重量％ )， 更优选约 3 重量％或更多 ( 典型地 3 重量％～ 15 重量％， 例如， 3 重量％～ 12 重量％ )。采用含有通过将含有此比例 的单体 (b) 的单体组分共聚合而得到的丙烯酸类共聚物的粘接剂组合物， 甚至在例如单体 组分除单体 (b) 以外实质上不含有带氧以外的杂原子 ( 例如氮或硫 ) 的单体的情况下， 当 该组合物粘接在皮肤表面上时粘结强度和粘接强度可以被进一步改善。 如在本说明书中使 用的短语 “实质上不含有带杂原子的单体” 不仅包括其中带杂原子的单体的含量为 0 的情 况， 还包括其中该含量相对于单体组分的总量为 0.1 重量％或更少的情况。 单体组分中单体 (a) 和单体 (b) 之间的质量比 (a ∶ b) 例如为 99.9 ∶ 0.1 ～ 71 ∶ 29， 优选 99 ∶ 1 ～ 75 ∶ 25， 更优选 98 ∶ 2 ～ 80 ∶ 20， 还更优选 97 ∶ 3 ～ 85 ∶ 15。 只要该质量比 (a ∶ b) 落在此范围内， 甚至在例如上述单体组分是除单体 (b) 以外实质上 不含有带氧以外的杂原子 ( 例如氮或硫 ) 的单体的组合物的单体组分的情况下 ( 即， 该单 体组分实质上由单体 (a) 和 (b) 构成 )， 则可以得到当与皮肤表面粘接时具有更加良好的粘 结强度和更加良好的粘接强度的贴片或类似物。
单体 (a) 和 (b) 的总量相对于单体组分的总量为优选约 60 重量％或更多， 更优选 约 80 重量％或更多， 还更优选约 90 重量％或更多， 特别优选约 95 重量％或更多。 在本发明 的粘接剂组合物的优选实施方式中， 单体组分实质上由单体 (a) 和 (b) 构成 ( 即， 单体 (a) 和 (b) 的总含量实质上占所有单体组分的 100 重量％ )。 采用此粘接剂组合物， 可以得到当 与皮肤表面粘接时具有良好的粘结强度和良好的粘接强度的贴片或类似物。
在本发明中， 上述单体组分的特征在于实质上不含有带羧基的单体。如本文使用 的术语 “带羧基的单体” 一般指例如在其分子中带至少一个羧基的烯属不饱和单体 ( 羧基 可以是酸酐的形式 )( 典型地为乙烯类单体 )。带羧基的此类单体的例子包括 ： 烯属不饱和 单羧酸例如 ( 甲基 ) 丙烯酸和巴豆酸 ； 烯属不饱和二羧酸例如马来酸、 衣康酸和柠康酸 ； 以 及烯属不饱和二羧酸的酸酐类例如马来酸酐和衣康酸酐。应该注意的是， 如本说明书中使 用的短语 “单体组分实质上不含有带羧基的单体” 不仅包括其中进行共聚合的单体组分完 全不含有带羧基的单体的情况， 还包括其中该单体的含量相对于单体组分的总量为 0.1 重 量％或更少的情况。
此外， 在本发明中， 优选上述单体组分不仅实质上不含有带羧基的单体， 而且还实
质上不含有带除羧基以外的酸性基团的单体 ( 例如磺基或磷酸基 )。 即， 优选上述单体组分 完全不含有带羧基的单体和带任何其它酸性基团的单体或以相对于其总量的 0.1 重量％ 或更少的含量含有这些单体。 当在通过使用粘接剂组合物而形成的粘接剂层中含有医疗活 性组分时， 这些单体组分的使用可以抑制上述羧基等和上述例如药物的医疗活性组分之间 的反应。
可以在上述单体组分中含有作为任选的组分的任何其它单体 (c) 以及单体 (a) 和 (b)。这些单体 (c) 的使用能够更适当地控制例如粘接剂的多种性质和丙烯酸类共聚物的 结构。采用可以与上述单体 (a) 和 (b) 共聚合并且不带羧基、 优选不带羧基和任何其它酸 性基团的任何适当单体作为单体 (c)。 例如， 可以分别使用具有一个或两个或多个烯属不饱 和基团例如 ( 甲基 ) 丙烯酰基和乙烯基的单体。这些单体可以单独使用或组合使用。
此外， 作为单体 (c)， 可以使用含有氮 (N) 作为构成原子的单体 ( 但是， 不包括与单 体 (b) 对应的那些化合物 )。这些含有氮原子的单体的例子包括环状 ( 甲基 ) 丙烯酰胺例 如 N-( 甲基 ) 丙烯酰吗啉和 N- 丙烯酰吡咯烷 ； ( 甲基 ) 丙烯酰胺 ； 非环状 ( 甲基 ) 丙烯酰 胺例如 N- 取代 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 ( 包括 ： N- 烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺， 例如 N- 乙基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺和 N- 正丁基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 ； N， N- 二烷基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺， 例如 N， N- 二甲 基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 N， N- 二乙基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 N， N- 二丙基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 N， N- 二异丙基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 N， N- 二正丁基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺、 N， N- 二叔丁基 ( 甲基 ) 丙烯酰胺 ) ； N- 乙烯基环酰胺， 例如 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮、 N- 乙烯基 -2- 哌啶酮、 N- 乙烯 基 -3- 吗啉酮、 N- 乙烯基 -2- 己内酰胺、 N- 乙烯基 -1， 3- 噁嗪 -2- 酮、 N- 乙烯基 -3， 5- 吗 啉二酮 ； 带氨基的单体， 例如 ( 甲基 ) 丙烯酸氨基乙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 N， N- 二甲基氨基乙 酯和 ( 甲基 ) 丙烯酸 N， N- 二甲基氨基丙酯 ； 带马来酰亚胺骨架的单体例如 N- 环己基马来 酰亚胺和 N- 苯基马来酰亚胺 ； 和衣康酰亚胺类单体， 例如 N- 甲基衣康酰亚胺、 N- 乙基衣康 酰亚胺、 N- 丁基衣康酰亚胺、 N-2- 乙基己基衣康酰亚胺、 N- 月桂基衣康酰亚胺和 N- 环己基 衣康酰亚胺。它们可以单独使用或组合使用。
可以用作单体 (c) 的单体的其它例子包括带环氧基团的单体， 例如 ( 甲基 ) 丙烯 酸缩水甘油酯和烯丙基缩水甘油醚 ； 带烷氧基的单体， 例如 ( 甲基 ) 丙烯酸甲氧基乙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸甲氧基丙酯、 甲氧基乙二醇 ( 甲基 ) 丙烯酸酯和甲氧基聚丙二醇 ( 甲基 ) 丙 烯酸酯 ； 带氰基的单体， 例如丙烯腈和甲基丙烯腈 ； 苯乙烯类单体， 例如苯乙烯和 α- 甲基 苯乙烯 ； α- 烯烃， 例如乙烯、 丙烯、 异戊二烯、 丁二烯和异丁烯 ； 带异氰酸酯基的单体， 例如 2- 甲基丙烯酰氧基乙基异氰酸酯 ； 乙烯酯类单体， 例如乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯 ； 乙烯醚 类单体， 例如乙烯醚 ； 带杂原子的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯， 例如 ( 甲基 ) 丙烯酸四氢呋喃酯 ； 带卤 素原子的单体， 例如氟化 ( 甲基 ) 丙烯酸酯 ； 带烷氧基甲硅烷基的单体， 例如 3- 甲基丙烯酰 氧基丙基三甲氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷 ； 带硅氧烷键的单体， 例如含硅 ( 甲基 ) 丙烯 酸酯 ； 和带芳香烃基的 ( 甲基 ) 丙烯酸酯， 例如 ( 甲基 ) 丙烯酸苯酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸苄基 酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸苯氧基乙酯和苯氧基二乙二醇 ( 甲基 ) 丙烯酸酯。
此外， 作为单体 (c)， 可以使用， 例如， 多官能单体例如乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 二乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 三乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 四乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸 酯、 聚乙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 聚丙二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 新戊二醇二 ( 甲基 ) 丙 烯酸酯、 己二醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 季戊四醇二 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 三羟甲基丙烷三 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 季戊四醇三 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 二季戊四醇六 ( 甲基 ) 丙烯酸酯、 环氧丙烯 酸酯、 聚酯丙烯酸酯、 聚氨酯丙烯酸酯、 二乙烯苯、 二 ( 甲基 ) 丙烯酸丁酯和二 ( 甲基 ) 丙烯 酸己酯。
单体 (c) 的其它例子还包括带羟基的单体 ： ( 甲基 ) 丙烯酸羟烷酯包括 ( 甲基 ) 丙 烯酸 2- 羟基乙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 2- 羟基丙酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 3- 羟基丙酯、 ( 甲基 ) 丙烯 酸 2- 羟基丁酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 4- 羟基丁酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 6- 羟基己酯、 ( 甲基 ) 丙烯 酸 8- 羟基辛酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 10- 羟基癸酯、 ( 甲基 ) 丙烯酸 12- 羟基月桂酯和 [4-( 羟 基甲基 ) 环己基 ]( 甲基 ) 丙烯酸酯 ； 和烯基醇， 例如乙烯醇和烯丙醇。
应该注意， 当带羟基的单体用作单体 (c) 时， 带羟基的上述单体 (c) 优选以小于单 体 (b) 的含量使用， 以免损害使用单体 (b) 得到的作用。换而言之， 单体 (b) 的含量相对于 单体组分中带羟基的单体的总量为优选大于 50 重量％， 更优选 60 重量％或更多， 还更优选 75 重量％或更多， 特别优选 90 重量％或更多。可选地， 单体组分中带羟基的单体可以实质 上仅为单体 (b)。
在上述单体中， 优选使用乙烯类单体作为单体 (c)， 并且更优选使用乙烯类带含氮 原子的杂环的单体作为单体。 单体 (c) 的含量 ( 当含有两种或多种类型的单体时， 则为单体的总含量 ) 相对于 单体组分的总量优选为 0 重量％～ 40 重量％， 更优选 1 重量％～ 35 重量％， 且还更优选 5 重量％～ 30 重量％。当单体 (c) 的含量过大时， 通过使用所得的粘接剂组合物形成的粘接 剂层中的粘接性能可能易于丧失其平衡。
上 述 单 体 组 分 可 以 含 有 上 述 单 体， 使得所得的丙烯酸类共聚物可以具有优 选 -10℃或更低 ( 典型地 -10℃～ -70℃ )， 且更优选 -20℃或更低 ( 典型地 -20℃～ -70℃ ) 的玻璃化转变温度 (Tg)。换而言之， 可以调节单体组分的组合物， 使得 Tg 可以落在上述范 围内。 这里， 丙烯酸类共聚物的 Tg 是基于构成上述单体组分的各种单体各自的均聚物的 Tg 和每种单体 ( 共聚物组合物 ) 的质量分数由 Fox′ s 方程确定的值。各种单体各自的均聚 物的 Tg 值可以从多篇已知的文件中得到 ( 例如由 THENIKKAN KOGYO SHIMBUN， LTD. 出版的 “粘接剂技术手册 (HANDBOOK OF PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVETECHNOLOGY)” )。
在本发明中， 用于从上述单体组分得到丙烯酸类共聚物的聚合方法不特别地受限 制， 并且可以采用任何适当的聚合方法。 例如， 可以采用包括使用热聚合引发剂的聚合方法 ( 热聚合方法例如溶液聚合法、 乳液聚合法或本体聚合法 )， 或包括应用活化能射线 ( 也称 为 “高能射线” ) 例如光或放射线的聚合方法。
在上述聚合方法中， 可以优选地采用溶液聚合方法， 因为该方法例如在可操作性 和质量稳定性方面是优异的。溶液聚合的方式不特别地受限制， 并且可以采用任何适当的 方式。具体地， 可以采用任何适当的单体供料方法、 聚合条件 ( 例如聚合温度、 聚合时间和 聚合压力 ) 和待使用的物质 ( 例如聚合引发剂和表面活性剂 )。例如， 包括将单体组分的 总量以一次供给至反应容器的批量加载系统， 连续供料 ( 滴料 ) 系统和分路供料 (split supply)( 滴料 ) 系统的任一种可以用作上述单体供料方法。优选方式是例如这样的方式， 即通过将单体组分和引发剂的全部量溶解在溶剂中制备的溶液供给至反应容器， 然后将 单体组分共同聚合 ( 分批聚合 )。由于聚合操作和过程控制容易， 因此优选这样的分批聚 合。另一优选方式是在反应容器中制备引发剂 ( 典型地通过将引发剂溶解在溶剂中制备
的溶液 )， 然后将单体组分溶解在溶剂中制备的溶液滴入反应容器中， 发生聚合 ( 滴液聚合 (dropping polymerization) 或连续聚合 )。部分单体组分 ( 部分组分和 / 或部分量 ) 可 以典型地与溶剂一起加载至反应容器中， 且剩余的单体组分可以滴入反应容器中。当含有 15 重量％或更多的单体 (b) 的单体组分聚合时， 从易于均一地进行聚合反应的角度出发更 优选采用滴液聚合。
上述热聚合引发剂的例子包括 ： 偶氮类化合物 ( 偶氮类引发剂 )， 例如 2， 2′ - 偶 氮二异丁腈、 2， 2 ′ - 偶氮二 -2- 甲基丁腈、 二甲基 2， 2 ′ - 偶氮二 (2- 甲基丙酸酯 )、 4， 4 ′ - 偶氮二 -4- 氰基戊酸、 偶氮二异戊腈、 2， 2 ′ - 偶氮二 (2- 脒基丙烷 ) 二盐酸盐、 2， 2′ - 偶氮二 [2-(5- 甲基 -2- 咪唑啉 -2- 基 ) 丙烷 ] 二盐酸盐、 2， 2′ - 偶氮二 (2- 甲基丙 基脒 ) 二硫酸盐、 2， 2′ - 偶氮二 (N， N′ - 二亚甲基异丁脒 ) 二盐酸盐、 和 2， 2′ - 偶氮二 [N-(2- 羧乙基 )-2- 甲基丙基脒 ] 水合物 ； 过硫酸盐， 例如过硫酸钾和过硫酸铵 ； 过氧化物 ( 过氧化物类引发剂 )， 例如过氧化二苯甲酰、 过氧化马来酸叔丁酯、 过氧化叔丁醇和过氧 化氢 ； 取代的乙烷类引发剂， 例如苯取代的乙烷 ； 和氧化还原型引发剂， 例如过硫酸盐和亚 硫酸氢钠的混合剂， 以及过氧化物和抗坏血酸钠的混合剂。当单体组分通过热聚合法聚合 时， 聚合温度为优选约 20℃～约 100℃， 更优选约 40℃～约 80℃。
包括应用光 ( 典型地为 UV 光 ) 的聚合方法典型地通过使用光致聚合引发剂进行。 光致聚合引发剂不特别地受限制， 并且例如可以使用缩酮类光致聚合引发剂、 苯乙酮类光 致聚合引发剂、 安息香醚类光致聚合引发剂、 酰基膦氧化物类光致聚合引发剂、 α- 酮醇类 光致聚合引发剂、 芳族磺酰氯类光致聚合引发剂、 旋光活性肟类光致聚合引发剂、 安息香类 光致聚合引发剂、 苄基类光致聚合引发剂、 二苯甲酮类光致聚合引发剂或噻吨酮类光致聚 合引发剂。这些光致聚合引发剂可以单独使用或组合使用。
缩酮类光致聚合引发剂的例子包括 2， 2- 二甲氧基 -1， 2- 二苯基乙 -1- 酮 [ 例如 商品名为″ Irgacure 651″的光致聚合引发剂 ( 由 Ciba Japan KK 制造 )]。苯乙酮类光 致聚合引发剂的例子包括 1- 羟基环己基苯基甲酮 [ 例如商品名为″ Irgacure 184″的光 致聚合引发剂 ( 由 Ciba Japan KK 制造 )]、 2， 2- 二乙氧基苯乙酮、 2， 2- 二甲氧基 -2- 苯基 苯乙酮、 4- 苯氧基二氯苯乙酮和 4-( 叔丁基 ) 二氯苯乙酮。安息香醚类光致聚合引发剂的 例子包括安息香甲醚、 安息香乙醚、 安息香丙醚、 安息香异丙醚和安息香异丁醚。酰基膦氧 化物类光致聚合引发剂的例子包括商品名为″ Lucirin TPO″的光致聚合引发剂 ( 由 BASF 制造 )。α- 酮醇类光致聚合引发剂的例子包括 2- 甲基 -2- 羟基苯丙酮和 1-[4-(2- 羟乙 基 ) 苯基 ]-2- 甲基丙 -1- 酮。芳族磺酰氯类光致聚合引发剂的例子包括 2- 萘磺酰氯。旋 光活性肟类光致聚合引发剂的例子包括 1- 苯基 -1， 1- 丙二酮 -2-(o- 乙氧羰基 )- 肟。安 息香类光致聚合引发剂的例子包括安息香。苄基类光致聚合引发剂的例子包括苄基。二苯 甲酮类光致聚合引发剂的例子包括二苯甲酮、 苯甲酰苯甲酸、 3， 3′ - 二甲基 -4- 甲氧基二 苯甲酮、 聚乙烯基二苯甲酮和 α- 羟基环己基苯基甲酮。噻吨酮类光致聚合引发剂的例子 包括噻吨酮、 2- 氯噻吨酮、 2- 甲基噻吨酮、 2， 4- 二甲基噻吨酮、 异丙基噻吨酮、 2， 4- 二异丙 基噻吨酮和十二烷基噻吨酮。
上述聚合引发剂的使用不特别地受限制。例如， 聚合引发剂的使用为相对于 100 重量份的单体组分的总量优选为约 0.01 重量份至约 2 重量份， 更优选约 0.01 重量份至约 1 重量份。本发明的医用粘接剂组合物除了上述丙烯酸类共聚物以外可以进一步含有任何 适当的增粘剂。 这些增粘剂的例子包括 ： 天然产品例如松香类树脂和萜烯类树脂， 和天然产 品的衍生物 ； 和合成树脂， 例如脂族石油树脂、 脂环族石油树脂， 例如， 脂环族、 饱和烃树脂， 石油树脂， 芳族石油树脂， 香豆酮 - 茚树脂， 基于苯乙烯的树脂， 基于苯酚的树脂和基于二 甲苯的树脂。任何这样的增粘剂可以相对于粘接剂组合物的总量以 1 重量％～ 30 重量％ 的范围内的含量含有。
另外， 本发明的医用粘接剂组合物可以适当地与除上述丙烯酸类共聚物以外的聚 合物复合用于粘度调节 ( 典型地增稠 )。 作为这些用于粘度调节的聚合物， 可以使用例如苯 乙烯丁二烯橡胶 (SBR)， 异戊二烯橡胶 (IR)， 苯乙烯 - 丁二烯 - 苯乙烯嵌段共聚物 (SBS)， 乙 烯 - 乙酸乙烯酯共聚物， 丙烯酸橡胶， 聚氨酯， 或聚酯。此外， 可以使用通过将 ( 甲基 ) 丙烯 酸烷基酯与官能性单体 ( 例如， 选自带官能团的丙烯酸单体例如丙烯酰胺、 丙烯腈、 丙烯酰 吗啉和丙烯酸的一种或两种或多种 ) 共聚合而得到的丙烯酸类共聚物。应该注意的是优选 采用实质上不带羧基， 更优选实质上不带羧基和任何其它酸性基团的用于粘度调节的聚合 物， 以免本发明的特性受损。这些用于粘度调节的聚合物可以单独使用或组合使用。
在本发明的医用粘接剂组合物中上述用于粘度调节的聚合物的含量优选为约 40 重量％或更少， 更优选约 1 重量％～约 40 重量％， 更优选约 5 重量％～约 20 重量％。 另外， 本发明的医用粘接剂组合物可以含有与上述丙烯酸类共聚物相溶的有机液 体组分。有机液体组分可以使粘接剂组合物形成可素体以提供柔软的感觉。结果， 当本发 明的粘接剂组合物用作粘接剂层时， 可以减小在从皮肤上剥离贴片或贴片制剂例如粘接带 或可经皮吸收制剂时由皮肤粘接强度所引起的疼痛或皮肤刺激。因此， 只要该组分具有可 塑性即可， 可以使用任何组分作为有机液体组分而没有任何特殊的限制。 应该注意的是， 当 在粘接剂层中含有药物时， 优选使用具有促吸收作用的组分， 以改善经皮吸收性。
上述有机液体组分的例子包括 ： 植物油脂， 例如橄榄油， 蓖麻油和棕榈油 ； 动物油 脂， 例如羊毛脂 ； 有机溶剂， 例如如二甲基癸亚砜， 甲基辛基亚砜， 二甲基亚砜， 二甲基甲酰 胺， 二甲基乙酰胺， 二甲基月桂酰胺， 甲基吡咯烷酮和十二烷基吡咯烷酮 ； 液体表面活性剂， 例如聚氧乙烯失水山梨醇酐脂肪酸酯， 山梨糖醇酐脂肪酸酯， 聚氧乙烯脂肪酸酯 ； 增塑剂， 例如己二酸二异丙酯、 邻苯二甲酸酯和癸二酸二乙酯 ； 烃类， 例如角鲨烷和液体石蜡 ； 脂肪 酸烷基酯， 例如油酸乙酯， 棕榈酸异丙酯， 棕榈酸辛酯， 肉豆蔻酸异丙酯， 肉豆蔻酸异十三酯 和月桂酸乙酯 ； 多元醇的脂肪酸酯， 例如甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯 ； 乙氧化的硬脂 醇； 和吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯。它们可以单独使用或组合使用。
另外， 只要本发明的特征不受损害， 本发明的医用粘接剂组合物可以进一步含有 任何其它组分。 这些组分的例子包括抗氧化剂例如抗坏血酸， 生育酚乙酸酯， 天然维生素 E， 二丁基羟基甲苯和丁基羟基茴香醚 ； 胺 - 酮类抗衰老剂， 例如 2， 6- 叔丁基 -4- 甲酚 ； 芳族 仲胺类抗衰老剂， 例如 N， N′ - 二 -2- 萘基对苯二胺 ； 一元酚类抗衰老剂， 例如 2， 2， 4- 三甲 基 -1， 2 二氢喹啉聚合物 ； 双酚类抗衰老剂， 例如 2， 2′ - 亚甲基双 (4- 乙基 -6- 叔丁基苯 酚)； 多酚类抗衰老剂， 例如 2， 5- 叔丁基对苯二酚 ； 填料， 例如高岭土， 含水二氧化硅， 氧化 锌和淀粉丙烯酸酯 1000 ； 软化剂， 例如丙二醇， 聚丁烯和聚乙二醇 1500 ； 防腐剂， 例如苯甲 酸， 苯甲酸钠， 盐酸洗必泰， 山梨酸， 对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯 ； 着色剂， 例如 黄色氧化铁， 黄铁 (III) 氧化物， 铁 (III) 氧化物， 黑氧化铁， 炭黑， 洋红， β- 胡萝卜素， 叶
绿素铜， 食品蓝 1 号， 食品黄 4 号， 食品红 2 号和甘草提取物 ； 冷却剂例如茴香油， d- 樟脑和 dl- 樟脑， 薄荷油， d- 冰片， 和 l- 薄荷醇 ； 和香料例如薄荷油， 丁香油， 香草醛， 香柠檬油和薰 衣草油。
本发明的粘接剂组合物优选通过将含有约 50 重量％或更多、 更优选约 70 重量％ 或更多、 还更优选约 90 重量％或更多的含量的上述单体 (a) 和 (b) 的单体组分共聚合得到 的丙烯酸类共聚物。只要在粘接剂组合物中丙烯酸类共聚物的含量落在上述范围内， 则可 以形成具有额外良好的粘接性能的粘接剂层。
本发明的医用粘接剂组合物可以更具需要含有药物。 此处所述的药物不特别地受 限制， 优选是可以通过其皮肤施用于哺乳动物例如人的药物， 即， 可经皮吸收药物。此类药 物的例子包括可以经皮给药的药物， 这样的类型例如可经皮给药的皮质类固醇药物、 非甾 体抗炎药、 抗风湿药、 安眠药丸、 抗精神病药物、 抗抑郁药、 情绪稳定剂、 精神兴奋剂、 抗焦虑 药、 抗癫痫药、 偏头痛治疗药物、 帕金森氏病治疗药、 脑循环 / 代谢改良剂、 抗老年痴呆药、 植物神经药物、 肌肉松弛药、 降压药、 利尿药、 降糖药、 高血脂症治疗药物、 治痛风药、 全身麻 醉药、 局部麻醉药、 抗菌药物、 抗真菌药、 抗病毒药物、 抗寄生虫药、 维生素药物、 心绞痛治疗 药物、 血管扩张剂、 抗心律失常药物、 抗组胺药、 介质释放抑制剂、 白三烯拮抗剂、 雌性激素 药物、 甲状腺激素药物、 抗甲状腺药、 止吐药、 防眩晕药、 支气管扩张剂、 镇咳药、 祛痰药和戒 烟辅剂， 它们可以经皮给药。在这些中， 就本发明的医用粘接剂组合物的特性而言， 在含有 羧基的粘接剂层中可以适当含有其稳定性显著降低的药物。 从得到具有高皮肤渗透性的可经皮吸收制剂的角度出发， 使用碱性药物作为上述 药物是有利的。碱性药物是指在其分子中具有碱性基团的药物。在本发明的医用粘接剂组 合物含有实质上不含羧基的丙烯酸类共聚物的情况下， 例如， 由碱性药物的碱性基团和羧 基之间的反应所引起的碱性药物在粘接剂层中的移动受限可以被消除。从这样的角度出 发， 碱性药物优选是具有碱性氮原子的碱性药物， 更优选具有伯氨基、 仲氨基或叔氨基的药 物。
上述药物在本发明的医用粘接剂组合物中的含量可以适当根据例如药物的种类 和其给药目的以及患者的年龄、 性别和症状适当设置。上述药物的含量优选为约 0.1 重 量％～约 40 重量％， 更优选约 0.5 重量％～约 30 重量％。通常， 当该含量小于 0.1 重量％ 时， 可能预期不能达到有效用于治疗的药物释放量， 并且当该含量超过 40 重量％时， 疗效 达到其限度且从经济上来说是不利的， 但是由于该含量的变化取决于所选择的药物， 优选 的含量不可能唯一地确定。
本发明的医用粘接剂组合物适合于制备医用贴片或贴片制剂 ( 此后它们可以称 为 “贴片或类似物” )。上述贴片或类似物可以通过在片形基材 ( 支撑体 ) 的至少一个表面 上形成具有本发明的医用粘接剂组合物的粘接剂层而制备的医用粘接片。 这样的贴片或类 似物可以是具有这样的形式的基材的粘接片， 即粘接剂层被固定地设置在支撑体的一个表 面上， 或两个表面的每一个上 ( 非意在将该粘接剂层与基材分离 )， 或可以是这样的形式的 所谓基材 - 弱粘接片， 即该粘接剂层设置在具有可剥离性的支撑体例如离型衬底 (release liner)( 例如， 其表面要进行剥离处理的离型纸或树脂片 ) 上。 上述贴片的概念可以包括那 些称为例如急诊石膏、 轧制石膏、 伤口覆盖敷料、 用于固定医疗装置的粘接带、 粘接绷带和 手术胶带。 另外， 贴片制剂的概念可以包括可经皮吸收制剂例如糊剂、 用于经皮吸收的胶带
药物、 基质型贴片制剂和储备型贴片制剂。应该注意的是上述粘接剂层不限于连续形成的 层且可以是形成为具有规则或随机图案例如点状或条状的粘接剂层。
支撑体不特别地受限制。优选支撑体对药物或类似物实质上不通透。即， 支撑体 优选是不会由于活性组分例如药物、 添加剂等通过支撑体渗透而导致该组分从支撑体的背 面丢失而发生该活性组分、 添加剂等的含量降低。
支撑体的例子包括 ： 聚酯树脂， 例如聚对苯二甲酸乙二醇酯 ； 聚酰胺类树脂， 例如 尼龙 ； 烯烃类树脂， 例如 Saran( 注册商标 )， 聚乙烯， 聚丙烯和 Surlyn( 注册商标 ) ； 乙烯 类树脂， 例如乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚物， 聚氯乙烯和聚偏二氯乙烯 ； 丙烯酸类树脂， 例如乙 烯 - 丙烯酸乙酯共聚物 ； 氟化碳树脂， 例如聚四氟乙烯 ； 金属箔的单层膜等及其层压膜。应 该注意的是支撑体的厚度典型地为 10μm ～ 500μm， 优选 10μm ～ 200μm。
上述支撑体优选地是由任一种上述材料形成的无孔塑料膜和多孔膜的层压膜。 这 样的结构可以改善支撑体和粘接剂层之间的粘接性 ( 锚固性能 )。 在此情况下， 粘接剂层优 选地形成在多孔膜的一侧上。可以使用上述多孔膜作为改善与粘接剂层的锚固性能的膜。 该膜的具体例子包括纸、 机织织物、 无纺织物、 针织织物和机械穿孔片。在这些中， 从例如， 操作性能的角度看， 特别优选纸、 机织织物、 或无纺织物。多孔膜优选具有 10μm ～ 200μm 的厚度。采用这种厚度， 锚固性能提高， 并且整个贴片的柔韧性和贴附操作性是优异的。在 薄贴片制剂例如， 石膏型或粘接带型的情况下， 多孔膜优选具有 10μm ～ 100μm 的厚度。 另 2 2 外， 当机织织物或无纺织物用作多孔膜时， 其单位面积的质量为优选 5g/m ～ 30g/m 和更优 选 8g/m2 ～ 20g/m2。 应当注意当支撑体是上述层压膜时， 无孔塑料膜优选具有 1μm ～ 25μm 的厚度。
在上述支撑体中， 特别适合的支撑体是具有 1.5μm ～ 6μm 的厚度的聚酯膜 ( 优 选聚对苯二甲酸乙二醇酯膜 ) 和由聚酯 ( 优选聚对苯二甲酸乙二醇酯 ) 制成的单位面积质 量为 8g/m2 ～ 20g/m2 的无纺织物的层压膜。
制备贴片或类似物时， 优选离型衬底层与粘接剂层的粘接剂表面上用于保护粘接 剂表面直至使用时。只要该衬底可以保证充分柔和的可剥离性即可， 离型衬底不特别地受 限制。离型衬底的具体例子包括在与粘接剂层接触的表面通过涂敷硅酮树脂、 氟树脂等进 行剥离处理的由聚酯、 聚氯乙烯、 聚偏二氯乙烯、 聚对苯二甲酸乙二醇酯等制成的膜、 纸例 如不含木浆的纸或玻璃纸以及不含木浆的纸、 玻璃纸等和聚烯烃的层压膜。离型衬底的厚 度典型地为 10μm ～ 200μm， 优选 25μm ～ 100μm。
就阻透性和价格而言， 上述离型衬底优选是由聚酯 ( 尤其是聚对苯二甲酸乙二醇 酯 ) 树脂制成的离型衬底。此外， 在此情况下， 就操作性能而言， 其厚度为优选约 25μm ～ 100μm。
上述粘接剂层可以通过下述方法形成 ： 对 ( 典型地涂敷 ) 支撑体或离型衬底上供 给用于形成粘接剂层的涂敷液体 ； 和将涂敷的液体干燥， 以去除溶剂。可选地， 粘接剂层可 以通过用活化能射线 ( 例如 UV 光 ) 照射粘接剂组合物以使该组合物固化而形成。 这样的形 成粘接剂层的方法可以优选地应用于通过如下方法制备的活化能射线可固化粘接剂组合 物： 预先通过任何适当的聚合方法 ( 例如光致聚合法 ) 部分地聚合单体组分 ； 和将部分聚 合物与光致聚合引发剂和根据需要使用的交联剂 ( 例如多官能 ( 甲基 ) 丙烯酸酯 ) 混合。 这些活化能射线可固化粘接剂组合物可以是实质上不含液体介质的组合物。 当该组合物含有液体介质时， 活化能射线优选在提供给支撑体的组合物已经干燥后照射。应当注意的是 用于形成粘接剂层的涂敷液体含有本发明的医用粘接剂组合物和能够溶解该组合物的适 当溶剂。当本发明的医用粘接剂组合物配制成活化能射线可固化的配方时， 该涂敷液体可 以实质上不含溶剂。
粘接剂组合物 ( 实质上是上述用于形成粘接剂层的涂敷液体 ) 的涂敷可以使用 任何适当的涂布机进行， 上述涂布机例如凹版辊筒涂布机 (gravure roll coater)、 逆转辊 筒涂布机 (reverse roll coater)、 滚压涂布机 (kiss-roll coater)、 浸渍辊涂布机 (dip roll coater)、 刮棒涂布机 (bar coater)、 刮刀涂布机 (knife coater) 或喷涂机 (spray coater)。从例如加速交联反应和改进生产效率的角度出发， 粘接剂组合物优选在加热下 进行干燥。尽管干燥温度的变化取决于该组合物涂敷的支撑体的种类， 干燥温度为例如约 40℃～约 150℃。应该注意的是， 在具有基材的粘接片的情况下， 粘接剂层可以通过直接将 粘接剂组合物涂敷在基材上形成， 或将在离型衬底上形成的粘接剂层转移至基材上。
当本发明的粘接剂组合物用于贴片或类似物中时， 粘接剂层的厚度不特别地受限 制。例如， 粘接剂层的厚度为优选约 10μm 或更大， 更优选约 20μm 或更大， 还更优选约 30μm 或更大。采用这种厚度， 可以实现良好的粘接性能 ( 例如良好的粘接强度 )。同时， 厚度为优选约 400μm 或更小， 更优选约 200μm 或更小， 还更优选 100μm 或更小。
此后， 本发明将通过实施例更详细地进行描述。 但是， 本发明不限于这些实施例中 显示的那些。应当注意的是， 除非另外说明， 下面描述中的术语 “份” 和 “％” 分别指 “重量 份” 和 “重量％” 。
[ 实施例 1] 粘接剂组合物
首先， 70 份作为单体 (a) 的 2- 丙烯酸乙基己酯 ( 此后可以称为″ 2-EHA″ )， 10 份作为单体 (b) 的 N- 羟基乙基丙烯酰胺 ( 此后可以称为″ HEAA″ )， 20 份作为单体 (c) 的 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮 ( 此后可以称为″ N-VP″ )， 和 333.3 份的作为溶剂的乙酸乙酯装 入设置有冷却管、 氮气引导管、 温度计、 滴液漏斗和搅拌器的反应容器中， 然后将内容物在 室温下搅拌 1 小时同时进行氮气鼓泡 (100mL/min)。之后， 将反应容器中的内容物加热， 并 当内容物的温度达到 60℃时加入 0.2 份作为聚合引发剂的 2， 2′ - 偶氮二异丁腈 (AIBN)。 控制内容物的温度以保持在 60℃， 然后在氮气流中进行聚合持续 6 小时。 接着， 将温度保持 在 76℃持续 15 小时。 基于上述系统通过溶液聚合， 得到作为丙烯酸类共聚物溶液的粘接剂 组合物 (2-EHA/HEAA/N-VP ＝ 70/10/20)( 实质上是用于形成粘接剂层的涂敷液体， 同样适 用于实施例 2 和 3， 以及比较例 1-3)。
[ 实施例 2] 粘接剂组合物
使用 85 份作为单体 (a) 的丙烯酸 2- 乙基己酯， 10 份作为单体 (b) 的 N- 羟乙基 丙烯酰胺和 5 份作为单体 (c) 的 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮作为单体组分， 除此以外， 以与实 施例 1 相同的方式制备作为丙烯酸类共聚物溶液的粘接剂组合物 (2-EHA/HEAA/N-VP ＝ 85/10/5)。
[ 实施例 3] 粘接剂组合物
使用 50 份作为单体 (a) 的丙烯酸 2- 乙基己酯， 10 份作为单体 (b) 的 N- 羟乙基 丙烯酰胺和 40 份作为单体 (c) 的 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮作为单体组分， 除此之外， 以与 实施例 1 相同的方式制备作为丙烯酸类共聚物溶液的粘接剂组合物 (2-EHA/HEAA/N-VP ＝50/10/40)。
[ 比较例 1] 粘接剂组合物
除了使用丙烯酸羟乙酯 ( 此后可以称为″ HEA″ ) 代替作为单体 (b) 的 N- 羟基乙 基丙烯酰胺制备丙烯酸类共聚物 (2-EHA/HEA/N-VP ＝ 85/10/5) 以外， 以与实施例 2 相同的 方式制备粘接剂组合物。
[ 比较例 2] 粘接剂组合物
除了使用 95 份作为单体 (a) 的丙烯酸 2- 乙基己酯和 5 份代替单体 (b) 的丙烯酸 ( 此后称为″ AA″ ) 作为单体组分制备丙烯酸类共聚物 (2-EHA/AA ＝ 95/5) 以外， 以与实 施例 1 相同的方式制备粘接剂组合物。
[ 比较例 3] 粘接剂组合物
使用 50 份作为单体 (a) 的丙烯酸 2- 乙基己酯， 30 份作为单体 (b) 的 N- 羟基乙基 丙烯酰胺和 20 份作为单体 (c) 的 N- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮作为单体组分 ； 和 100 份作为溶 剂的异丙醇制备丙烯酸类共聚物 (2-EHA/HEAA/N-VP ＝ 50/30/20)， 除此以外， 以与实施例 1 相同的方式制备粘接剂组合物。
通过使用上述实施例 1 ～ 3 和比较例 1 ～ 3 的粘接剂组合物的任一种 ( 用于形成 粘接剂层的涂敷液体 ) 制备皮肤粘接片。通过如下方法制备皮肤粘接片 ： 将上述粘接剂组 合物的任一种 ( 用于形成粘接剂层的涂敷液体 ) 用敷料器涂敷在由厚度为 75μm 的聚对苯 二甲酸乙二醇酯 (PET) 膜制成的离型衬底的剥离面上 ； 使涂敷的组合物以 100℃干燥 3 分 钟以形成粘接剂层 ； 和将支撑体的无纺织物表面贴附在上述粘接剂层上。应当注意的是使 用厚度为 2μm 的 PET 膜和单位面积质量为 14g/m2 的 PET 无纺织物的层压体作为支撑体。
< 保持强度 >
对上述制备的皮肤粘接片评价其保持强度 (Retaining strength)， 上述保持强 度如下所述用作粘结强度的指标。即， 通过将上述每种皮肤粘接片切割成测量为 10mm 宽 ×50mm 长的尺寸制备测试片。使用以注入丙酮的干净废液洗涤的干净胶木板作为粘附 体。将离型衬底从上述测试片上剥离， 然后通过使 2kg 滚筒以往复运动的方式滚动一次而 使剩余物贴附在上述粘附体上， 从而具有测量为 10mm 宽 ×20mm 长的粘附面积。在将所得 物在 40℃下保存 20 分钟后， 将上述粘附体在温度为 40℃的环境中垂下。将 300g 的负荷施 加在上述测试片的游离端， 然后测量测试片从粘附体上脱落所需的时间。应该注意的是由 于当使用 300g 的负荷时， 测试片持续 24 小时以上的时间不落下， 从而观察不到差异， 因此 对使用实施例 1 的粘接剂组合物制备的皮肤粘接片使用 500g 的负荷进行评价。另外， 通过 使用比较例 2 的粘接剂组合物制备的皮肤粘接片使用 300g 和 500g 两种负荷的每一种进行 测量， 以便可以更详述地评价该片。
< 管可固定性测试 >
将上述每种粘接片切割成测量为 12mm 宽 ×55mm 长的样品。另外， 以在带有双面 胶带的平桌上固定脱脂的拉伸的胶原膜得到的产品用作皮肤模型。 由氯乙烯制成的内径为 3mm、 外径为 5mm 且长度为 70mm 的管弯曲成直径为 20mm 的弧形， 然后用上述样品固定在上 述胶原膜上， 使得样品可以与该管的两个部位相交。通过肉眼观察判断固定经过 3 小时和 19 小时后的粘接状态。当甚至在经过 19 小时后观察到粘接时管可固定性评价为○。另一 方面， 当在经过 19 小时之前观察到该管落下则管可固定性评价为 ×。另外， 测量经过 3 小时和 19 小时后管末端之间的移动距离。 由于在弓形固定后即刻管末端之间的距离为 23mm， 因此通过使用前述距离作为初始值由下面的方程确定管末端之间的移动距离。
管末端之间的移动距离 (mm) ＝ [ 各个时刻时末端之间的距离 ]-[ 初始值 (23mm)]
在表 1 表示上述保持强度评价和管可固定性测试的结果。另外， 在表 1 表示一并 表示上述实施例 1 ～ 3 和比较例 1 ～ 3 的每一种粘接剂组合物的玻璃化转变温度 (Tg)， 该 玻璃化转变温度是由每种单体构成的均聚物的 Tg 计算得出。
表1
* 测试片未粘接在粘附体上。
如从表 1 中可知， 通过使用实施例 1 的粘接剂组合物制备的皮肤粘接片， 甚至当在 保持强度的评价中使用 500g 的负荷时， 该片持续 160 分钟以上不落下， 观察到具有高粘接 强度和高粘结强度。 另外， 上述皮肤粘接片在管可固定性测试中显示充分的皮肤可固定性。 使用实施例 2 的粘接剂组合物的皮肤粘接片当使用 300g 的负荷时显示充分的粘接强度和 充分的粘结强度。另外， 该片显示良好的管可固定性。使用比较例 1 的粘接剂组合物的皮 肤粘接片甚至当使用 300g 的负荷时就落下。因此， 该片具有不充分的皮肤粘接强度和不充 分的粘结强度。应该注意的是通过使用比较例 2 的粘接剂组合物制备的皮肤粘接片具有充 分的粘接强度， 充分的粘结强度和充分的管可固定性。 但是， 尽管没有显示皮肤渗透性的数 据， 该片在后面所述的皮肤渗透性测试中显示低皮肤渗透性。
[ 实施例 4] 粘接剂组合物
普拉克索 (PRA) 作为药物相对于 100 份 ( 固体含量 ) 丙烯酸类共聚物以 5.3 份的 量加入实施例 1 中制备的丙烯酸类共聚物溶液中。 由此制备粘接剂组合物。 应该注意的是， 如下式 (III) 中所示， 普拉克索在其分子中具有一个伯氨基和一个仲氨基。
[ 比较例 4] 粘接剂组合物
在惰性气体气氛中， 在乙酸乙酯中加入 72 份丙烯酸 2- 乙基己酯、 25 份 N- 乙烯 基 -2- 吡咯烷酮、 3 份丙烯酸和 0.2 份偶氮二异丁腈， 然后将内容物混合。混合物在 60℃下 进行溶液聚合。由此， 得到丙烯酸类共聚物 (2-EHA/AA/N-VP ＝ 72/3/25) 的溶液 ( 固体含
量： 28 重量％ )。普拉克索 (PRA) 作为药物相对于 100 份 ( 固体含量 ) 丙烯酸类共聚物以 5.3 份的量加入上述丙烯酸类共聚物溶液中。由此制备粘接剂组合物。
通过使用上述实施例 4 和比较例 4 的每种粘接剂组合物制备皮肤粘接片。即， 用 敷料器在由厚度为 75μm 的聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET) 膜制成的离型片的剥离表面上涂 敷上述粘接剂组合物之一， 然后以 80℃干燥 5 分钟。之后， 将厚度为 25μm 的 PET 膜作为支 撑体贴附在所得物上。由此制备皮肤粘接片药物。
< 皮肤渗透性的评价 >
对每种上述皮肤粘接片评价其药物渗透性。即， 从无毛小鼠切除的皮肤安放在垂 直扩散池中， 每种上述制剂置于供池中， 生理盐水置于受池中。 受池液体以预定的时间间隔 回收， 然后通过高效液相色谱 (HPLC) 测定已经渗透的普拉克索的量。 HPLC 在如下条件下进 行。
(HPLC 测量条件 )
柱： TSK- 凝胶 ODS-80Ts QA(5μm， 150×4.6mm I.D. ； TOSOH)
流动相 ： 1％三乙胺水溶液 (pH 7.0)/ 甲醇 (80 ∶ 20)
柱温度 ： 40℃ 流速 ： 0.7mL/min
检测器 ： UV 吸收计 ( 测量波长为 262nm)
图 1 中表示药物渗透性评价的结果。如从图 1 中可得， 在通过使用实施例 4 的医 用粘接剂组合物制备的皮肤粘接片中观察到普拉克索充分地渗透过皮肤。相反， 在通过使 用比较例 4 的粘接剂组合物制备的皮肤粘接片中几乎观察不到普拉克索的皮肤渗透。
如上所述， 根据本发明， 可以提供如下医用粘接剂组合物。即， 当该组合物含有例 如药物的医疗活性组分时， 由于与上述组分的反应而导致的组合物的变性等被抑制， 并且 该组合物不会威胁降低该组分的疗效。 另外， 当形成贴片或贴片制剂的粘接剂层时， 该组合 物可以显示对皮肤表面良好的可固定性并且赋予医疗装置例如导管以优异的可固定性。 本 发明的医用粘接剂组合物特别适合于例如医用贴片和贴片制剂的应用。
在不背离本发明的范围和精神的前提下， 许多其它的变型对于本领域技术人员是 显而易见的并且是容易实施的。 因此应当理解附带的权利要求的范围不应受到本说明书的 内容的限制而应该广义地得到解释。