一种含蒲公英的口腔溃疡贴片及其制备方法 技术领域 本发明涉及治疗口腔疾病的药物， 特别是涉及一种含蒲公英的口腔溃疡贴片及其 制备方法。
技术背景 复发性口腔溃疡， 也称复发性口疮， 在口腔诸多疾病中， 除了龋齿与牙周病外， 就 属复发性溃疡最令人困扰。它常反复地侵犯口腔中， 非角化性的上皮， 例如唇黏膜、 颊黏膜 及舌黏膜等， 造成患者说话、 吞咽和饮食上的困扰与不便。口腔黏膜疾病在临床上是一种 常见病、 多发病。因病情复杂、 症状各异， 病人容易误诊。目前临床上常用方法多数为对症 处理， 即采用消炎止痛， 控制疾病多选用激素 ( 如强地松、 地塞米松 ) 及免疫抑制纤维素溶 解等方法。但其治疗效果并不理想， 且副作用较大， 复发率高， 往往使病人失去了治疗的信 心， 对疾病不再报有康复的希望。 中医学专家认为， 口腔粘膜疾病多因七情内伤， 素体虚弱， 外感六淫之邪， 致使郁热、 虚火上炎熏蒸而发。为攻克此顽疾， 北京德胜门中医医院邀集全 国著名专家组建 “中医口腔黏膜疾病研治专家组” ， 在我国著名李教授、 臧主任带领下， 针对 口腔粘膜疾病的病因、 病理， 潜心钻研， 携手攻关， 他们再次打破常规医学定论， 吸收中国药 典精华， 不断与国内中医学界进行了广泛而深入的研讨， 累积完成大量临床实践， 以化腐生 肌、 养阴清毒、 调理脾胃、 扶正祛邪为治疗原则。独创了 “免疫平衡疗法” .， 成功地研制出 了集抗病毒、 抗感染、 提高免疫功能三重作用于一体的系列口腔黏膜疾病特效方剂， 对治疗 ( 口腔溃疡、 白塞氏病、 扁平苔癣、 慢性唇炎、 灼口、 干燥综合症等 ) 口腔黏膜慢性疾病具有 显著疗效。 一经使用， 既可在短时间内使上万例长期遭病痛困扰的口腔疾病患者得到康复， 各地患者纷纷来院求治。
临床实验证明 ： 此疗法治疗复发性口腔溃疡、 白塞氏病和扁平苔藓， 一般根据患者 的病程长短、 患病程度及身体状况进行有效治疗。该疗法以中医为主， 特包突出， 经过长期 的临床观察与研究发现， 发病根源在于 “湿” “热” “毒” 的范畴， 认为病机是心脾伏火、 脾 失健运、 湿毒内蕴、 心脾两虚、 瘀血阻滞、 水不济火、 心火上炎所致， 提出了燥湿解毒、 活血化 瘀、 温补脾肾治疗新疗法。 因患者对各类药物的反应并不同， 故应以尝试疗法的方式找出个 别适当的药物与剂量， 若能在病发早期， 即与给药， 可使有效控制病情的严重程度及缩短病 程时间。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种含蒲公英的口腔溃疡贴片及其制备方法。
本发明的含蒲公英的口腔溃疡贴片， 一层为可溶性高分子组成含药的粘贴层， 另 一层为不溶性高分子组成的不含药的保护层。
本发明的技术方案如下 ： 一种含蒲公英的口腔溃疡贴片， 由含药的粘附层和不溶 于水的保护层组成， 其中含药粘附层含有 0.1 ～ 15mg 的含蒲公英的提取物、 卡波普、 冰片、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠 ； 不溶于水的保护层由乙基纤维素、 食用色素组成 ；其中的含蒲公英的提取物由薄荷 1.5 ～ 12 克， 蒲公英 1.5 ～ 20 克， 灯草 5 ～ 10 克， 吴茱萸 10 ～ 15 克组成。
本发明所述的含蒲公英的口腔溃疡贴片， 其中的含蒲公英的提取物优选含量为 0.5 ～ 5mg。
本发明所述的含蒲公英的口腔溃疡贴片， 其中的含蒲公英的提取物更加优选含量 为 2-5mg。
本发明所述的含蒲公英的口腔溃疡贴片， 最佳的技术方案为 ： 含药的粘附层含有 含蒲公英的提取物 5mg、 卡波普 3mg、 冰片 8.5mg、 低取代羟丙基纤维素 8mg、 羧甲基纤维素钠 17mg、 硬脂酸镁 0.2mg、 滑石粉 0.6mg ； 不溶于水的保护层含有乙基纤维素 0.5 ～ 1.5mg、 食 用色素 1 ～ 2μg。
本发明所述的含蒲公英的口腔溃疡贴片， 含蒲公英的提取物的制备为 ： 将薄荷 1.5 ～ 12 克 ( 优选 1.5 ～ 5 克 )， 蒲公英 1.5 ～ 20 克 ( 优选 1. ～ 3 克 )， 灯草 5 ～ 10 克， 吴茱萸 10 ～ 15 克， 用 60-95％乙醇回流， 提取 2-3 次， 滤液浓缩成浸膏， 加水使浸膏成混悬 液， 经大孔树脂， 水洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 35％ -95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过滤， 滤饼 真空干燥、 粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。 在生物粘附制剂的研究中， 要使药物能长时间的粘附在粘膜位置， 就要使用生物 相容性的高分子材料， 这种材料常常使药物释放很缓慢 ； 但药物释放过缓会导致药物浓度 低， 影响疗效的发挥。 因此， 生物粘附制剂的研究需要解决粘附有效性和药物疗效这一对矛 盾， 一般较难于兼顾。
本发明处方工艺经反复研究筛选， 选择了低取代羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠 和卡波普 (Carbopol) 三种不同性质的高分子材料为生物粘附剂和缓释材料， 使贴片粘附 在溃疡膜部位， 达到定位给药的目的 ； 同时使用冰片为致孔剂和填充剂， 避免药物释放过 缓； 最后加入适量润滑剂和助流剂硬脂酸镁和滑石粉， 制成双层片剂， 很好的达到了既能有 效粘附给药部位， 又能在一定时间内 ( 两餐之间 3 ～ 4 小时 ) 完全释放药物的目的， 同时避 免了进食对给药的影响， 由于所用的生物高分子材料有较强的粘附能力， 在给药期间可饮 水， 不会影响的贴片的粘附。
本发明的含蒲公英的口腔溃疡双层粘贴片含量为 0.1 ～ 15mg， 较好为 0.5 ～ 5mg， 最佳剂量为 2-3mg。
权利要求中表述的处方是各辅料用量的最佳配比， 在各辅料现有用量的基础上增 减 10％的量也能达到较好的药物释放效果和定位粘附的能力。
双层设计， 保护层选用了乙基纤维素这种常用的、 在口腔 pH 条件下难溶解的高分 子材料， 减少了药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附， 尽量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感， 使患者更容易接受。
制备过程中采用的保护层高分子材料除乙基纤维素外， 还可用其他在口腔 pH 条 件下难溶解的高分子材料， 如： 丙烯酸树脂等， 虽然效果上相似， 但在成本上比使用乙基纤 维素逊色。所述的色素一般为食用色素， 可以是红色素、 黄色素、 蓝色素， 优选黄色素。
本发明的含蒲公英的口腔溃疡贴片通过如下方法制备 ：
(1) 含蒲公英的提取物的制备为 ： 将薄荷 8 ～ 12 克， 蒲公英 1.5 ～ 20 克， 灯草 5 ～ 10 克， 吴茱萸 10 ～ 15 克， 用 60-95％乙醇回流， 提取 2-3 次， 滤液浓缩成浸膏， 加水使浸膏成
混悬液， 经大孔树脂， 水洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 35％ -95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过滤， 滤饼真空干燥、 粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。
(2) 含蒲公英的提取物与冰片， 低取代羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠混合， 用 30％乙醇制粒， 干燥 ； 加入处方量的卡波普 (Carbopol)、 滑石粉和硬脂酸镁， 混匀后用平冲 压片， 再通过喷膜机将含有乙基纤维素和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层， 自然干 燥即可。
本发明所采用的各药材的理化性质如下 ：
薄荷 ： 果实含挥发油为薄荷烯、 罗勒烯、 薄荷内酯、 薄荷内酯醇等。还含薄荷酸。薄 荷煎剂 (100％ ) 对霍乱弧菌有较强抑制效力 ( 琼脂挖沟平板法 )。10％水浸剂在试管内对 絮状表皮癣菌有抑制作用 ； 用于寒证之胃痛、 腹痛、 胃寒恶心、 呕吐、 吞酸。还可引火下行 ： 治口舌生疮。
蒲公英 ： 为菘蓝、 马蓝、 蓼蓝、 草大青等叶中的色素。清热解毒， 凉血消斑， 清泻肝 火， 息风定惊 . 主治温毒发斑， 吐血衄血， 热毒疮疡， 喉痹痄腮， 咳痰带血， 惊风抽搐。
灯草 ： 灯草性平， 味甘， 有解毒、 祛痰、 止痛、 解痉以至抗癌等药理作用。在中医上， 灯草补脾益气， 滋咳润肺， 缓急解毒， 调和百药。主治咽喉肿痛， 痛疽疮疡， 胃肠道溃疡以及 解药毒、 食物中毒等 ； 蜜炙主治脾胃功能减退， 大便溏薄， 乏力发热以及咳嗽、 心悸等。
吴茱萸为漆树科落叶灌木或小乔木植物盐肤木， 或同属植物青麸杨叶上寄生的虫 瘿。功能敛肺涩肠， 止血解毒。传统主要用于久咳、 久痢、 自汗、 盗汗等症。现代药理研究表 明， 吴茱萸具收涩、 抗菌、 抗病毒等作用， 可用于口舌生疮的治疗。
本产品参照中国药典 2000 版释放度测定方法， 测定体外释放情况， 结果表明， 含 蒲公英的提取物双层口腔粘附片能持续释放 3 ～ 4 小时， 可以长时间发挥药效， 减轻溃疡带 来的疼痛。
对本发明的产品通过光照 (2500Lux)、 高温 (40℃、 60℃ )、 室温等条件下放置各 10 天的影响因素试验， 加速试验 (40℃、 RH75％ ) 三个月和室温留样 24 个月的稳定性考察， 其 含药层性状、 有关物质量、 溶解性、 含量等均无明显变化。
对本发明的产品进行了粘膜刺激试验， 采用含蒲公英的提取物粘附片外敷对豚鼠 口腔粘膜以及完整皮肤、 破损皮肤的局部刺激实验， 观察敷药后豚鼠口腔粘膜、 皮肤反应。
结果 ： 含蒲公英的提取物口腔粘附片对豚鼠口腔粘膜及完整皮肤、 破损皮肤敷药 后， 豚鼠口腔粘膜及背部皮肤未发现局部水肿及明显红斑反应， 与自身对照一侧的皮肤相 比， 无明显差异。说明本品对粘膜没有刺激性。
本发明产品用于治疗口腔溃疡和粘膜炎， 进行过共计 120 例病人的临床实验， 实 验采用随机对照法， 试验组 ( 含蒲公英的提取物口腔粘附片 )80 例， 对照组 ( 安慰组， 空白 片 )40 例， 剂量 ： 一次 1 片 (2mg/ 片 )， 一日 4 次。疗程 ： 复发性口疮 ： 4 天， 粘膜炎 10 天。结 果： 试验组与对照组总有效率分别为 95.3％与 31％。其中复发性口疮有效率分别为 96％ 和 38％， 粘膜炎有效率分别为 97％和 30％。试验组与对照组相比， 具有显著的疗效。
具体是按以下步骤制备的 ：
1. 薄荷 8 ～ 12 克， 蒲公英 15 ～ 20 克， 灯草 5 ～ 10 克， 吴茱萸 10 ～ 15 克， 经水煎 煮 1-3 次， 每次 2-3 小时， 水提液浓缩至比重 1.2-1.4 时， 高速离心 ；
2. 离心液或浓缩干燥得粗提物 ；3. 大孔树脂， 经水洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 35％ -95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过 滤， 滤饼真空干燥、 粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。
本发明的剂型和现有的膜剂、 单层贴剂相比， 具有如下的优点 ：
1、 该产品具有一侧为含药的粘附层， 另一层为不溶于水的保护层的双层设计的特 点， 可以减少药物向口腔粘膜的对侧的溶解和片剂在齿龈和口腔粘膜之间的双向粘附， 尽 量使药物向溃疡面渗入和减少在口腔中的不适感。
2、 与现有剂型不同的是， 该产品具有长达 3-4 小时持续释放的缓释作用， 可长时 间定位于病灶部位发挥药效， 减轻溃疡带来的疼痛。 使局部有较高的、 较长时间的浓度而获 得较好的疗效， 从而减轻全身副作用。
3、 本剂型经药理动物实验证实对粘膜无刺激性， 又经初步临床实验证实， 溃疡治 疗率可高达 96％以上， 疗效显著， 是目前较理想的治疗口腔溃疡的新剂型。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述， 但不作为对本发明的限制。
实施例 1 1. 薄荷 8 克， 蒲公英 15 克， 灯草 5 克， 吴茱萸 10 克， 经水煎煮 3 次， 每次 2 小时， 水 提液浓缩至比重 1.2-1.4 时， 高速离心 ； 2. 离心液或浓缩干燥得粗提物 ； 3. 大孔树脂， 经水 洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过滤， 滤饼真空干燥、 粉碎过筛或喷 雾干燥得到类白色细粉状提取物。
实施例 2
将薄荷 12 克， 蒲公英 20 克， 灯草 10 克， 吴茱萸 15 克， 用 75％乙醇回流， 提取 3 次， 滤液浓缩成浸膏， 加水使浸膏成混悬液， 经大孔树脂 D301， 水洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过滤， 滤饼真空干燥、 粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提 取物。
实施例 3
薄荷 10 克， 蒲公英 150 克， 灯草 8 克， 吴茱萸 15 克， 将薄荷 10 克， 蒲公英 150 克， 灯 草 8 克， 吴茱萸 15 克， 用 95％乙醇回流， 提取 2 次， 滤液浓缩成浸膏， 加水使浸膏成混悬液， 经大孔树脂 D301， 水洗脱， 洗脱液脱色后浓缩， 以 95％乙醇醇沉， 冰箱放置， 过滤， 滤饼真空 干燥、 粉碎过筛或喷雾干燥得到类白色细粉状提取物。
实施例 4
制备含蒲公英的提取物双层口腔粘附片 (1000 片 )
含蒲公英的提取物 0.5g
卡波普 3g
冰片 8.5g
低取代羟丙基纤维素 8g
羧甲基纤维素钠 17g
硬脂酸镁 0.2g
滑石粉 0.8g
乙基纤维素 0.5g
红色素 1.5mg
制备工艺 ：
将处方量的含蒲公英的提取物， 冰片， 低取代羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠分别 过 100 目筛， 充分混匀， 经 30 目筛制粒， 60℃烘干后， 经 30 目筛整粒， 加入过 100 目筛的卡 波普、 硬脂酸镁、 滑石粉充分混匀后， 用直径 6mm 平冲头压片即得， 每片重约 40mg， 含氨来呫 诺 0.5mg。将乙基纤维素 0.8g 用 95％乙醇 95ml 溶解， 加入色素 1mg， 用喷膜机均匀喷涂于 药片表面， 经自然干燥后， 形成片剂的保护层。
按照中国药典 2000 版释放度测定方法检查含蒲公英的提取物双层口腔粘附片的 体外释放情况结果表明该产品可持续缓慢释放药物 4 小时左右。
该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到 3.6 小时 (n ＝ 5)。
实施例 1 ：
制备含蒲公英的提取物双层口腔粘附片 (1000 片 )
含蒲公英的提取物 2g
卡波普 4.2g
冰片 7.5g 低取代羟丙基纤维素 8.1g
羧甲基纤维素钠 17g
硬脂酸镁 0.3g
滑石粉 0.8g
制备工艺 ：
将处方量的含蒲公英的提取物， 冰片， 低取代羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠分别 过 100 目筛， 充分混匀， 经 30 目筛制粒， 60℃烘干后， 经 30 目筛整粒， 加入过 100 目筛的卡 波普、 硬脂酸镁、 滑石粉充分混匀后， 用直径 6mm 平冲头压片即得， 每片重约 42mg， 含氨来呫 诺 2mg。将乙基纤维素 0.8 克用 95％乙醇 95ml 溶解， 加入色素 1.5 毫克， 用喷膜机均匀喷 涂于药片表面， 经自然干燥后， 形成片剂的保护层。
实施例 2 ：
制备含蒲公英的提取物双层口腔粘附片 (1000 片 )
含蒲公英的提取物 5g
卡波普 3.5g
冰片 6.5g
低取代羟丙基纤维素 4.5g
羧甲基纤维素钠 17g
硬脂酸镁 0.2g
滑石粉 0.3g
乙基纤维素 1.8g
黄色素 2.9mg
制备工艺 ：
将处方量的含蒲公英的提取物， 冰片， 低取代羟丙基纤维素， 羧甲基纤维素钠分别 过 100 目筛， 充分混匀， 经 30 目筛制粒， 60℃烘干后， 经 30 目筛整粒， 加入过 100 目筛的卡
波普、 硬脂酸镁、 滑石粉充分混匀后， 用直径 6mm 平冲头压片即得， 每片重约 45mg， 含氨来呫 诺 5mg。将乙基纤维素 0.8 克用 95％乙醇 95ml 溶解， 加入色素 2mg， 用喷膜机均匀喷涂于药 片表面， 经自然干燥后， 形成片剂的保护层。
按照中国药典 2000 版释放度测定方法检查含蒲公英的提取物双层口腔粘附片的 体外释放情况结果表明该产品可持续缓慢释放药物 4 小时左右。
该贴片在健康志愿者口腔中黏附时间平均达到 3.3 小时 (n ＝ 5)。
实施例 3 ：
制备含蒲公英的提取物双层口腔粘附片 (2000 片 )
含蒲公英的提取物 10g
卡波普 7.5g
冰片 1.7g
低取代羟丙基纤维素 16g
羧甲基纤维素钠 3.4g
硬脂酸镁 0.4g
滑石粉 1.5g
乙基纤维素 1.1g 黄色素 2.4mg 制备工艺 ： 同实施例一。8