基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用.pdf

1、10申请公布号CN102014960A43申请公布日20110413CN102014960ACN102014960A21申请号200880128841322申请日20080304A61K45/06200601A61K31/66200601A61K31/685200601A61K36/28200601A61P1/1620060171申请人AV迪科夫斯基地址俄罗斯联邦莫斯科72发明人AV迪科夫斯基BA鲁多伊OV多罗日科74专利代理机构永新专利商标代理有限公司72002代理人王磊过晓东54发明名称基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用57摘要本发明涉及医学、肝脏病学和药理学，并可以用于制备和

2、使用基于护肝剂和益生元的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和预防由脂质胆固醇交换引起且选自以下组中的肝脏疾病主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病和药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。所述药物组合物经口给药，并包含治疗有效剂量的作为活性成分的护肝剂和益生元。本发明有利于在短时间内恢复肝功能，并由于护肝剂和益生元的增效相互作用带来的胆固醇交换和肠道生物群落的恢复从而防止疾病复犯，从而还能防止护肝剂的副作用。85PCT申请进入国家阶段日2010102686PCT申请的申请数据PCT/RU2008/0001222008030487PCT申请的公布数据WO200

3、9/110816RU2009091151INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书17页CN102014969A1/1页21旨在治疗肝脏疾病和预防肝脏疾病复发的药物组合物，所述肝脏疾病由脂质胆固醇代谢紊乱引起并选自以下组中主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积、药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，所述组合物包含有效剂量的作为活性成分的护肝剂和益生元，且用于口服给药。2如权利要求1所述的药物组合物，其作为生物活性的食品增补剂用于口服给药。3如权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的选自以下组中的护肝剂胆汁酸、

4、胆汁酸盐、必需磷脂、氨基酸和水飞蓟植物提取物的活性组分。4如权利要求1或3所述的药物组合物，其包含作为护肝剂的选自以下组中的胆汁酸或胆汁酸盐胆酸CA、鹅去氧胆酸CDCA、去氧胆酸DCA、熊去氧胆酸UDCA、石胆酸LCA、牛磺熊去氧胆酸TUDCA、猪去氧胆酸HDCA、牛磺胆酸TCA和甘胆酸GCA。5如权利要求1或3所述的药物组合物，其包含纯物质的质量比为12至1250的作为护肝剂的胆汁酸或胆汁酸盐和益生元。6如权利要求3所述的药物组合物，其包含作为护肝剂的选自以下组中的必需磷脂磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇。7如权利要求1或6所述的药物组合物，其包含纯物质的质量比为101至1100的作为护

5、肝剂的必需磷脂和益生元。8如权利要求3所述的药物组合物，包含选自以下组中的作为护肝剂的水飞蓟植物提取物的活性组分水飞蓟素或水飞蓟宾。9如权利要求1或8所述的药物组合物，其包含比例为101至1100的作为护肝剂的水飞蓟植物提取物的活性组分和益生元。10如权利要求1所述的药物组合物，其包含作为活性成分的选自以下组中的益生元果寡糖FOS、半乳寡糖OC、乳果糖、麦芽寡糖MOC和木寡糖XOS。11如权利要求1所述的药物组合物，其另外包含微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或LUDIPRESS、或硬脂酸钙

6、、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。12如权利要求1所述的药物组合物，其制成片剂、或颗粒剂、或小丸剂、或散剂或胶囊剂、或混悬剂、或糊剂、或糖浆剂、或乳剂、或凝胶剂的形式，旨在以与护肝剂和益生元的已知剂量相对应的剂量口服给药，每天23次。13如权利要求1所述的用于治疗选自以下组中的肝脏疾病的药物组合物的制备主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病、和药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，所述制备通过将有效剂量的活性组分护肝剂和益生元与微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧

7、甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或LUDIPRESS、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅混合而进行。权利要求书CN102014960ACN102014969A1/17页3基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用技术领域0001本发明涉及医学，具体而言，涉及肝脏病学和药理学。其可以用于制备和应用基于护肝剂HEPATOPROTECTOR和益生元PREBIOTIC的药学组合物，用于治疗和防止选自以下组中的肝脏疾病胆石症、脂肪性肝功能病和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇贮积病、

8、以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤。背景技术0002问题的紧迫性是由于作为解毒外源性毒素的主要器官的肝脏的疾病的较高的发生频率和严重性。在世界大部分地区肝脏疾病发病率的增加是由环境问题导致。0003与环境因素作用直接有关的另外的原因是人群免疫力的降低，导致传染性肝脏损害的显著增加，尤其是病毒性肝炎。0004在病毒性肝炎的情况中，传染源是患病的人，感染传播途径是粪口传播途径或是肠外传播途径，取决于病毒的类型A、B、C、D、G或E。人群对于该感染的易感性高。0005无论从何部位侵入，病毒最终到达肝脏，在其中病毒对肝脏细胞有直接的毒性作用，以及免疫介导的细胞膜的损伤。在所有形式的病毒性肝炎中，严重的常

9、见的并发症是胆汁形成和流动的正常过程的紊乱，即所谓的伴有黄疸的胆汁郁积症综合症。其常显现于甲型病毒性肝炎VHA“肠性”病毒性肝炎和肠性戊型肝炎的情况中，其中黄疸形式的频率为100。0006在严重形式的急性病毒性肝炎AVH流和慢性肝炎的恶化中，胆管的结构和功能活性的紊乱是严重并发症胆汁性肝硬化的发展原因之一。0007除了病毒性肝炎以外，大部分肝脏疾病是由于食品毒物酒精、其他有毒物质和各种药物制剂的作用。0008毒性肝损伤中早期的病理性并发症之一是脂肪性肝炎体内脂肪的输入与其代谢间的正常平衡紊乱的结果。0009须强调的是胆汁的形成和胆道的正常过程的紊乱是高剂量的大量药物抗生素、磺胺类、氯丙嗪、组胺

10、受体和雌激素阻滞剂以及细胞抑制药作用的广泛后果之一。0010在最近十年中，越来越经常地诊断出所谓的自身免疫性肝炎，其是细胞免疫系统深度紊乱的结果。其最严重的后果是原发性胆汁性肝硬化。0011胆汁的生成和分泌过程的紊乱在胆石症形式中最生动地显著，其中观察到胆汁在胆囊的过度积聚阻塞，随后观察到结石胆石或胆结石的形成。0012在所有以上肝脏疾病中，重要的病因和病原因素是胆汁酸BA代谢正常消化的最重要因素之一的正常过程的紊乱。0013BA在肝脏中由胆固醇形成HOFMARMAFBIIEACIDSECRETION，BILEFLOWANDBILIARYLIPIDSECRETIONINHUMANSHEPATO

11、LOGI1990；12；17S；MEIERPJTHEBILESALTSECRETORYPOLARITY说明书CN102014960ACN102014969A2/17页4OFHEPATOCYTESJHEPATOL1989；9124。0014在人类胆汁中检测到的主要BA是胆酸CA3A，7A，12A三氧基5B胆烷酸、鹅去氧胆酸CDCA、去氧胆酸DCA3A，12A二氧基5B胆烷酸。已经在胆汁中检测出相当少量的别胆酸ACA、熊去氧胆酸UDCA和石胆酸LCA形式的胆酸和去氧胆酸的立体异构体。0015CA和CDCA是所谓的初级BA，其在胆固醇氧化过程中于肝脏中形成，由于肠道菌群微生物酶的作用，DCA和LCA

12、在肠中由初级BA形成。0016胆汁中CA、CDCA和DCA的正常数量比为1106。0017在胆囊胆汁中BA主要以二元化合物结合物的形式存在。在肠中，主要在回肠中，BA被吸收进入血液，随着血液返回至肝脏，并再次在胆汁中分泌这就是所谓的BA的门胆循环；因此，胆汁中包含的BA的总量的8590为肠中吸收的BA。0018BA的门胆循环有利于BA结合物在肠中的容易的吸收，因为它们是水溶性的；在此过程中，由于肠道菌群微生物的酶的作用，BA总量的1015在肠中分解，而且其分解产物随着粪便排出。0019通过乳化脂肪，BA从而确保不溶性脂肪酸和胆固醇在小肠中的吸收，以及维生素B、K、E和钙盐的吸收。0020除此之

13、外，BA具有强烈的利胆作用，刺激肠运动，而且还具有抑制细菌和抗炎作用。考虑到上述内容，治疗和预防肝脏的许多病理状况的方法的可能组成部分是使用胆汁酸制剂，尤其是UDCA。0021UDCA是三级胆汁酸；其在1902年首先发现于中国熊胆汁中。UDCA已用于药物中若干世纪。早在很久以前的古代中国，将干燥的熊胆汁作为处方用于治疗胃、肠和肝脏疾病。由于细菌酶的作用，由自小肠进入肝脏的7酮石胆酸形成UDCA。0022在本文中，UDCA和疏水性CDCA的所有化学式都完全相同C24H4O4。0023其中，使用UDCA治疗肝脏疾病导致上述胆汁酸比例的剂量依赖性改变UDCA成为主要的胆汁成分，然而CDCA和其他BA

14、的含量减少。在患有肝脏疾病的患者中观察到胆汁中UDCA的更少积聚，这可能与来自十二指肠胆汁中的胆汁酸的内源性胶束形成减少或者与胆汁酸本身的分泌的减少导致的吸收减少有关。0024正如先前已经叙述的，在人类胆汁中检测出极少量015的UDCA和LCA。0025尽管UDCA在肠中的吸收很好，但是由于快速的肝脏清除，其在血浆中的水平仍保持降低，因为UDCA与甘氨酸、牛磺酸、N乙酰葡糖胺、葡萄糖醛酸和硫酸盐的有效结合在肝脏中发生。0026UDCA对胆汁中胆固醇的作用是复杂的作用其减少胆固醇在肠中的吸收，其在肝脏的合成以及分泌进入胆汁。然而，由于UDCA的作用，血液中胆固醇的水平无显著减少。0027未在小肠

15、中吸收的UDCA及其结合物被小肠末梢区域和结肠中的固有细菌代谢。0028在肠中，UDCA分解并脱羟基成石胆酸LCA。由于在利用大量脂肪的过程中的微生物群作用，在小肠中形成LCA其含量在人类血液中非常低；LCA从小肠进入结说明书CN102014960ACN102014969A3/17页5肠和直肠，在其中其被部分地吸收，并进入肝脏。0029在肝脏中，LCA与硫酸根阴离子结合，然后与甘氨酸和牛磺酸结合，在胆汁中释放这种方式。其衍生物在肠中几乎不吸收并随着粪便排出。0030这种过程是自身体消除毒性的LCA的有效机制。0031CDCA决定A氧化还原酶3羟基3甲基戊二酰单酰辅酶参与胆固醇合成的酶的活性的降

16、低；其还有利于减少肠中的胆固醇吸收，这导致在共同的总体中胆汁酸与胆固醇的比例朝着CDCA胆汁酸占主体的方向改变。0032在溶解主要由胆固醇组成的胆结石时，以上机制预先决定了CDCA的应用。0033去氧胆酸DCA由于肠道菌群酶作用而在人的肠中形成，被吸收入血液，并由肝脏随着胆汁分泌的胆汁酸。人们认为疏水性DCA盐可能为紊乱的肠运动与胆汁致石性之间的联系。人类中主要的胆汁酸是CA和CDCA在肝脏中由胆固醇合成的初级胆汁酸。0034次级DCA在小肠末梢区域和结肠中，由于肠道菌群酶即细菌7脱羟基酶的作用而由胆酸形成。DCA部分地由肠吸收，并在肝脏中与牛磺酸或甘氨酸结合后参与胆汁酸的再循环。0035在肠

17、中的转运时间的增加作为细菌代谢的结果而增加DCA形成，而转运时间的减少具有相反的作用。0036因此，DCA的量在广泛的范围内变化胆汁酸总体的10至30。最近已证明患有胆石症的患者具有数量增加的革兰氏阳性厌氧细菌，且其结肠中的7脱羟基酶活性比健康患者高。0037在此过程中，已发现更慢的经肠转运、更高的DCA份额、胆汁过饱和与胆固醇和结石形成的关系。人们认为DCA通过减慢经肠转运的时间而促进胆汁致石性和结石形成，这反过来又增加胆固醇吸收，且通过正反馈机制促进DCA自身的形成。除此之外，DCA能通过作用于肝细胞的胆管膜其中胆固醇位于鞘磷脂域中增加胆固醇分泌进入胆汁，还增加胆汁中的胆固醇结晶作用，从而

18、由于胆固醇而使囊泡失稳。0038在胆囊中，胆汁BA主要以二元化合物结合物的形式存在。作为BA与氨基酸甘氨酸结合的结果，形成了甘氨胆酸GCA或甘氨鹅去氧胆酸GCDCA。在BA与牛磺酸2氨基乙磺酸C2H7O3N5的结合中形成了半胱氨酸氨基酸降解产物牛胆酸TCA或牛去氧胆酸TDCA。0039BA结合包括形成COABA酯，以及BA分子通过酰胺键与甘氨酸或牛磺酸连接的阶段，其中有酰基转移酶的溶酶体酶的参与。胆汁中BA的甘氨酸与牛磺酸结合物之比平均为31，可能根据食物的组成以及机体的激素状态而变化。0040因而，胆汁酸代谢的紊乱是许多肝脏疾病的形成的重要致病因素。0041已知治疗上述肝脏疾病的方法，所述方

19、法包括以单一疗法或复合疗法的形式使用UDCA制剂RU2002123352A，03272004。0042还已知通过在复合疗法中使用CDCA制剂的治疗肝脏疾病的方法REGISTEROFMEDICINALAGENTSOFRUSSIAENCYCLOPEDIAOFDRUGSGLVYSHKOVSKIYEDITORINCHIEFM，“RLS”2006，2005，说明书CN102014960ACN102014969A4/17页6PP895896。0043然而，在所述治疗方法中，疗效仅在使用药物长时间若干个月至612个月后产生，且经常实质上需要终生服用药物。0044在很大程度上，这是由于这样的事实使用BA制剂作

20、为单一疗法不能彻底消除重要的致病因素，例如肠道生态失调及其引起的复杂性系统性代谢紊乱。0045作为具有护肝性质的药物，人们已经使用具有不同结构和作用机制的物质；大量专业人员怀疑将其视为护肝剂的适当性。0046特别地，经常将所谓的必需磷脂类加入其中。0047磷脂，或磷酸甘油酯，是高度专门化的脂质；它们是细胞膜和细胞结构单元如线粒体的膜的重要基本组分，并且可以称为对所有体细胞的生长、发育和正常作用是“必需的”不可取代的。除了其在构成细胞膜中的作用之外，人们可以说磷脂是脂蛋白、“肺表面活性物质”和胆汁的重要组分。其参与神经系统的运作和膜酶反应，且在代谢和氧化过程中起着重要作用。作为脂蛋白的一部分，磷

21、脂影响血液中的胆固醇浓度的水平。0048位于血小板中的磷脂参与血液凝固过程，这最终表明其对于哺乳动物和人类的机体中血液的保护功能和血液动力学的作用。磷脂化学结构、两亲性和带电基团的存在决定其生理性质的独特性。0049磷脂的主要功能是在细胞膜中形成脂双层。细胞膜的结构和功能对于人类的健康极其重要。在许多情况下全身不适的感觉、功能紊乱和各种疾病可以通过膜的损伤或不稳定性解释。通过引入磷脂，人们可以至少在一定程度上影响与膜蛋白相关的膜功能并恢复它们，且有时完全恢复紊乱的功能。0050必需磷脂主要渗入肝脏细胞，嵌入肝细胞膜，使肝脏功能以及脂质和蛋白质的代谢正常化，促进磷脂依赖性酶系统的活化和保护，改善

22、肝脏的解毒功能，恢复其细胞结构，改善再生，并抑制其中的结缔组织的形成。0051制剂减少肝脏中能量消耗的水平，将中性脂肪和胆固醇转化成易代谢的形式，并稳定胆汁的物理和化学性质。0052必需磷脂不仅使脂肪的肠道消化正常化，而且间接地使固体食物的肠道消化正常化，这是由于肝脏细胞的结构的恢复，这导致胆汁形成和分泌的正常化GUREVICH，KG，ESSENTIALPHOSPHOLIPIDSINTREATMENTOFLIVERDISEASESHIGHQUALITYMEDICALPRACTICE2002，NO4，PP108111。0053这类具有护肝性质的物质的另一个代表是作为水飞蓟宾中的主要活性物质的水飞

23、蓟植物提取物。其具有护肝、再生和解毒作用。0054其中和肝脏中的自由基，并防止细胞结构的破坏。其特异性地刺激RNC聚合酶并活化受损的肝细胞中的结构和功能蛋白和磷脂的合成。其使细胞膜稳定化，防止细胞间物质转氨酶的离去，并加速肝脏细胞的再生。其抑制一些肝脏毒性物质毒鹅膏蘑菇毒物渗入细胞。0055临床药理学改善患有肝脏疾病的患者的整体健康，减少对象的不适虚弱、感觉右季肋部发闷、食欲不振、呕吐和皮肤瘙痒，并使实验室参数转氨酶、说明书CN102014960ACN102014969A5/17页7谷氨酰和碱性磷酸酶的活性以及胆红素水平正常化。在长期使用中，其增加患有肝硬化的患者的预期寿命。0056也常常将许

24、多氨基酸或其衍生物视为护肝系列的制剂。0057其中已知最好的是腺苷蛋氨酸REGISTEROFMEDICINALAGENTSOFRUSSIAENCYCLOPEDIAOFDRUGSGLVYSHKOVSKIYEDITORINCHIEF，M，“RLS”2006，2005，P51。0058该制剂弥补腺苷蛋氨酸的缺乏并刺激其在体内产生，尤其是在肝脏和脑中。S腺苷L蛋氨酸腺苷蛋氨酸分子在蛋白质、激素、神经介质等的细胞膜的磷脂的甲基化反应转甲基作用中提供甲基。其为转硫反应中的生理性硫醇化合物半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽提供细胞解毒的氧化还原机制、辅酶A等的前体。脱羧作用后，其作为多胺核糖体结构的一部分的腐胺肝细

25、胞的细胞再生和增殖的刺激物、亚精胺和精胺的前体参与氨丙基化过程。0059其具有抗胆汁淤积作用，且在胆汁淤积胆汁合成和流动紊乱的小叶内形式中有效。抗胆汁淤积作用是由于肝细胞膜的运动性增加和极化，这是因为其内的磷脂酰胆碱的合成的刺激。这改善与膜相关的胆汁酸BA转运系统的肝细胞的功能并促进BA进入胆汁分泌系统。其刺激BA解毒增加肝细胞中结合和硫酸化BA的含量。与牛磺酸的结合增加BA的溶解性和自肝细胞的消除。硫酸化使得可以通过肾脏消除，并且有助于肝细胞经过膜并随胆汁分泌。除此之外，硫酸化的BA保护肝脏细胞膜免受非硫酸化BA在肝内胆汁淤积中以高浓度存在于肝细胞中的毒性作用。0060在患有伴有肝内胆汁淤积

26、综合征的弥散性肝脏疾病肝硬化、肝炎的患者中，其减少皮肤瘙痒的强度和生化指标的改变，包括结合的胆红素的水平、ALP活性、转氨酶等。0061在54的患者中疗法伴有脑衰弱综合征的消失，且在46的患者中其强度降低。治疗停止后抗衰弱、抗胆汁淤积和护肝作用持续3个月。在由肝脏毒性药物制剂对乙酰氨基酚等引起的肝病的情况中已经证明其效力。作为对伴有肝损伤的鸦片制剂毒瘾患者的治疗的结果，观察到戒毒临床表现的消退，肝脏功能状况和微粒体氧化过程改善，以及抗抑郁作用。0062用途肝内胆汁淤积；肝损伤毒性的，包括酒精性的、病毒性的和药物抗生素；抗癌、抗结核和抗病毒制剂；三环类抗抑郁药；以及口服避孕药引起的；肝硬化性和前

27、肝硬化性病症；脑病，包括与肝脏衰竭酒精性的等有关的脑病；抑郁和戒毒综合症。0063除了直接影响肝脏组织外，腺苷蛋氨酸还有许多另外的药理作用，如抗抑郁作用在治疗的第一周开始并在第二周稳定。还将该制剂经验性地用于骨关节病中；通过刺激蛋白聚糖的合成，以及通过软骨组织的部分再生，其伴有降低的疼痛综合症。0064然而，将必需磷脂用于肝脏疾病的疗法，以及用于其它护肝剂，通常不提供完全的治愈，且当取消所述制剂时，经常有肝脏疾病的复发或恶化，包括由于肠道生物狭窄的持续的紊乱，这在许多胃肠道器官和肝脏的疾病中难以治愈。0065近年来，发生于胃肠道病理学中的所有过程的统一的概念已在肠胃病学中获得说明书CN1020

28、14960ACN102014969A6/17页8越来越多的认可。在该概念的框架内，该正常状态的最重要的组成部分之一是结肠菌群的正常化。0066胃肠道GIT菌群和肝脏在机体解毒过程中密切地相互作用。生物膜中的菌群首先接触并随后与随食物、水或大气进入机体的所有物质进行代谢反应。菌群将化学物质转化为无毒的最终产物或在肝脏中易于分解并然后从身体消除的中间产物。0067人体具有两个主要解毒器官通过氧化反应进行人体保护的肝脏，以及用于这些目的的水解还原过程的消化道菌群。这些系统的相互作用的紊乱导致其内以及整个身体中的相互的功能性和结构性改变。0068这就是为什么在主要的体能平衡机制中可以毫不夸张地考虑各种

29、有机和无机物质的肠肝循环。由各种病原体药物、食物、压力等引起的生态失调中的GIT菌群的解毒功能的降低增加了肝脏的酶系统的负荷，且在一定条件下促使其内出现代谢和结构变化。0069在消化道微生态学不平衡的情况下，增加比例的潜在地致病的革兰氏阴性细菌导致肠腔中内毒素的大量积聚。0070由于内毒素通过肠粘膜渗入局部血液循环系统，然后通过门静脉进入肝脏，因此其损伤肝细胞或增强其他毒物的副作用。内毒素中的百分之九十由革兰氏阴性细菌任意地释放。内毒素损伤细胞膜，扰乱离子转运，引起核酸断裂，导致形成自由基氧化产物，引发凋亡等GRACHEVA，NM等CHILAKFORTEINCOMPLEXTREATMENTOF

30、PATIENTSWITHACUTEINTESTINALINFECTIONSANDCHRONICDISEASESOFGASTROINTESTINALTRACTWITHEFFECTSOFDYSBACTERIOSICOSILIUMMEDICUM2004，NO1，PP3134。0071因此，可能的方法之一是纠正菌群和肝脏相互作用的复合体中的紊乱，从而对付肠生态失调。0072其次，已知通过经口口服给药抗生素通常定居在人类和其他哺乳动物的结肠的活细菌、种和属使肠菌群正常化的方法VFDYOMIN等THEEXPERIENCEOFUSINGBIOPHITOCORRECTIONINCHILDRENWITHDISB

31、IOSISJOURNALOFMODERNPEDIATRICS，2003，NO3，VOL2，PP3336。然而，由于细菌菌株的“外来性”，以及停止服用药物制剂MP后其相当迅速的消除35天，以单一疗法的形式使用益生菌不会产生可持续的作用。0073用于纠正肠道菌群益生元的紊乱的其他制剂无此缺点。0074益生菌尤其包括大量不被人类机体利用的寡糖，因为肠没有其自身的能够分解这样的糖的酶。在难消化的寡糖中，特别的是果寡糖FOS、麦芽寡糖、半乳寡糖、胰岛素、乳果糖和一些其他可以被用作益生元的寡糖SHEVELEVA，SA，PROBIOTICS，PREBIOTICSQNDPROBIOTICPRODUCTSSTA

32、TEOFTHEARTJOURNALOFNUTRITION，1999，NO2，PP3339；SHOAFK等PREBIOTICGALACTOOLIGOSACCHARIDESREDUCEADHERENCEOFETEROPATHOGENICESCHERICHIACOLITOTISSUECULTURECELLSIFECTIMMM，2006，SEPT18ABSTR。0075就其结构而言，FOS为寡聚果糖，其中D呋喃果糖残基通过2，1糖苷键互相连接，在链的一端，其具有通过1，2键与果糖连接的葡萄糖残基。0076可以认为其为蔗糖的衍生物，具有通过2，1键与其果糖部分连接的1至3说明书CN102014960AC

33、N102014969A7/17页9个呋喃果糖残基。FOS的主要组成部分为蔗果三糖GF2、蔗果四糖GF3和蔗果五糖GF4。0077FOS有显著的益生元作用其不在上GIT中消化，抑制腐败菌群的生长，促进血压和血中脂质水平的正常化，改善钙和镁的吸收，增加免疫力，对便秘和化脓过程具有有益作用，并防止结肠癌。0078像所有益生元一样，FOS不被GIT酵素水解，不在小肠中吸收，并且不变地进入结肠，是正常菌群生长的选择性基质。0079乳果糖是由半乳糖和果糖组成的二糖4OD半乳吡喃糖基D果糖。当将乳加热至高于100的温度时，在体内可以形成少量的乳果糖。乳果糖极易溶于水，比乳糖甜约152倍。0080乳果糖的益生

34、元作用增加结肠内容物的体积，降低PH，减少结肠中的氨含量，并增加短链脂肪酸特别是丙酸的含量ZDUNCZYKZ等PHYSIOLOGICALEFFECTSOFLACTULOSEANDINSULININTHECAECUMOFRATSARCHAIMNUTR，2004VOL581，PP8998。0081还已知乳果糖对肠道菌群的作用增加微生物半乳糖苷酶的活性增高的双歧杆菌的数量BOUCHNICY等PROSPECTIVE，RANDOMIZEDPARALLELGROUPTRIALTOEVALUATETHEEFFECTSOFLACTULOSEADPOLYETHYLEEGLYCOL4000ONCOLOICFLOR

35、AINCHRONICIDIOPATHICCONSTIPATIONALIMENTPHARMACOLTHER，2004，VOL198，PP889899。0082作为益生元，到目前为止，同时已主要地或者甚至是专门地将乳果糖作为温和有效的轻泻药用于疗法。乳果糖的轻泻作用是由于其益生元作用，且由因细菌种群的增加而增加的约30结肠内容物体积引起。0083例如，已知使肠道菌群失调正常化的方法，包括使用益生元，特别是难消化的寡糖乳果糖、FOS等JP2003155242，05272003。0084在文献中，几乎没有关于尝试使用益生元用于治疗肝脏疾病的信息。0085根据出版的数据NIKITIN，IG等，DUPHA

36、LACLACTULOSEINTREATMENTOFINTESTINALDYSBIOSISINNONALCOHOLICSTEATOHEPATITIS，CLINICALPROSPECTSOFGASTROENTEROLOGY，HEPATOLOGY，ANDCOLOPROCTOLOGY，2002，NO1，PP2429；SAVELEV，VS，LIPIDDISTRESSSYNDROMEINSURGERYBULLETINOFTHERUSSIANMILITARYMEDICALACADEMY，1999，NO1，PP3639，当尝试治疗肝脏疾病时，其作为单一制剂使用几乎没有作用，因为在此情况下，没有完全消除对细胞的

37、损伤，因此没有完全消除对受损的肝脏组织功能的损伤。0086仅使用益生元的疗效在相当长的时期后出现，而且在此情况下，未实现紊乱的脂质代谢特别是胆固醇代谢的完全恢复。另外，在参考的研究中，使用大剂量的乳果糖约为每人30ML浓缩的糖浆，已知其并非益生元剂量，而是轻泻药剂量。0087通常，将如此大剂量的乳果糖用于肝脏病学主要是用以减轻肝脏脑病的症状，即在患有已经几乎不能治愈的病症晚期肝硬化的患者中的病症的治标性症状减轻。在这些情况下，肠道菌群的正常化不能提供任何长期作用。说明书CN102014960ACN102014969A8/17页100088因此，在各种疾病的疗法的方案中，总是更广泛地使用复合应用

38、各类药物成分如免疫调节剂和抗生素、利胆剂等的方案。0089在这方面，特别地已知治疗具有由于使用护肝剂谷氨酸精氨酸和益生素BIFIFORM的组合而导致的生态失调表现的慢性非结石性胆囊炎的方法UA70018，09152004。0090然而，由于与使用益生菌有关的显著的更早的限制，该组合的治疗结果是短期的。也已知通过使用植源性护肝剂水飞蓟提取物与保加利亚乳杆菌的益生菌株和一些其他物质的组合治疗伴有胆汁淤积综合症的肝脏疾病的方法BG108250U，04302005。0091然而，在这种情况中，积极的疗效也是相对短期的。0092已知使用包括植源性护肝剂GEPABENE，以及代谢物益生菌CHILACFOR

39、TE的复合疗法治疗萨韦利耶夫氏脂质窘迫综合症的方法PETUKHOV，VA，LIVERFUNCTIONABNORMALITYANDDYSBIOSISINLIPIDDISTRESSSYNDROMEPMRMZH，2002，NO10，VOL4，PP158160。0093然而，在此类似方法中，未明确使用这些方法的治疗方案或者其计量或比例，也未表明所用的药物制剂的相互作用。0094还已知用包含碱性神经磷脂酶作为主要作用制剂，以及包含各种物质包括益生菌类嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、布氏乳杆菌、乳酪乳杆菌、链状乳杆菌和UDCA作为辅助工具的组合制剂治疗肝脏疾病的应用EA5166，12302004。0095在以上类

40、似物中，神经磷脂酶溶酶体酶起主导作用，其用于预防和/或治疗各种选自于下组中的疾病小肠失调、恶性肿瘤、免疫系统紊乱、小肠粘膜炎症及脱落、与胆固醇合成紊乱有关的病症、小肠吸收能力紊乱和小肠过敏性疾病。0096在本文中，所述药物组合物包括添加剂益生菌嗜酸乳杆菌、短小乳杆菌、乳酪乳杆菌等、熊去氧胆酸胆汁酸衍生物，以及益生元乳果糖。0097但是专利说明书未公开这些添加剂在治疗肝脏疾病中的作用，而且没有将其包含入该组合物的科学理由。0098将药物组合物用于治疗所述疾病的应用有主要的缺点由外源性益生菌菌株引起的短期作用。在本文中，存在于组合物中的益生元组分在很大程度上被所述引入的外源性菌株利用。0099除此

41、之外，在组合物中包含大量有不同类型作用的组分恰好使得可能评价其作用和疗效其也未排除这些作用的相互拮抗作用，这增加了给药如此大剂量的制剂的反应的个体变化。0100与所述发明最接近的类似物是改善肝脏功能，起甲基供体的作用的制剂或组分，包括包含半乳糖的不易吸收的寡糖，且用作功能性营养品JP2003155242，05272003。0101在本文中，甲基供体选自包括S腺苷甲硫氨酸的一组氨基酸，含半乳糖的寡糖选自尤其包括乳果糖或半乳寡糖的组。0102然而，在所述专利中，作者完全未考虑组合物的益生元作用，而且在提供的制剂中，作者减少寡糖组分且在那里仅据称在消除氨引起的肝脑病性中毒中的作用。说明书CN1020

42、14960ACN102014969A9/17页110103由此，最接近的类似物的作者未将化合物甲基供体的脂质代谢正常化作用与肠道微生物群落的状况的正常化相联系，而且提供的实施例完全未提及该状况。0104对肠道微生物群落状况与脂质代谢反应的不可分割的相互关系，以及正常菌群的代表物在打破胆汁酸的致肠病性再循环的恶性循环中的作用缺乏了解，使得不但不可能根据代谢过程的这些最重要的组分的紊乱程度而正确地选择组合物的组分含量，而且也不可能将进行的肝脏疾病疗法的充分性和有效性控制至必要的程度。0105通过减少组合物第一组分的甲基供体功能的作用，作者不合理地忽视了在许多肝脏疾病的发展中起最重要的作用的脂质代谢

43、特别是胆固醇代谢的紊乱的其他机制。0106最接近的类似物与本发明的方法的区别如下0107清楚地定义不同于最接近的类似物的肝脏疾病，且已开发用于其治疗的真正的药物组合物；0108已开发药物组合物，其包含护肝剂和益生元，所述护肝剂和益生元严格地选自有限数目的这些组药物制剂的代表物；证明由于其相互的增效作用而将护肝剂和益生元同时加入一种药物组合物的可取性；0109已提出所主张的药物组合物中护肝剂与益生元的比例。0110本发明的目的是在单独的肝脏疾病的复合治疗的情况中以加速健康状态的正常化以及减少疾病综合症的强度的形式实现实质上的正面作用。0111通过在肝脏疾病的疗法中使用组合的复合的包含护肝剂和益生

44、元物质特别是不能在肠中消化的寡糖的混合物的药物制剂而实现所述目的。0112本发明旨在获得的技术结果是通过由护肝剂和益生元的增效的相互作用恢复胆固醇代谢和肠道生物群落，从而尽可能快地恢复肝脏功能并防止疾病复发，这也带来防止护肝剂副作用。0113作为护肝剂，本发明使用选自下列组中的胆汁酸/胆汁酸盐GCA、GCDCA、TCA、TDCA、UDCA、CDCA和必需磷脂。0114由于护肝剂和益生元的增效作用，在所主张的药物组合物中存在护肝剂和益生元确保了显著的且可持续的疗效。0115护肝剂例如UDCA以及益生元的增效作用是由于这样的事实由于肝脏中胆汁酸和UDCA自身的合成增加，UDCA不仅使脂肪的肠道消化

45、正常化而且使固体食物的肠道消化正常化，这促进肠道菌群的正常化，而由于刺激定居菌株的生长，益生元自身促进菌群正常化，这引起正常菌群的免疫刺激作用和其他作用的表现。这带来消化性质的改善，并因此带来自身菌群对外源性毒素的解毒的改善，其还减少了肝脏的代谢负荷并促进脂肪酸和胆固醇代谢的正常化，这反过来对所有身体细胞包括肝细胞具有稳定化作用。从而，在一种药物组合物中将胆汁酸或胆汁酸盐与不能在小肠中消化且选自下列组中的寡糖组合乳果糖或FOS、麦芽寡糖、半乳寡糖、胰岛素，使得可能由于肠道生物群落的正常化而恢复肝细胞和整个肝脏的功能，这反过来又确保了所实现的治疗结果的长期稳定化。0116众所周知，在肝脏疾病和主

46、要是胆固醇结石的胆石症中，人们观察到患者血液中更高含量的从结肠进入血液的毒性产物，特别是氨形成于由结肠中分解蛋白菌群细菌降解蛋白质过程中的含氮化合物，这增加肝脏的毒性负荷。说明书CN102014960ACN102014969A10/17页120117因此，恢复肠中的菌群间接地促进肝脏的毒性负荷增加减少以及肝脏中的UDCA增加，这反过来又促进胆汁组成的恢复，特别地，由于肝脏的胆固醇合成降低而促进胆汁酸的增加，这反过来又防止疾病特别是主要是胆固醇结石的胆石症的复发。0118考虑到上述内容，所提出的药物组合物中的活性组分互相放大其各自具有的治疗作用。0119所主张的药物组合物可以包含作为活性成分的有

47、护肝性质的各种物质，特别是选自下列组中的护肝剂氨基酸或其衍生物，获自水飞蓟植物提取物的活性护肝物质水飞蓟素、水飞蓟宾或必需磷脂，或者单位计量为50MG至500MG的选自下列组中的胆汁酸/胆汁酸盐CA、CDCA、DCA、UDCA、HDCA、TUDCA、TCA和GCA，以及选自在人类肠中难消化的寡糖类的益生元如乳果糖、或果寡糖FOS、或麦芽寡糖、或半乳寡糖、或胰岛素，各自以有效的治疗益生元剂量服用，半乳寡糖、麦芽寡糖或木寡糖，护肝剂与益生元的比例为12至1250。0120可以将所主张的药物组合物制成片剂包衣的或未包衣的、或颗粒剂、或小丸剂、或散剂、或胶囊剂、或混悬剂、或乳剂、或凝胶剂的形式。012

48、1在如此操作中，所主张的药物组合物可以另外包含制药工业中通常接受的添加剂例如微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或LUDIPRESS、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。0122通过混合组成所主张的组合物的组分制备所述组合物活性制剂选自于下列组中的护肝剂必需磷脂或胆汁酸/胆汁酸盐，以及益生元和选自下列组中的添加剂微晶纤维素或乳糖、或玉米淀粉、或马铃薯淀粉、或羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素、或氧丙基甲基纤维素、或氧丙基纤维素、或其药学上可接受的盐、或LUDIPRESS、或硬脂酸钙、或硬脂酸镁、或聚山梨醇酯、或聚乙烯吡咯烷酮、或聚乙二醇、或滑石、或二氧化钛、或二氧化硅。0123口服给药所主张的药物组合物，用大量水冲服，给药时期为15至3个月。0124可以将所主张的药物组合物用于治疗患有选自下列组中的肝脏疾病的患者主要是胆固醇结石的胆石症、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、胆囊胆固醇沉积，以及药物引起的肝损伤和毒性肝损伤，这使得可能在相对短的时期内6至12星期实现疾病的长期缓解。0125在本文中，治疗的有效性为89至95。0126