基于护肝剂和益生元的药物组合物、 其制备及其应用 技术领域 本发明涉及医学,具体而言,涉及肝脏病学和药理学。 其可以用于制备和应用 基于护肝剂 (hepatoprotector) 和益生元 (prebiotic) 的药学组合物,用于治疗和防止选自以 下组中的肝脏疾病 :胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝 硬化、胆囊胆固醇贮积病、以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。
背景技术 问题的紧迫性是由于作为解毒外源性毒素的主要器官的肝脏的疾病的较高的发 生频率和严重性。 在世界大部分地区肝脏疾病发病率的增加是由环境问题导致。
与环境因素作用直接有关的另外的原因是人群免疫力的降低,导致传染性肝脏 损害的显著增加,尤其是病毒性肝炎。
在病毒性肝炎的情况中,传染源是患病的人,感染传播途径是粪 - 口传播途径 或是肠外传播途径,取决于病毒的类型—— A、 B、 C、 D、 G 或 E。 人群对于该感染的 易感性高。
无论从何部位侵入,病毒最终到达肝脏,在其中病毒对肝脏细胞有直接的毒性 作用,以及免疫介导的细胞膜的损伤。 在所有形式的病毒性肝炎中,严重的常见的并发 症是胆汁形成和流动的正常过程的紊乱,即所谓的伴有黄疸的胆汁郁积症综合症。 其常 显现于甲型病毒性肝炎 (VHA)—— “肠性”病毒性肝炎和肠性戊型肝炎的情况中,其中 黄疸形式的频率为 100%。
在严重形式的急性病毒性肝炎 (AVH) 流和慢性肝炎的恶化中,胆管的结构和功 能活性的紊乱是严重并发症——胆汁性肝硬化的发展原因之一。
除了病毒性肝炎以外,大部分肝脏疾病是由于食品毒物 ( 酒精、其他有毒物质 和各种药物制剂 ) 的作用。
毒性肝损伤中早期的病理性并发症之一是脂肪性肝炎——体内脂肪的输入与其 代谢间的正常平衡紊乱的结果。
须强调的是胆汁的形成和胆道的正常过程的紊乱是高剂量的大量药物 ( 抗生 素、磺胺类、氯丙嗪、组胺受体和雌激素阻滞剂以及细胞抑制药 ) 作用的广泛后果之 一。
在最近十年中,越来越经常地诊断出所谓的自身免疫性肝炎,其是细胞免疫系 统深度紊乱的结果。 其最严重的后果是原发性胆汁性肝硬化。
胆汁的生成和分泌过程的紊乱在胆石症形式中最生动地显著,其中观察到胆汁 在胆囊的过度积聚 ( 阻塞 ),随后观察到结石 ( 胆石或胆结石 ) 的形成。
在所有以上肝脏疾病中,重要的病因和病原因素是胆汁酸 (BA) 代谢 ( 正常消化 的最重要因素之一 ) 的正常过程的紊乱。
BA 在肝脏中由胆固醇形成 (Hofmarm AF.BiIe acid secretion, bile flowand biliary lipid secretion in humans.Hepatologi.1990 ;12 ;17S ;Meier PJ.Thebile salt secretory polarity
of hepatocytes.J.Hepatol.1989 ;9 :124)。
在人类胆汁中检测到的主要 BA 是胆酸 (CA)(3a,7a,12a- 三氧基 -5b- 胆烷 酸 )、鹅去氧胆酸 (CDCA)、去氧胆酸 (DCA)(3a,12a- 二氧基 -5b- 胆烷酸 )。 已经在 胆汁中检测出相当少量的别胆酸 (ACA)、熊去氧胆酸 (UDCA) 和石胆酸 (LCA) 形式的胆 酸和去氧胆酸的立体异构体。
CA 和 CDCA 是所谓的初级 BA,其在胆固醇氧化过程中于肝脏中形成,由于肠 道菌群微生物酶的作用, DCA 和 LCA 在肠中由初级 BA 形成。
胆汁中 CA、 CDCA 和 DCA 的正常数量比为 1 ∶ 1 ∶ 0.6。
在胆囊胆汁中 BA 主要以二元化合物——结合物的形式存在。 在肠中,主要在 回肠中, BA 被吸收进入血液,随着血液返回至肝脏,并再次在胆汁中分泌——这就是所 谓的 BA 的门 - 胆循环 ;因此,胆汁中包含的 BA 的总量的 85-90%为肠中吸收的 BA。
BA 的门 - 胆循环有利于 BA 结合物在肠中的容易的吸收,因为它们是水溶性 的 ;在此过程中,由于肠道菌群微生物的酶的作用, BA 总量的 10-15%在肠中分解,而 且其分解产物随着粪便排出。
通过乳化脂肪, BA 从而确保不溶性脂肪酸和胆固醇在小肠中的吸收,以及维生 素 B、 K、 E 和钙盐的吸收。 除此之外, BA 具有强烈的利胆作用,刺激肠运动,而且还具有抑制细菌和抗炎 作用。 考虑到上述内容,治疗和预防肝脏的许多病理状况的方法的可能组成部分是使用 胆汁酸制剂,尤其是 UDCA。
UDCA 是三级胆汁酸 ;其在 1902 年首先发现于中国熊胆汁中。 UDCA 已用于 药物中若干世纪。 早在很久以前的古代中国,将干燥的熊胆汁作为处方用于治疗胃、肠 和肝脏疾病。 由于细菌酶的作用,由自小肠进入肝脏的 7- 酮 - 石胆酸形成 UDCA。
在本文中, UDCA 和疏水性 CDCA 的所有化学式都完全相同 (C24H4O4)。
其中,使用 UDCA 治疗肝脏疾病导致上述胆汁酸比例的剂量依赖性改变 : UDCA 成为主要的胆汁成分,然而 CDCA 和其他 BA 的含量减少。 在患有肝脏疾病的患 者中观察到胆汁中 UDCA 的更少积聚,这可能与来自十二指肠胆汁中的胆汁酸的内源性 胶束形成减少或者与胆汁酸本身的分泌的减少导致的吸收减少有关。
正如先前已经叙述的,在人类胆汁中检测出极少量 (0.1 % -5 % ) 的 UDCA 和 LCA。
尽管 UDCA 在肠中的吸收很好,但是由于快速的肝脏清除,其在血浆中的水平 仍保持降低,因为 UDCA 与甘氨酸、牛磺酸、N- 乙酰葡糖胺、葡萄糖醛酸和硫酸盐的有 效结合在肝脏中发生。
UDCA 对胆汁中胆固醇的作用是复杂的作用 :其减少胆固醇在肠中的吸收,其 在肝脏的合成以及分泌进入胆汁。 然而,由于 UDCA 的作用,血液中胆固醇的水平无显 著减少。
未在小肠中吸收的 UDCA 及其结合物被小肠末梢区域和结肠中的固有细菌代 谢。
在肠中,UDCA 分解并脱羟基成石胆酸 (LCA)。 由于在利用大量脂肪的过程中 的微生物群作用,在小肠中形成 LCA( 其含量在人类血液中非常低 ) ;LCA 从小肠进入结
肠和直肠,在其中其被部分地吸收,并进入肝脏。
在肝脏中, LCA 与硫酸根阴离子结合,然后与甘氨酸和牛磺酸结合,在胆汁中 释放这种方式。 其衍生物在肠中几乎不吸收并随着粪便排出。
这种过程是自身体消除毒性的 LCA 的有效机制。
CDCA 决定 A- 氧化还原酶 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰单酰辅酶——参与胆固醇合成 的酶——的活性的降低 ;其还有利于减少肠中的胆固醇吸收,这导致在共同的总体中胆 汁酸与胆固醇的比例朝着 CDCA 胆汁酸占主体的方向改变。
在溶解主要由胆固醇组成的胆结石时,以上机制预先决定了 CDCA 的应用。
去氧胆酸 (DCA) 由于肠道菌群酶作用而在人的肠中形成,被吸收入血液,并由 肝脏随着胆汁分泌的胆汁酸。 人们认为疏水性 DCA 盐可能为紊乱的肠运动与胆汁致石性 之间的联系。 人类中主要的胆汁酸是 CA 和 CDCA——在肝脏中由胆固醇合成的初级胆 汁酸。
次级 DCA 在小肠末梢区域和结肠中,由于肠道菌群酶 ( 即细菌 7-α- 脱羟基酶 ) 的作用而由胆酸形成。 DCA 部分地由肠吸收,并在肝脏中与牛磺酸或甘氨酸结合后参与 胆汁酸的再循环。
在肠中的转运时间的增加作为细菌代谢的结果而增加 DCA 形成,而转运时间的 减少具有相反的作用。
因此, DCA 的量在广泛的范围内变化——胆汁酸总体的 10%至 30%。 最近已 证明患有胆石症的患者具有数量增加的革兰氏阳性厌氧细菌,且其结肠中的 7-α- 脱羟 基酶活性比健康患者高。
在此过程中,已发现更慢的经肠转运、更高的 DCA 份额、胆汁过饱和与胆固醇 和结石形成的关系。 人们认为 DCA 通过减慢经肠转运的时间而促进胆汁致石性和结石形 成,这反过来又增加胆固醇吸收,且通过正反馈机制促进 DCA 自身的形成。 除此之外, DCA 能通过作用于肝细胞的胆管膜 ( 其中胆固醇位于鞘磷脂域中 ) 增加胆固醇分泌进入 胆汁,还增加胆汁中的胆固醇结晶作用,从而由于胆固醇而使囊泡失稳。
在胆囊中,胆汁 BA 主要以二元化合物——结合物的形式存在。 作为 BA 与氨基 酸甘氨酸结合的结果,形成了甘氨胆酸 (GCA) 或甘氨鹅去氧胆酸 (GCDCA)。 在 BA 与 牛磺酸 (2- 氨基乙磺酸 C2H7O3N5) 的结合中形成了半胱氨酸氨基酸降解产物牛胆酸 (TCA) 或牛去氧胆酸 (TDCA)。
BA 结合包括形成 CoA—— BA 酯,以及 BA 分子通过酰胺键与甘氨酸或牛磺酸 连接的阶段,其中有酰基转移酶的溶酶体酶的参与。 胆汁中 BA 的甘氨酸与牛磺酸结合 物之比平均为 3 ∶ 1,可能根据食物的组成以及机体的激素状态而变化。
因而,胆汁酸代谢的紊乱是许多肝脏疾病的形成的重要致病因素。
已知治疗上述肝脏疾病的方法,所述方法包括以单一疗法或复合疗法的形式使 用 UDCA 制剂 (RU 2002123352A,03.27.2004)。
还 已 知 通 过 在 复 合 疗 法 中 使 用 CDCA 制 剂 的 治 疗 肝 脏 疾 病 的 方 法 (Регистр леКарственных средств России. ЭнциКлопедия леКарств[Register of Medicinal Agents of Russia. Encyclopedia of Drugs].G.L.Vyshkovskiy Editor-in-Chief.M., “RLS” -2006,2005,pp.895-896)。
然而,在所述治疗方法中,疗效仅在使用药物长时间 ( 若干个月至 6-12 个月 ) 后产生,且经常实质上需要终生服用药物。
在很大程度上,这是由于这样的事实 :使用 BA 制剂作为单一疗法不能彻底消除 重要的致病因素,例如肠道生态失调及其引起的复杂性系统性代谢紊乱。
作为具有护肝性质的药物,人们已经使用具有不同结构和作用机制的物质 ;大 量专业人员怀疑将其视为护肝剂的适当性。
特别地,经常将所谓的必需磷脂类加入其中。
磷脂,或磷酸甘油酯,是高度专门化的脂质 ;它们是细胞膜和细胞结构单元 如线粒体的膜的重要基本组分,并且可以称为对所有体细胞的生长、发育和正常作用是 “必需的”( 不可取代的 )。 除了其在构成细胞膜中的作用之外,人们可以说磷脂是脂蛋 白、 “肺表面活性物质” 和胆汁的重要组分。 其参与神经系统的运作和膜酶反应,且在 代谢和氧化过程中起着重要作用。 作为脂蛋白的一部分,磷脂影响血液中的胆固醇浓度 的水平。
位 于 血 小 板 中 的 磷 脂 参 与 血 液 凝 固 过 程, 这 最 终 表 明 其 对 于 哺 乳 动 物 和 人 类 的 机 体 中 血 液 的 保 护 功 能 和 血 液 动 力 学 的 作 用。 磷 脂 化 学 结 构、 两 亲 性 (дифильность) 和带电基团的存在决定其生理性质的独特性。 磷脂的主要功能是在细胞膜中形成脂双层。 细胞膜的结构和功能对于人类的健 康极其重要。 在许多情况下全身不适的感觉、功能紊乱和各种疾病可以通过膜的损伤或 不稳定性解释。 通过引入磷脂,人们可以至少在一定程度上影响与膜蛋白相关的膜功能 并恢复它们,且有时完全恢复紊乱的功能。
必需磷脂主要渗入肝脏细胞,嵌入肝细胞膜,使肝脏功能以及脂质和蛋白质的 代谢正常化,促进磷脂依赖性酶系统的活化和保护,改善肝脏的解毒功能,恢复其细胞 结构,改善再生,并抑制其中的结缔组织的形成。
制剂减少肝脏中能量消耗的水平,将中性脂肪和胆固醇转化成易代谢的形式, 并稳定胆汁的物理和化学性质。
必需磷脂不仅使脂肪的肠道消化正常化,而且间接地使固体食物的肠道消化正 常化,这是由于肝脏细胞的结构的恢复,这导致胆汁形成和分泌的正常化 (Gurevich, K.G., Essential Phospholipids in Treatment of LiverDiseases.Качественная КлиничесКая праКтиКа[High Quality MedicalPractice].2002, No.4, pp.108-111)。
这类具有护肝性质的物质的另一个代表是作为水飞蓟宾中的主要活性物质的水 飞蓟植物提取物。 其具有护肝、再生和解毒作用。
其中和肝脏中的自由基,并防止细胞结构的破坏。 其特异性地刺激 RNC 聚合酶 并活化受损的肝细胞中的结构和功能蛋白和磷脂的合成。 其使细胞膜稳定化,防止细胞 间物质 ( 转氨酶 ) 的离去,并加速肝脏细胞的再生。 其抑制一些肝脏毒性物质 ( 毒鹅膏 蘑菇毒物 ) 渗入细胞。
临床药理学 :改善患有肝脏疾病的患者的整体健康,减少对象的不适 —— 虚 弱、感觉右季肋部发闷、食欲不振、呕吐和皮肤瘙痒,并使实验室参数——转氨酶、 γ
谷氨酰和碱性磷酸酶的活性以及胆红素水平正常化。 在长期使用中,其增加患有肝硬化 的患者的预期寿命。
也常常将许多氨基酸或其衍生物视为护肝系列的制剂。
其中已知最好的是腺苷蛋氨酸 (Регистр леКарственных средствРоссии.ЭнциКлопедия леКарств[Register of Medicinal Agents of Russia.Encyclopedia of Drugs].G.L.Vyshkovskiy Editor-in-Chief, M., “RLS” -2006,2005, p.51)。
该制剂弥补腺苷蛋氨酸的缺乏并刺激其在体内产生,尤其是在肝脏和脑中。 S- 腺苷 -L- 蛋氨酸 ( 腺苷蛋氨酸 ) 分子在蛋白质、激素、神经介质等的细胞膜的磷脂的甲 基化反应 ( 转甲基作用 ) 中提供甲基。 其为转硫反应中的生理性硫醇化合物——半胱氨 酸、牛磺酸、谷胱甘肽 ( 提供细胞解毒的氧化还原机制 )、辅酶 A 等的前体。 脱羧作用 后,其作为多胺——核糖体结构的一部分的腐胺 ( 肝细胞的细胞再生和增殖的刺激物 )、 亚精胺和精胺的前体参与氨丙基化过程。
其具有抗胆汁淤积作用,且在胆汁淤积 ( 胆汁合成和流动紊乱 ) 的小叶内形式中 有效。 抗胆汁淤积作用是由于肝细胞膜的运动性增加和极化,这是因为其内的磷脂酰胆 碱的合成的刺激。 这改善与膜相关的胆汁酸 (BA) 转运系统的肝细胞的功能并促进 BA 进 入胆汁分泌系统。 其刺激 BA 解毒——增加肝细胞中结合和硫酸化 BA 的含量。 与牛磺 酸的结合增加 BA 的溶解性和自肝细胞的消除。 硫酸化使得可以通过肾脏消除,并且有 助于肝细胞经过膜并随胆汁分泌。 除此之外,硫酸化的 BA 保护肝脏细胞膜免受非硫酸 化 BA( 在肝内胆汁淤积中以高浓度存在于肝细胞中 ) 的毒性作用。 在患有伴有肝内胆汁淤积综合征的弥散性肝脏疾病 ( 肝硬化、肝炎 ) 的患者中, 其减少皮肤瘙痒的强度和生化指标的改变,包括结合的胆红素的水平、 ALP 活性、转氨 酶等。
在 54 %的患者中疗法伴有脑衰弱综合征的消失,且在 46 %的患者中其强度降 低。 治疗停止后抗衰弱、抗胆汁淤积和护肝作用持续 3 个月。 在由肝脏毒性药物制剂 ( 对乙酰氨基酚等 ) 引起的肝病的情况中已经证明其效力。 作为对伴有肝损伤的鸦片制剂 毒瘾患者的治疗的结果,观察到戒毒临床表现的消退,肝脏功能状况和微粒体氧化过程 改善,以及抗抑郁作用。
用途 :肝内胆汁淤积 ;肝损伤 —— 毒性的,包括酒精性的、病毒性的和药物 ( 抗生素 ;抗癌、抗结核和抗病毒制剂 ;三环类抗抑郁药 ;以及口服避孕药 ) 引起的 ; 肝硬化性和前肝硬化性病症 ;脑病,包括与肝脏衰竭 ( 酒精性的等 ) 有关的脑病 ;抑郁 和戒毒综合症。
除了直接影响肝脏组织外,腺苷蛋氨酸还有许多另外的药理作用,如抗抑郁作 用 ( 在治疗的第一周开始并在第二周稳定 )。 还将该制剂经验性地用于骨关节病中 ;通 过刺激蛋白聚糖的合成,以及通过软骨组织的部分再生,其伴有降低的疼痛综合症。
然而,将必需磷脂用于肝脏疾病的疗法,以及用于其它护肝剂,通常不提供完 全的治愈,且当取消所述制剂时,经常有肝脏疾病的复发或恶化,包括由于肠道生物狭 窄的持续的紊乱,这在许多胃肠道器官和肝脏的疾病中难以治愈。
近年来,发生于胃肠道病理学中的所有过程的统一的概念已在肠胃病学中获得
越来越多的认可。 在该概念的框架内,该正常状态的最重要的组成部分之一是结肠菌群 的正常化。
胃肠道 (GIT) 菌群和肝脏在机体解毒过程中密切地相互作用。 生物膜中的菌群 首先接触并随后与随食物、水或大气进入机体的所有物质进行代谢反应。 菌群将化学物 质转化为无毒的最终产物或在肝脏中易于分解并然后从身体消除的中间产物。
人体具有两个主要解毒器官——通过氧化反应进行人体保护的肝脏,以及用于 这些目的的水解还原过程的消化道菌群。 这些系统的相互作用的紊乱导致其内以及整个 身体中的相互的功能性和结构性改变。
这就是为什么在主要的体能平衡机制中可以毫不夸张地考虑各种有机和无机物 质的肠肝循环。 由各种病原体 ( 药物、食物、压力等 ) 引起的生态失调中的 GIT 菌群的 解毒功能的降低增加了肝脏的酶系统的负荷,且在一定条件下促使其内出现代谢和结构 变化。
在消化道微生态学不平衡的情况下,增加比例的潜在地致病的革兰氏阴性细菌 导致肠腔中内毒素的大量积聚。
由于内毒素通过肠粘膜渗入局部血液循环系统,然后通过门静脉进入肝脏,因 此其损伤肝细胞或增强其他毒物的副作用。 内毒素中的百分之九十由革兰氏阴性细菌 任意地释放。 内毒素损伤细胞膜,扰乱离子转运,引起核酸断裂,导致形成自由基氧 化 产 物, 引 发 凋 亡 等 (Gracheva, N.M. 等 Chilak-Forte in Complex Treatment of Patients With Acute Intestinal Infectionsand Chronic Diseases of Gastrointestinal Tract With Effects of Dysbacteriosi.Coпsilium medicum.2004, No.1, pp.31-34)。 因此,可能的方法之一是纠正菌群和肝脏相互作用的复合体中的紊乱,从而对 付肠生态失调。
其次,已知通过经口 ( 口服 ) 给药抗生素——通常定居在人类和其他哺乳动物的 结肠的活细菌、种和属——使肠菌群正常化的方法 (V.F.Dyomin 等 The Experience of Using Biophitocorrection in Children With Disbiosis.Вопросы современной педиатрии[Journal of Modern Pediatrics],2003, No.3, vol.2, pp.33-36)。 然 而,由于细菌菌株的 “外来性”,以及停止服用药物制剂 (MP) 后其相当迅速的消除 (3-5 天 ),以单一疗法的形式使用益生菌不会产生可持续的作用。
用于纠正肠道菌群——益生元的紊乱的其他制剂无此缺点。
益生菌尤其包括大量不被人类机体利用的寡糖,因为肠没有其自身的能够分解 这样的糖的酶。 在难消化的寡糖中,特别的是果寡糖 (FOS)、麦芽寡糖、半乳寡糖、 胰岛素、乳果糖和一些其他可以被用作益生元的寡糖 (Sheveleva, S.A., Probiotics, Prebiotics qnd Probiotic Products.State of the Art.Вопросы питания[Journal of Nutrition],1999, No.2, pp.33-39 ;Shoaf K 等 Prebiotic galactooligosaccharides reduce adherence of EпteropathogenicEscherichia coli to tissue culture cells.Iпfect Immιm., 2006, Sept.18.Abstr.)。
就其结构而言,FOS 为寡聚果糖,其中 β-D- 呋喃果糖残基通过 β-2,1- 糖苷 键互相连接,在链的一端,其具有通过 α-1,2 键与果糖连接的 α- 葡萄糖残基。
可以认为其为蔗糖的衍生物,具有通过 β-2,1 键与其果糖部分连接的 1 至 3
个呋喃果糖残基。 FOS 的主要组成部分为蔗果三糖 (GF2)、蔗果四糖 (GF3) 和蔗果五糖 (GF4)。
FOS 有显著的益生元作用——其不在上 GIT 中消化,抑制腐败菌群的生长,促 进血压和血中脂质水平的正常化,改善钙和镁的吸收,增加免疫力,对便秘和化脓过程 具有有益作用,并防止结肠癌。
像所有益生元一样, FOS 不被 GIT 酵素水解,不在小肠中吸收,并且不变地进 入结肠,是正常菌群生长的选择性基质。
乳果糖是由半乳糖和果糖组成的二糖 (4-O-D- 半乳吡喃糖基 -D- 果糖 )。 当将 乳加热至高于 100℃的温度时,在体内可以形成少量的乳果糖。乳果糖极易溶于水,比乳 糖甜约 1.5-2 倍。
乳果糖的益生元作用增加结肠内容物的体积,降低 pH,减少结肠中的氨含量, 并增加短链脂肪酸特别是丙酸的含量 (ZDUNCZYK Z 等 Physiological effects of lactulose and Insulin in the caecum of rats.Arch AпimNutr.,2004.Vol.58(1), pp.89-98)。
还已知乳果糖对肠道菌群的作用——增加微生物 β- 半乳糖苷酶的活性增高的双 歧杆菌的数量 (BOUCHNIC Y 等 Prospective, randomized ? Parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose aпd polyethyleпeglycol-4000 on coloпic flora in chronic idiopathic constipation.Aliment.Pharmacol.Ther.,2004, Vol.19(8), pp.889-899)。
作为益生元,到目前为止,同时已主要地或者甚至是专门地将乳果糖作为温和 有效的轻泻药用于疗法。 乳果糖的轻泻作用是由于其益生元作用,且由因细菌种群的增 加而增加的 ( 约 30% ) 结肠内容物体积引起。
例如,已知使肠道菌群失调正常化的方法,包括使用益生元,特别是难消化的 寡糖 ( 乳果糖、 FOS 等 )(JP 2003-155242,05.27.2003)。
在文献中,几乎没有关于尝试使用益生元用于治疗肝脏疾病的信息。
根 据 出 版 的 数 据 ( Nikitin , I.G. 等, Duphalac ( lactulose ) in Treatment ofIntestinal Dysbiosis in Nonalcoholic Steatohepatitis. К л и н и ч е с К и е п е р с п е К т и в ы гастроэнтерологии, гепатологии, Коло проКтологии [ClinicalProspects of Gastroenterology , Hepatology , and Coloproctology],2002, No.1, pp.24-29 ;Savelev, V.S., Lipid Distress Syndrome in Surgery.ВестниКРоссийсКой военно-медицинсКой аКадемии [Bulletin of the RussianMilitary Medical Academy] , 1999 , No. 1 , pp.36-39),当尝试治疗肝脏疾病时,其作为单一制剂使用几乎没有作用,因为在此情况 下,没有完全消除对细胞的损伤,因此没有完全消除对受损的肝脏组织功能的损伤。
仅使用益生元的疗效在相当长的时期后出现,而且在此情况下,未实现紊乱的 脂质代谢特别是胆固醇代谢的完全恢复。 另外,在参考的研究中,使用大剂量的乳果糖 ( 约为每人 30ml 浓缩的糖浆 ),已知其并非益生元剂量,而是轻泻药剂量。
通常,将如此大剂量的乳果糖用于肝脏病学主要是用以减轻肝脏脑病的症状, 即在患有已经几乎不能治愈的病症 ( 晚期肝硬化 ) 的患者中的病症的治标性症状减轻。 在 这些情况下,肠道菌群的正常化不能提供任何长期作用。因此,在各种疾病的疗法的方案中,总是更广泛地使用复合应用各类药物成分 如免疫调节剂和抗生素、利胆剂等的方案。
在这方面,特别地已知治疗具有由于使用护肝剂 ( 谷氨酸精氨酸 ) 和益生素 (bifiform) 的组合而导致的生态失调表现的慢性非结石性胆囊炎的方法 (UA 70018, 09.15.2004)。
然而,由于与使用益生菌有关的显著的更早的限制,该组合的治疗结果是短 期的。 也已知通过使用植源性护肝剂 ( 水飞蓟提取物 ) 与保加利亚乳杆菌的益生菌 株和一些其他物质的组合治疗伴有胆汁淤积综合症的肝脏疾病的方法 (BG 108250U, 04.30.2005)。
然而,在这种情况中,积极的疗效也是相对短期的。
已知使用包括植源性护肝剂 —— gepabene,以及代谢物益生菌 chilac-forte 的 复合疗法治疗萨韦利耶夫氏脂质窘迫综合症的方法 (Petukhov, V.A., Liver Function Abnormality And Dysbiosis in Lipid DistressSyndrome.PMЖ[RMZh],2002,No.10,Vol.4, pp.158-160)。
然而,在此类似方法中,未明确使用这些方法的治疗方案或者其计量或比例, 也未表明所用的药物制剂的相互作用。 还已知用包含碱性神经磷脂酶作为主要作用制剂,以及包含各种物质包括益生 菌类 ( 嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、布氏乳杆菌、乳酪乳杆菌、链状乳杆菌 ) 和 UDCA 作 为辅助工具的组合制剂治疗肝脏疾病的应用 (EA 5166,12.30.2004)。
在以上类似物中,神经磷脂酶 ( 溶酶体酶 ) 起主导作用,其用于预防和 / 或治 疗各种选自于下组中的疾病 :小肠失调、恶性肿瘤、免疫系统紊乱、小肠粘膜炎症及脱 落、与胆固醇合成紊乱有关的病症、小肠吸收能力紊乱和小肠过敏性疾病。
在本文中,所述药物组合物包括添加剂益生菌 ( 嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、乳 酪乳杆菌等 )、熊去氧胆酸——胆汁酸衍生物,以及益生元——乳果糖。
但是专利说明书未公开这些添加剂在治疗肝脏疾病中的作用,而且没有将其包 含入该组合物的科学理由。
将药物组合物用于治疗所述疾病的应用有主要的缺点——由外源性益生菌菌株 引起的短期作用。 在本文中,存在于组合物中的益生元组分在很大程度上被所述引入的 外源性菌株利用。
除此之外,在组合物中包含大量有不同类型作用的组分恰好使得可能评价其作 用和疗效——其也未排除这些作用的相互拮抗作用,这增加了给药如此大剂量的制剂的 反应的个体变化。
与所述发明最接近的类似物是改善肝脏功能,起甲基供体的作用的制剂或 组 分, 包 括 包 含 半 乳 糖 的 不 易 吸 收 的 寡 糖, 且 用 作 功 能 性 营 养 品 (JP2003-155242, 05.27.2003)。
在本文中,甲基供体选自包括 S- 腺苷甲硫氨酸的一组氨基酸,含半乳糖的寡糖 选自尤其包括乳果糖或半乳寡糖的组。
然而,在所述专利中,作者完全未考虑组合物的益生元作用,而且在提供的制 剂中,作者减少寡糖组分 ( 且在那里仅据称 ) 在消除氨引起的肝脑病性中毒中的作用。
由此,最接近的类似物的作者未将化合物——甲基供体的脂质代谢正常化作用 与肠道微生物群落的状况的正常化相联系,而且提供的实施例完全未提及该状况。
对肠道微生物群落状况与脂质代谢反应的不可分割的相互关系,以及正常菌群 的代表物在打破胆汁酸的致肠病性再循环的恶性循环中的作用缺乏了解,使得不但不可 能根据代谢过程的这些最重要的组分的紊乱程度而正确地选择组合物的组分含量,而且 也不可能将进行的肝脏疾病疗法的充分性和有效性控制至必要的程度。
通过减少组合物第一组分的甲基供体功能的作用,作者不合理地忽视了在许多 肝脏疾病的发展中起最重要的作用的脂质代谢特别是胆固醇代谢的紊乱的其他机制。
最接近的类似物与本发明的方法的区别如下 :
- 清楚地定义不同于最接近的类似物的肝脏疾病,且已开发用于其治疗的真正的 药物组合物 ;
- 已开发药物组合物,其包含护肝剂和益生元,所述护肝剂和益生元严格地选自 有限数目的这些组药物制剂的代表物 ;证明由于其相互的增效作用而将护肝剂和益生元 同时加入一种药物组合物的可取性 ;
- 已提出所主张的药物组合物中护肝剂与益生元的比例。 本发明的目的是在单独的肝脏疾病的复合治疗的情况中以加速健康状态的正常 化以及减少疾病综合症的强度的形式实现实质上的正面作用。
通过在肝脏疾病的疗法中使用组合的 ( 复合的 ) 包含护肝剂和益生元物质特别是 不能在肠中消化的寡糖的混合物的药物制剂而实现所述目的。
本发明旨在获得的技术结果是通过由护肝剂和益生元的增效的相互作用恢复胆 固醇代谢和肠道生物群落,从而尽可能快地恢复肝脏功能并防止疾病复发,这也带来防 止护肝剂副作用。
作为护肝剂,本发明使用选自下列组中的胆汁酸 / 胆汁酸盐 :GCA、GCDCA、 TCA、 TDCA、 UDCA、 CDCA 和必需磷脂。
由于护肝剂和益生元的增效作用,在所主张的药物组合物中存在护肝剂和益生 元确保了显著的且可持续的疗效。
护肝剂例如 UDCA 以及益生元的增效作用是由于这样的事实 :由于肝脏中胆汁 酸和 UDCA 自身的合成增加, UDCA 不仅使脂肪的肠道消化正常化而且使固体食物的肠 道消化正常化,这促进肠道菌群的正常化,而由于刺激定居菌株的生长,益生元自身促 进菌群正常化,这引起正常菌群的免疫刺激作用和其他作用的表现。 这带来消化性质的 改善,并因此带来自身菌群对外源性毒素的解毒的改善,其还减少了肝脏的代谢负荷并 促进脂肪酸和胆固醇代谢的正常化,这反过来对所有身体细胞包括肝细胞具有稳定化作 用。 从而,在一种药物组合物中将胆汁酸或胆汁酸盐与不能在小肠中消化且选自下列组 中的寡糖组合 :乳果糖或 FOS、麦芽寡糖、半乳寡糖、胰岛素,使得可能由于肠道生物 群落的正常化而恢复肝细胞和整个肝脏的功能,这反过来又确保了所实现的治疗结果的 长期稳定化。
众所周知,在肝脏疾病和主要是胆固醇结石的胆石症中,人们观察到患者血液 中更高含量的从结肠进入血液的毒性产物,特别是氨——形成于由结肠中分解蛋白菌群 细菌降解蛋白质过程中的含氮化合物,这增加肝脏的毒性负荷。
因此,恢复肠中的菌群间接地促进肝脏的毒性负荷增加减少以及肝脏中的 UDCA 增加,这反过来又促进胆汁组成的恢复,特别地,由于肝脏的胆固醇合成降低而 促进胆汁酸的增加,这反过来又防止疾病特别是主要是胆固醇结石的胆石症的复发。
考虑到上述内容,所提出的药物组合物中的活性组分互相放大其各自具有的治 疗作用。
所主张的药物组合物可以包含作为活性成分的有护肝性质的各种物质,特别是 选自下列组中的护肝剂 :氨基酸或其衍生物,获自水飞蓟植物提取物的活性护肝物质 ( 水飞蓟素、水飞蓟宾 ) 或必需磷脂,或者单位计量为 50mg 至 500mg 的选自下列组中的 胆汁酸 / 胆汁酸盐 :CA、 CDCA、 DCA、 UDCA、 HDCA、 TUDCA、 TCA 和 GCA,以 及选自在人类肠中难消化的寡糖类的益生元如乳果糖、或果寡糖 (FOS)、或麦芽寡糖、 或半乳寡糖、或胰岛素,各自以有效的治疗益生元剂量服用,半乳寡糖、麦芽寡糖或木 寡糖,护肝剂与益生元的比例为 1 ∶ 2 至 1 ∶ 250。
可以将所主张的药物组合物制成片剂 ( 包衣的或未包衣的 )、或颗粒剂、或小丸 剂、或散剂、或胶囊剂、或混悬剂、或乳剂、或凝胶剂的形式。
在如此操作中,所主张的药物组合物可以另外包含制药工业中通常接受的添 加剂例如微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或 羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或 ludipress、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、 或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。 通过混合组成所主张的组合物的组分制备所述组合物 :活性制剂 ( 选自于下列 组中的护肝剂 :必需磷脂或胆汁酸 / 胆汁酸盐,以及益生元 ) 和选自下列组中的添加剂 : 微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维 素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或 ludipress、或硬 脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二 氧化钛、或二氧化硅。
口服给药所主张的药物组合物,用大量水冲服,给药时期为 1.5 至 3 个月。
可以将所主张的药物组合物用于治疗患有选自下列组中的肝脏疾病的患者 :主 要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊 胆固醇沉积,以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤,这使得可能在相对短的时期内 (6 至 12 星期 ) 实现疾病的长期缓解。
在本文中,治疗的有效性为 89%至 95%。
所主张的药物组合物无禁忌,且可以用于治疗患有上述肝脏疾病的患者,包括 在严重的伴发疾病 ( 除了晚期肝硬化、胃肠道或其他器官的恶性肿瘤以外 ) 的背景下,而 无论患者的年龄如何。
所主张的组合物无显著的副作用,因为药物组合物中的活性组分以中小单位治 疗剂量使用并在相当短的时期中使用。
所提供的组合物的形式的特征在于低成本,因而各类患者都负担得起。
患者的治疗在门诊进行,不需要患者保持卧床或半严格的卧床方案,这使患者 可以过正常的生活。
使用所提供的药物组合物不但可以成功地治疗肝脏疾病而且还可以成功地防止 选自下列组中的肝脏疾病的恶化 :主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂 肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积,以及药物引起的肝损伤和毒性肝损 伤,这是由于由肠道菌群正常化带来的对肝细胞的结构和功能以及整个肝脏的功能的恢 复。 一定剂量的所提供的药物组合物对人体的作用保证了逐渐的且增加的疗效增强, 且与体内平衡调节的新水平——亚细胞、细胞间、组织、器官、系统和身体水平——有 关,这是由于因肠道微生物群落正常化而带来的脂质代谢特别是胆固醇代谢的恢复。
在门诊进行的治疗中,建议在整个治疗期间使患者保持一日三餐的方案 ;不建 议服用酒精、脂肪和辛辣食物及其他药物制剂 ;禁止节食和重体力劳动。
在其他类型的检查 ( 肝脏 USE 或胆道放射学 ) 和实验室血检 ( 生物化学 :胆固 醇及其分数、胆红素及其分数、碱性磷酸酶、GPT、AST、ESR 等 ) 的基础上确定最终的 诊断。
我们检查了 60 位患者。 在所有患者中已发现有不同表现程度的肝损伤的临床 症状 :皮肤和巩膜的皮肤苍黄,皮肤瘙痒,不适感或感觉右季肋部发闷,消化不良作 用——恶心、厌食、呕吐、虚弱、弛缓,尿的颜色 ( 变深 ) 和粪便 ( 变稀或腹泻 ) 改变。
先前已经使用各种药物制剂通过门诊或住院治疗所有患者。 大多数患者 (60 位 中的 37 位 ) 有伴发疾病 :慢性胃十二指肠炎和心血管系统 (CVS) 疾病 :高血压疾病 (HD)、出血性心脏病 (IHD) ;肺病 :肺硬化、支气管哮喘 (BrA) 等。 此外,在 85%的 患者中诊断出结肠生物群落状态的伴随性紊乱。 对于实验组中的所有患者 (50 位 ),在已 制定的定量给药方案中进行使用所主张的药物组合物的治疗 :每天三次,在用餐时间, 持续 1.5-3.0 个月。
到第二周末,无论肝损伤的特征如何,在肠道生物群落恢复的背景下所有 50 位 患者的肝脏解毒和合成功能已经恢复。
早在第五天所有患者就注意到右季肋部的不适缓解以及总体健康改善。 到第二 周开始,在所有患者中主观地观察到在总体状况和情绪显著改善的背景下,消化不良失 调消失、食欲恢复、尿和粪便正常化、皮肤瘙痒消失、以及原始肤色恢复。 由此,注意 到伴随的病理学症状的同时缓解或消失。 在第三周末的生化血检中,注意到所有生化指 标的正常化,包括表征肝脏运转和脂质代谢的那些生化指标。 实施例 所述方法的实施方案的实施例 :
1. 患者 I.,男性,46 岁
入院时,自述右季肋部酸痛,放射至右肩,摄入油腻食物后,或暴食后,或强 体力劳动后 3-4 小时后出现 ;全身无力、厌食、恶心、周期性呕吐、感觉口苦、大便变 稀、有时腹泻、皮肤瘙痒、尿 ( 变深 ) 以及粪便 ( 变浅 ) 的颜色改变。
从既往病史看 :患胆石症 10 年。 未手术。 已接受门诊治疗,无多大效果。 强 体力劳动后恶化。
客观地 :营养过剩,体重 75kg,身高 167cm,皮肤苍白,背部及腹部有刮擦痕 迹。 巩膜黄染。
腹部克尔点处软而疼痛。 克尔、米西和墨菲综合症阳性。 肝脏位于肋弓边缘。 肺部中肺泡呼吸音。 呼吸频率每分钟 18 次。
心缘处于正常年龄标准内。 心音中度削弱,心律齐,心率每分钟 78 次,血压 140/85mm Hg.
Pasternatsky 综合症两侧均阴性。 临时诊断 :处于恶化期中的慢性胆囊炎。
检查 :
全 血 计 数 :Hb 123g/l ;红 细 胞 (ER)4.11×1012/l ;色 指 数 (CI)0.89 ;白 细 胞 4.0×109/l ;杆状 (S) 白细胞 (L)2% ;节段性白细胞 (S)46% ;嗜酸性细胞 (E)5% ;淋 巴细胞 (L)45% ;单核细胞 (M)2% ;ESR 40mm/h。 全尿分析 :相对密度 1016 ;未检 出蛋白质或葡萄糖 ;视野中白细胞 0-1-3 ;视野中红细胞 0 ;尿淀粉酶 16.2mgs/l.
Coprogram :无横纹肌肉纤维 - 少量 ;脂肪酸 - 中量 ;非消化性植物源纤维 - 大 量 ;淀粉 ;分离细胞。
菌 群 失 调 粪 便 :由 于 假 丝 酵 母 真 菌 增 加, 双 歧 杆 菌 和 乳 杆 菌 各 自 的 数 量 减 少 :105/g 和 106/g。 血 液 生 化 :胆 红 素 及 其 分 数 :总 胆 红 素 (TB)-22.8μmol/ l(N-3.4-20.5μmol/l) ;结合胆红素 (CB)-3.8μmol/l(N-0.85-3.4μmol/l)、未结合胆红 素 (NCB)-11.7μmol/l(N-2.56-10.3μmol/l) ;
- 百里酚试验 (TT)-12.1 个单位 (N-4 个单位 ),ACT-79 个单位 (N-60 个单位 ) GPT-72 个单位 (N-50 个单位 ),百里酚试验 (TT)-1.7 个单位 (N-4 个单位 ),碱性磷酸 酶 (ALP)-362 个单位 (N- 多至 295 个单位 ), CCC 15.3 ;糖 3.5mmol/l(N-4.4-6.6mmol/ l) ;
- 胆固醇及其分数 :总胆固醇 (TC)-5.5mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l),高密度脂 质胆固醇 (HDLC)-0.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l),低密度脂质胆固醇 (LDLC)-3.2mmol/ l(N-1.91-2.6mmol/l), 胆 固 醇 致 动 脉 粥 样 化 比 (CAR)3.5c.u.(N- 多 至 3c.u.), CCC 15.3(N- 多至 12) ;
- 蛋白质分数 :总蛋白 67g/l(N 65-85g/l) ;白蛋白 34g/l(N-36-50g/l) ;
- 抗核抗体 :AMA 滴度 1 ∶ 10 ;
- 凝血时间图 :PTR 24s-79% ;凝血酶凝血时间 35s ;游离肝素 12s ;纤维蛋白 原 2.2g/l ;纤溶活性> 240min。
Coprogram :由于乳杆菌和双歧杆菌减少的菌群失调 :乳杆菌 (105)(N >= 107/ g),双歧杆菌 (107)(N >= 109)。
肝脏和胆道放射学 - 结石性胆囊炎的间接指征,结石不显影。 建议 :肝脏和胆 囊 USE。
肝脏 USE- 慢性胆汁淤积,胆固醇结石 :0.9、1.2、1.5、1.3mm,边缘平滑。
EKG- 窦性心律,中度左心室肥大指征。 血压 150/85mm Hg ;心率每分钟 74 次。
最终诊断 :脂质代谢失调,高胆固醇血症。 处于恶化期中的慢性结石性胆囊炎 ( 胆固醇结石 )。
治疗 :使用所主张的组合物,其中活性成分为护肝剂 :比例为 1 ∶ 2 的 UDCA 和乳果糖 (UDCA 的单位剂量为 325mg),在 5 号饮食的背景下,在用餐时间每天口服 3次,持续 1.5 个月。
1.5 个月中的跟踪检查 :
USE 中 :独立的结石,大小为 1 和 2mm。
根据实验室检查,未检出病理。
建议 :继续疗法,持续多至 3 个月。
3 个月后 :USE 中 - 慢性胆囊炎指征,无结石。
结论 :处于缓和期中的慢性胆囊炎。
2. 患者 B.,男性,45 岁。
入院时,自述厌食,虚弱,恶心,周期性呕吐,大量饮食或者油腻饮食后右季 肋部酸痛。 既往病史 :慢性酒精中毒。 原发性胆汁性肝硬化。 已接受不规则地治疗。
客观地 :营养不足。 皮肤干燥、触感灼热。 皮肤淡黄、巩膜黄染。
肺以上 - 肺匣音。 呼吸音减少,整个肺表面干啰音弥散。 呼吸频率每分钟 20 次。
心缘向左侧扩大 1.0cm。 心音削弱。 规则心律,主动脉上二次音。
腹部柔软,肝脏右侧从肋弓下突出 2.0cm。 边缘坚硬。 脾脏未增大。 疑为 Pasternatsky 综合症。
临时诊断 :原发性胆汁性肝硬化?
检查 :
全 血 计 数 :Hb 117g/l ; 红 细 胞 (Er)3.5×10/l ; 色 指 数 (CI)0.9 ; 白 细 胞 4.0×10 % ;杆 状 (S)-17 %, 白 细 胞 (L)6 % ;节 段 性 白 细 胞 (C)36 % ;嗜 酸 性 细 胞 (E)5% ;淋巴细胞 (L)35% ;单核细胞 (M)1% ;ESR 40mm/h。
全尿分析 :相对密度 1012 ;未检出蛋白质或葡萄糖 ;视野中白细胞 0-2-3 ;视 野中红细胞 0-2 ;尿淀粉酶 14.7mgs/l。
Coprogram :无横纹肌肉纤维 - 少量 ;脂肪酸 - 中量 ;植源性纤维。
血生化 :
- 胆 红 素 及 其 分 数 :总 胆 红 素 (TB)-28.4μmol/l(N-3.4-20.5μmol/l) ;结 合 胆 红 素 (CB)-4.8μmol/l(N-0.5-3.4μmol/l), 未 结 合 胆 红 素 (NCB)-15.0μmol/ l(N-2.56-10.3μmol/l) ;
- 百里酚试验 (TT)-16.1 个单位 (N-4 个单位 ),ACT-90 个单位 (N-60 个单位 ) GPT-74 个单位 (N-50 个单位 ),碱性磷酸酶 (ALP)-700 个单位 (N- 多至 295 个单位 ), 糖 6.6mmol/l(N-4.4-6.6mmol/l) ;
- 胆 固 醇 及 其 分 数 : 总 胆 固 醇 (TC)-5.9mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l), 高 密 度 脂 质 胆 固 醇 (HDLC)-10.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l), 低 密 度 脂 质 胆 固 醇 (LDLC)-3.6mmol/l(N-1.91-2.6mmol/l),胆固醇致动脉粥样化比 (CAR)3.9c.u.(N- 多至 3c.u.), CCC 16.3(N- 多至 12) ;( 标准多至 50) ;蛋白质分数 :总蛋白 63g/l(N 65-85g/ l) ;白蛋白 34g/l(N-36-50g/l) ;
- 抗体 :AMA 滴度 1 ∶ 45 ;
- 凝血时间图 :PTR 24s-79% ;凝血酶凝血时间 31s ;游离肝素 11s ;纤维蛋白 原 2.0g/l ;纤溶活性> 221min。
菌群失调粪便 :乳杆菌和双歧杆菌减少 :乳杆菌 (104)、双歧杆菌 (106)。
肝脏和胆道放射学 - 由于右叶肝脏大小增加 2.5cm,边缘明显,胆汁性肝硬化的 间接指征。 建议 :肝脏和胆囊 USE。
肝脏 USE——肝脏轻微脂肪浸润和胆囊胆固醇贮积病的指征。 胰脏未增大。 肝 内和肝外胆道未扩大。 未检出门静脉高压指征。
未检出门静脉高压 [sic]。
肝脏活检 :淋巴细胞、血浆细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞浸润扩大的肝门束。 在肝门束浸润物的细胞中形成有淋巴滤泡。 在一些小叶内胆管壁中检出浸润物。 在各 处,胆管基膜的整体性被破坏。 在受损的胆管附近有上皮样和多核巨细胞构成的肉芽 肿。
结论 :胆汁性肝硬化。
EKG—— 窦性心律,中度左心室肥大指征。 血压 150/85Hg ;心率每分钟 76 次。
最终诊断 :脂质代谢失调、高胆固醇血症。 原发性胆汁性肝硬化。
治疗 :使用所主张的组合物,其中活性成分为护肝剂 :比例为 1 ∶ 250 的 CDCA 和 FOS(CDCA 的单位剂量为 250mg),在 5 号饮食的背景下,在用餐时间每天口服 3 次, 持续 1.5 个月。 1.5 个月中的跟踪检查 :
USE 中 :积极动态 —— 肝脏脂肪浸润减少。 血检中 :高胆固醇血症 OX 减 少 -4.6mmol/l, HDLC-1.2mmol/l, CCC 13.2 ;TB-21.5μmol/l, AMA 1 ∶ 30 ;总 蛋 白 -72g/l,白蛋白 -34%,血糖 5.3mmol/l,碱性磷酸酶 -301 个单位, ACT-70 个单位, GPT-62 个单位, TT-8.1 个单位。
菌群失调粪便试验 :乳杆菌 106,双歧杆菌 107。
建议 :继续疗法,持续多至 3 个月。
3 个月后 -AMA 1 ∶ 15,双歧杆菌 109/g,乳杆菌 107/g.
结论 :一度原发性胆汁性肝硬化 ( 显著的正面动态 )。
3. 患者 F.,女性,50 岁。
入院时 :自述明显的虚弱,感觉由于不明原因出现的右上腹区闷和酸痛,厌 食,恶心,周期性呕吐,感觉口苦,大便稀,有时腹泻,皮肤瘙痒,尿 ( 变浅 ) 以及粪便 ( 变浅 ) 的颜色改变。
既往病史 :患有 2 型糖尿病 15 年,已服用降糖药 bukarban。 已接受内分泌学家 和社区内科医生的医学监督。 在内分泌科已接受常规的住院治疗,但无多大效果。 将最 近的恶化与病毒感染相关联 ( 病程延长 :并发症 :急性支气管炎,正服用抗细菌剂—— 先锋霉素 )。
客观地 :营养过剩——三度肥胖,身高体重指数 (BMI)34,皮肤苍白,腹部及 大腿内侧有刮擦痕迹。 巩膜黄染。
腹部大小增加明显 ;克尔点处软而疼痛。肝脏从肋弓下突出 2.5cm,边缘坚硬。 脾脏未增大。
肺部中肺泡呼吸减少 ( 由于脂肪组织 )。 呼吸频率每分钟 22 次。
心缘向右侧延长 1.0cm,向左侧延长 1.5cm。 心音减弱,规则心律,心尖收缩期 杂音。 心率每分钟 76 次,血压 160/85mm Hg。
疑为两侧的 Pasternatsky 综合症。
临时诊断 :脂肪性肝功能病 ( ? )、2 型糖尿病、三度肥胖。
检查 :
全 血 计 数 :Hb 121g/l ;红 细 胞 (Er)-4.15×1012/l ;色 指 数 (CI)-0.89 ;白 细 胞 -3.8×10/l ;杆状 (S) 白细胞 (L)-7%;节段性白细胞 (S)-40%;嗜酸性细胞 (E)-5%; 淋巴细胞 (L)45% ;单核细胞 (M)3% ;ESR 39mm/h。 血糖 -6.8mmol/l.
全尿分析 :相对密度 1016 ;蛋白质——微量 ;视野中白细胞 3-5 ;视野中红细 胞 0 ;尿淀粉酶 16.2mgc/l。
Coprogram :无横纹肌肉纤维 —— 少量 ;脂肪酸 —— 中量 ;非消化性植物源纤 维——大量 ;淀粉 ;分离细胞。
菌群失调粪便 :由于假丝酵母真菌增加,双歧杆菌和乳杆菌数目减少,105/g 和 106/g( 各自 )。
血生化 :
- 胆 红 素 及 其 分 数 : 总 胆 红 素 (TB)-27.0μmol/l(N 3.4-20.5μmol/l) ; 结 合 胆 红 素 (CB)-3.6μmol/l(N-0.85-3.4μmol/l, 未 结 合 胆 红 素 (NCB)-11.2μmol/ l(N-2.56-10.3μmol/l) ;
- 百里酚试验 (TT)-8.0 个单位 (N-4 个单位 ), ACT-69 个单位 (N-60 个单位 ) GPT-76 个单位 (N-50 个单位 ),百里酚试验 (TT)-1.7 个单位 (N-4 个单位 ),碱性磷酸酶 (ALP)-346 个单位 (N- 多至 295 个单位 ), CCC 15.3 ;糖 6.9mmol/l, (N-4.4-6.6mmol/ l) ;
- 胆固醇及其分数 :总胆固醇 (TC)-5.9mmol/l(N-3.65-5.2mmol/l),高密度脂 质胆固醇 (HDLC)-0.8mmol/l(N-0.9-1.9mmol/l),低密度脂质胆固醇 (LDLC)-3.6mmol/ l(N-1.91-2.6mmol/l), 胆 固 醇 致 动 脉 粥 样 化 比 (CAR)3.8c.u.(N- 多 至 3c.u.), CCC 16.3(N- 多至 12)。
- 甘油三酯 :1.94mmol/l(N-0.45-1.82mmol/l)
- 蛋白质分数 :总蛋白 67g/l(N-65-85g/l) ;白蛋白 38g/l(N-36-50g/l)。
- 凝血时间图 :PTR 24s-79% ;凝血酶凝血时间 35s ;游离肝素 12s ;纤维蛋白 原 2.2g/l ;纤溶活性> 240min。
Coprogram :由于乳杆菌和双歧杆菌减少的菌群失调 —— 乳杆菌 (104)(N >= 107/g),双歧杆菌 (106)(N >= 109/g)。
肝脏和胆道放射学 :
- 肝脏均匀增大,无结石。
建议 :肝脏和胆道 USE。
肝脏 USE——二度肝肿大。 胰脏未增大。
肝内和肝外胆管未扩大。 门静脉高压指征。
食道胃十二指肠镜检 :食道静脉扩张 B/3。
EKG- 窦性心律,中度左心室肥大指征,不完全右束支传导阻滞, BP160/85mmHg ; 心率每分钟 74 次。
最终诊断 :脂质代谢失调,高甘油三酯血症。 脂肪性肝功能病。 2 型糖尿病。 三度肥胖。
治疗 :使用所主张的组合物,其中活性制剂为护肝剂——比例为 1 ∶ 50 的必需 磷脂和 FOS( 必需磷脂单位剂量为 50mg),在 5 号饮食的背景下,在用餐时间每天口服 3 次,持续 1.5 个月。
1.5 个月内跟踪检查 :
患者注意到皮肤瘙痒减少,活动性增加 ;瘙痒几乎不使她烦恼,注意到体重减 少 5kg。 USE 中 :注意到肝脏大小减小。 结论 :脂肪性肝功能病,一度肝肿大。
根据实验室检查,甘油三酯减少 -1.82mmol/l,总胆固醇 -5.0mmol/l,血糖已正 常 -4.9mmol/l,
在粪便分析中,注意到乳杆菌和双歧杆菌显著增加 -107/g 和 109/g( 各自 ) ;未 检出假丝酵母真菌。
建议 :继续疗法,持续多至 3 个月。
3 个月后,USE 中 - 中度肝肿大指征。 血检 - 无异常。 肠道菌群已恢复 :乳杆 7 菌 10 /g,双歧杆菌 109/g。
结论 :脂肪性肝功能病,中度肝肿大指征。 2 型糖尿病 ;补偿 ;三度肥胖。
实施例 4
测试组合物的急性毒性
向体重为 15-20g 的远交系小白鼠经口给药 UDCA 和乳果糖比例为 1 ∶ 2( 第 1 组 )、 UDCA 和 FOS 比例为 1 ∶ 50( 第 2 组 )、必需磷脂 ( 卵磷脂 ) 和半乳寡糖比例为 1 ∶ 30( 第 3 组 ) 以及腺苷蛋氨酸和乳果糖比例为 1 ∶ 50( 第 4 组 ) 的组合物。
向对照组 ( 第 6 组 ) 给药等量的淀粉混悬剂。 监视动物 4 天,并记录其整体状 况 ( 外观、运动性 ( 活动性 )、食物和水摄入规律、排泄物外观和特征 )。
基于检查结果,没有在实验室条件下各组合物的急性毒性证据——所有混合物 均属于低毒物质类 (LD50 值超过 100g/kg 体重 )。因而,所主张的包含作为活性成分的护肝剂以及选自不能在肠中消化性的寡糖 中的益生元的药物组合物可以建议用于临床条件下,用于治疗和防止选自下列组中的肝 脏疾病 :胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊 胆固醇沉积,以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。19