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1、10申请公布号CN102070481A43申请公布日20110525CN102070481ACN102070481A21申请号201010561122X22申请日20090611200910146141320090611C07C235/14200601A61K31/16200601A61P35/00200601A61P35/02200601A61P31/12200601A61P31/04200601A61P31/1020060171申请人辽宁利锋科技开发有限公司地址110041辽宁省沈阳市大东区白塔路156号72发明人徐利锋54发明名称具有金刚烷结构药物曲金刚胺及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症。
2、的应用57摘要本发明公开一种发明涉及具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。具下列结构，并由所述结构产生的衍生物和类似物与所述化合物母核结构相同、不同或和在生物活性方面具有和所述化合物有类似性或相关性的各类化合物及所述结构的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。其中抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤药物配合使用，在治疗与肿瘤相关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括治疗病毒、细菌和真菌引起的疾病，神经系统疾病，内分泌系统疾病、免疫系统疾病等与其他药物配伍一起施用。。
3、62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页附图2页CN102070484A1/2页21具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其衍生物和类似物，其特征是分子化学结构如下式2根据权利要求1所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是具有所述曲金刚胺结构并由所述结构所产生的衍生物和类似物，包括由所述结构作为结构母体或作为结构片段所产生的新的结构化合物。3根据权利要求2所述化合物及其衍生物和类似物，其特征是对所述结构进行化学修饰所获得的各种衍生物，这些衍生物与曲金刚胺具有相同或相似的结构母核；对所述结构进行化学修饰或直接合成制备的，对所述化合物的母核结构。
4、进行简化或增大修饰所得，与所述曲金刚结构化合物母核结构不同或和在生物活性方面具和曲金刚有类似性或相关性的各类化合物。4根据权利要求3所述衍生物和类似物，其特征是所述结构的衍生物和类似物的无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐或复盐和它们的前药。5一种根据权利要求1、2、3和4所述衍生物和类似物，其特征是在作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构图1中曲金刚胺及所述衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0001MG/KG250G/KG静脉、腹腔或口服给药；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈。
5、癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病。6根据权利要求5所述衍生物和类似物的应用，其特征是其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以。
6、下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用，包括环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5氨杂胞苷、5氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5氟2去氧尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、。
7、托可维A酸、13顺式视黄酸、9顺式视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N4羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ARAC、CB64D、CB184、ILX237553、LACTACYSTIN、MG132、PS341、GLCEVEC、ZD1839IRESSA、SH268、HERCEPTIN、权利要求书CN102070481ACN102070484A2/2页3RITUXAN、GAMCITABINE、ABT378、AG1776、BMS232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L778，123、BAL9611、TAN1813、UCN01、ROSCO。
8、VITINE、OLONOUCINE或和VALECOXIB。7一种根据权利要求5和6所述衍生物和类似物的应用，其特征是在治疗与肿瘤相关或其它疾病伴有肿瘤疾病的应用，包括病毒引起的疾病和免疫力低下的治疗，广谱抗菌，抗真菌和治疗由细菌，真菌引起的疾病、包括对细菌感染疾病和真菌感染疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗菌或和抗真菌药物配伍使用。8根据权利要求5、6和7所述衍生物和类似物的应用，其特征是给药方式包括口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。权利要求书CN102070481ACN102070484A1/7页4具有金刚烷。
9、结构药物曲金刚胺及其衍生物和类似物抗肿瘤新适应症的应用技术领域0001本发明涉及具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其衍生物和类似物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。背景技术0002曲金刚胺TROMANTADINE，化学结构见化学结构作为抗病毒药，治疗座疮药，治疗肺结核药已经应用于临床多年。在国内外文献和专利方面，经过系统检索文献发现，上述药物除了原来的适应症外，国内外还有大量的研究和发明新的适应症及其应用，这些国内外文献报道和专利发明主要集中在抗新型病毒的应用，对神经系统的活性和神经保护作用，皮肤病治疗，呼吸道感染治疗，肺结核治疗等。目前仅发现一篇。
10、文献，美国专利US7250394，美金刚用于抗胶质细胞增生治疗胶质细胞增生所致癌症如脑、颈胶质瘤。系统检索国内外专利和文章，上述药物的抗肿瘤活性的研究和抗肿瘤新的适应症应用还未见报道。0003化学结构00040005曲金刚胺TROMANTADINE，其它英文名及编号22DIMETHYLAMINOETHOXYNTRICYCLO33113，7DEC1YLACETAMIDE，ACETAMIDE，22DIMETHYLAMINOETHOXYNTRICYCLO33113，7DEC1YL，EINECS2587700，NTRICYCLO33113，7DECYL22DIMETHYLAMINOETHOXYACET。
11、AMID，N1ADAMANTYL22DIMETHYLAMINOETHOXYACETAMIDE，TROMANTADINA，TROMANTADINUM，UNIIH191JFG8WA，22DIMETHYLAMINOETHOXYNTRICYCLO33113，7DEC1YLACETAMIDE，N1ADAMANTYL22DIMETHYLAMINOETHOXYACETAMIDE，化学登记号，53783838，41544245MONOHYDROCHLORIDE，分子式C16H28N2O2，分子量28041。作为金刚烷胺的衍生物，除了抗病毒活性治疗因病毒感染的疾病外，有专利发明在中枢神经系统的作用治疗帕金森疾病。
12、，美国专利US4277437，US6057364，US6384083。发明内容0006本发明的目的是提供一类具有金刚烷结构的药物，曲金刚胺TROMANTADINE及其金刚烷衍生物和类似物，具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用，并提供它们的药理活性实验方法及药理活性。0007本发明的目的是这样实现的，其具有金刚烷结构的药物曲金刚胺化学结构如化学说明书CN102070481ACN102070484A2/7页5结构所示。0008所述具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物的应用包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构。
13、所示。0009所述及其衍生物和类似物化合物，是指对曲金刚胺结构进行化学修饰所获得的种衍生物，这些衍生物与曲金刚胺具有相同或相似的结构母核；是指对曲金刚胺结构进行化学修饰或直接合成制备的，对所述母核结构进行简化修饰或进一步增大或缩小修饰所得与所述化合物结构母核不同或和在生物活性方面具和曲金刚胺有类似性的各类化合物。0010所述及其衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0001MG/KG250G/KG静脉、腹腔或口服给药；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔。
14、姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病。0011其中制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施。
15、用，包括环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5氨杂胞苷、5氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5氟2去氧尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、视黄醛、托可维A酸、13顺式视黄酸、9顺式视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N4羧基苯。
16、基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ARAC、CB64D、CB184、ILX237553、LACTACYSTIN、MG132、PS341、GLCEVEC、ZD1839IRESSA、SH268、HERCEPTIN、RITUXAN、GAMCITABINE、ABT378、AG1776、BMS232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、R115777、SCH66336、L778，123、BAL9611、TAN1813、UCN01、ROSCOVITINE、OLONOUCINE或和VALECOXIB。0012另外，所述衍生物和类似物的应用在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相关的疾病的治。
17、疗及应用，包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗病毒或和抗神经系统疾病药物配伍使用。0013其中给药方式包括口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。0014本发明具有如下有益效果0015由于金刚烷结构的药物曲金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物在水中的溶解度很小，降低了生物利用度，直接影响了了其抗癌活性，为此本发明解决其低水溶性问题，即利说明书CN102070481ACN102070484A3/7页6用所含氨基和羧基制备成相应的盐，在增大其水溶性后制成注射液，本发明的注射液制备工艺成功的解决了静。
18、脉给药方式，很好的提高了水溶性及生物利用度，同时也提高了抗肿瘤活性。附图说明0016图1为曲金刚胺及阳性对照药环磷酰胺CTX抑制大肠癌细胞HT29体外生长作用针对实施例1，2，3，4，5，6和7。0017图2为曲金刚胺及阳性对照药环磷酰胺CTX抑制胰腺癌细胞PANC1体外生长作用针对实施例1，2，3，4，5，6和7。0018图3曲金刚胺及阳性对照药环磷酰胺CTX抑制肺癌细胞NCIH460体外生长作用针对实施例1，2，3，4，5，6和7。0019图4为曲金刚胺及阳性对照药环磷酰胺CTX抑制乳腺癌细胞MCF7体外生长作用针对实施例1，2，3，4，5，6和7。具体实施方式00201受试物来源0021。
19、受试物曲金刚胺购于成都手性药物研究院有限公司00222受试化合物结构鉴定0023对曲金刚胺TROMANTADINE进行结构鉴定，采用红外光谱、核磁共振光谱、质谱及纯度分析均与文献值相符文献1USP30；文献2TETRAHEDRON，1986，42925232532，详见实施例。00243受试化合物成盐的制备0025取一定量的本品，定量溶解于甲醇、丙酮、4氢呋喃或1，4二氧六环中如溶解不好可在保持化合物稳定的基础上适当加热使之成为真溶液。在冰水浴冷却、搅拌下在此温度下缓慢通入干燥了的氯化氢气体，直至完全饱和后，再保持通入5分钟。保持成盐反应12小时，并通过薄层层析检测反应，直至全部成盐。减压下蒸。
20、去溶剂，减压下干燥即得。0026本发明化合物的可药用盐也在本发明范围内，其酸可通过和碱反应成盐，例如碳酸钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等。含有氮原子结构具有碱性可通过和酸反应成盐如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等。0027本发明化合物的前药也在本发明范围内。可将本发明药物修饰成前药，增大其水溶性和生物利用度，并可提高其活性和药效。0028本发明药物化合物可通过任意途径给药。例如口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或局部途径进行给药。给药剂量可根据患者体重、年龄、病情、治疗方式及药物的配伍来决定，其中该有效剂量范围为0001。
21、MG/KG250G/KG静脉、腹腔或口服给药。0029下面将通过实施例对本发明做进一步说明，但下述的实施例仅仅是本发明其中的例子而已，并不限定本发明权利要求的保护范围，该权利要求的保护范围以权利要求书为准。0030实施实例说明书CN102070481ACN102070484A4/7页70031受试化合物结构鉴定实例0032实施例1曲金刚胺的结构鉴定00331HNMRCDCL3678S，1H，383S，2H，375M，2H，251M，2H，228S，6H，207S，3H，202M，6H，168M，6H；MS/E281M1。0034实施例20035抗肿瘤制剂称取80G曲金刚胺，加入DMSO50ML。
22、，搅拌使溶解，溶解后加入500ML1，2丙二醇和100ML吐温80，搅拌混合均匀，加注射用水至总体积5000ML，用022M滤膜过滤，分装，100热压灭菌30MIN，检漏，全检，包装，即得8MG/5ML氨瓶，共1000支。0036体外抗肿瘤实验实例0037实施例300381细胞系0039选用人大肠癌细胞系HT29、人胰腺癌细胞系PANC1、人肺癌细胞系NCIH460、人乳腺癌细胞系MCF7；其培养基为DMEMGIBCOBRL，含10胎牛血清GIBCOBRL及2MML谷氨酰胺GIBCOBRL。00402测试样品曲金刚胺0041取上述样品溶解于DMSO美国SIGMA公司产品，然后用培养基倍比稀释。。
23、DMSO在培养基中的终浓度为05，该浓度已被证实无细胞毒性。阳性对照药为环磷酰胺CTX，纯度96，用培养基倍比稀释。00423方法0043细胞经胰蛋白酶消化后，分散成单个细胞，并使其悬浮在含青霉素25U/ML和链霉素25G/ML的上述培养基中。将细胞接种于96孔培养板COMINGINCORPORATED，在37，含5CO2的空气，相对湿度100条件下培养24小时后，弃去培养液，加入含一系列浓度受试物的培养液，每一浓度设平行孔，培养48小时后，弃去含受试物的培养液，代之以含噻哗蓝MTT，美国SIGMA公司产品培养液，MTT终浓度为05G/L，继续温育4小时后加酸化异丙醇溶解液，1小时后紫色结晶完。
24、全溶解，在SK601型酶标仪日本国SEIKAGAKU公司产品检测570NM/630NM的光密度OD。按下式计算细胞存活率0044实验组OD/对照组OD100；0045阳性对照药CDDP与上述受试物同步同样处理。0046对大肠癌细胞抑制作用如图1所示，曲金刚胺对大肠癌HT29的抗增殖作用。曲金刚胺的抗增殖作用，IC50及其95可信限为10218011174G/ML，CTX的IC50及其95可信限为226208489G/ML。本试验做两次，重复性较好。0047实施例40048对胰腺癌细胞抑制作用如图2所示，曲金刚胺对胰腺癌PANC1的抗增殖作用IC50P005，对PANC1的半数抑制浓度IC50及。
25、其95可信限分别为10017241291G/ML，CTX的IC50及其95可信限为223181246G/ML。本试验做两次，重复性较好。0049实施例50050对肺癌细胞抑制作用如图3所示，曲金刚胺对肺癌NCIH460的抗增殖作用，阳性对照药CTX的IC50及95可信限为430304513G/ML。曲金刚胺对NCIH460细胞说明书CN102070481ACN102070484A5/7页8的IC50及95可信限为852666914G/ML。本试验做两次，重复性较好。0051实施例60052对乳腺癌细胞抑制作用如图4所示，曲金刚胺对乳腺癌MCF7细胞的IC50及95可信限为67455889795。
26、1。阳性对照药CTX的IC50及95可信限为092003202G/ML。本试验做两次，重复性较好。0053本试验受试化合物为曲金刚胺，筛选细胞株为大肠癌HT29，胰腺癌PANC1，肺癌NCIH460，乳腺癌MCF7。以环磷酰胺为对照进行试验，试验结果表明，大肠癌、胰腺癌、与乳腺癌细胞对上述化合物敏感性好，其曲金刚胺对肺癌活性较高IC50与阳性药物环磷酰胺相似，对大肠癌HT29和胰腺癌PANC1也表现一定的活性。0054体外抗癌细胞结果参见表1。0055表1体外抗癌细胞结果00566种化合物IC50M值00570058体内抗肿瘤实验实例0059实施例700601材料0061测试样品曲金刚胺盐酸盐。
27、0062试验动物昆明种健康小鼠，体重1921G，雌雄各半分组，每组10只，由北京军事医学科学院药物研究所动物中心提供。0063瘤株小鼠肉瘤S180为腹水型传代，来源于北京军事医学科学院药物研究所。00642方法0065肿瘤动物模型的制备无菌吸取生7天的肉瘤S180传代小鼠腹水，用生理盐水分别稀释成密度为4107CELLML1的肿瘤细胞悬液，每只小鼠02ML接种于右前肢腋窝皮下，接种后7天，在造模小鼠右腋下长出大小较为一致的肿瘤，即为造模成功。为保证接种细胞的活力，实验过程中，将细胞悬液置于含冰的烧杯中，整个造模过程于230MIN内完成。0066将接种后24H的小鼠随机分组，模型对照组、阳性药环。
28、磷酰胺CTX对照组25MG/KG；阳性药5氟脲嘧啶5FU对照组15MG/KG；曲金刚胺盐酸盐为15MG/KG。0067各组动物每日给药1次，连续给药7天，停药次日处死瘤鼠，剥取瘤块，称量小鼠及瘤块重量，计算抑瘤率及体重变化情况。00683结果与空白组比较当P005为有显著性差异，因此曲金刚胺具有明显抗肿瘤活性。试验结果见表2。0069表2对肉瘤S180生长的抑制作用N160070说明书CN102070481ACN102070484A6/7页90071P005与CONTROL组比显著性差异；P001与CONTROL组比非常显著性差异0072实验组于小鼠腋下接种S180肿瘤细胞，给药并观察7天，通。
29、过测量小鼠腋下肿瘤重量的办法，比较样品组与阳性对照组5FU，环磷酰胺抑瘤率，与阳性对照组5FU比较，曲金刚胺盐酸盐抑瘤率好于阳性对照组5FU。曲金刚胺盐酸盐抑瘤率超过30。0073本发明涉及所述化合物具有抗肿瘤等新的活性和新的适应症，本发明还涉及该类化合物作为抗肿瘤等疾病药物的应用。0074本发明所述具有金刚烷结构的药物曲金刚胺及其金刚烷衍生物和类似物的应用包括在制备抗肿瘤药理活性和作为抗肿瘤药物的应用，活性成分为化学结构图1所述曲金刚胺，及其衍生物和类似物化合物，其单独或与已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用的给药剂量为0001MG/KG250G/KG静脉、腹腔或口服给药；其中该肿瘤来自肺癌、胃癌。
30、、结肠癌、小细胞性肺癌、甲状腺癌、食管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、头和颈癌、骨原性肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、维尔姆斯瘤、子宫颈瘤、睾丸癌、泌尿生殖器癌、皮肤癌、肾细胞癌、膀胱癌、原发性脑癌、前列腺癌、软组织肉瘤、成神经细胞瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、恶性胰腺胰岛瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性黑素瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、急性和慢性淋巴细胞性白血病、原发性巨球蛋白血症、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、蕈样霉菌病、恶性高钙血症、子宫颈增生或和霍奇金病。0075其应用还可以与其它已知的抗肿瘤及免疫药物配合使用，还与至。
31、少选自以下一组已知的癌症化疗剂、抗病毒剂或该试剂的可药用盐和前药中的一种或其组合一起施用，包括环磷酰胺、长春新碱、白消安、长春碱、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、阿霉素、秋水仙碱、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、托泊替康、三氧化二砷、5氨杂胞苷、5氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5氟2去氧尿苷、羟基脲、硫鸟嘌呤、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、博来霉素、米托蒽醌、依利醋铵、氟达拉滨、奥曲肽、视黄酸、他莫昔芬、多沙唑嗪、特拉唑嗪、坦洛新、氟吡啶酚、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、丁立伐他汀、安普那韦、阿巴卡韦、黄酮吡啶酚、利托那韦、沙奎那韦、罗非昔布、阿拉诺新、。
32、视黄醛、托可维A酸、13顺式视黄酸、9顺式视黄酸、二氟甲基鸟氨酸、芬维A胺、N4羧基苯基维胺酯、染料木黄酮、塞内划布、ARAC、CB64D、CB184、ILX237553、LACTACYSTIN、MG132、PS341、GLCEVEC、ZD1839IRESSA、SH268、HERCEPTIN、RITUXAN、GAMCITABINE、ABT378、AG1776、BMS232，632、CEP2563、SU6668、EMD121974、说明书CN102070481ACN102070484A7/7页10R115777、SCH66336、L778，123、BAL9611、TAN1813、UCN01、ROSCOVITINE、OLONOUCINE或和VALECOXIB。0076另外，所述化合物及其衍生物和类似物的应用在治疗其它疾病伴有癌症以及和细胞凋亡相关的疾病的治疗及应用，包括对伴有病毒感染疾病和神经系统疾病的药物的应用，及制备药理上可接受的盐和前药的应用，与其它已知的抗病毒和抗神经系统疾病药物配伍使用。其中给药方式包括口服、非胃肠道、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、颊、鞘内、颅内、鼻内或和局部途径。说明书CN102070481ACN102070484A1/2页11图1图2说明书附图CN102070481ACN102070484A2/2页12图3图4说明书附图CN102070481A。