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含查尔酮的酰基硫脲类化合物及其制备和应用
    技术领域 本发明属于化学合成技术领域， 涉及一种酰基硫脲类化合物， 尤其涉及一种含查 尔酮的酰基硫脲类化合物及其合成方法 ； 本发明同时还涉及该含查尔酮的酰基硫脲类化合 物作为农作物生长调节剂在农业生产中的应用。
     背景技术 硫脲类的化合物， 其本身以及由它作为中间体制备的一系列杂环化合物， 具有 广泛的用途。例如 ： 在农业方面主要可用作植物生长调节剂 [PhosPhorus Sulfur,2003， 178(2):293 一 297 ； J. Org. Chem. 2003, 23, 1311(in Chinese)]， 除 草 剂 [Pestic. Sci.1973， 49(2):215]、 杀虫剂、 杀菌剂。早在上个世纪六十年代末， 硫脲类化合物托布津 （Thipohnaate） 和甲基托布 （Mehtyl-Thoiphnaaet） 作为杀虫剂投放市场， 此类杀虫剂可有 效地防治多种作物病害， 而且对植物的药害小， 对哺乳动物的毒性低， 是一类性质优良的杀 菌剂归 [U.S4,104,053.1978.(CA.1979， 9O， 103962c)]。近十几年来， 有许多新的硫脲类 农药相继商品化， 杀螨隆 [l 一特丁基一 3 一 (2， 6 一二异丙基一 4 一苯氧基苯基 ) 硫脲〕 就是一种快捷高效新型的杀虫杀螨剂 [FR,2465720， 1981]。在药物方面， 可用作抗艾滋病 药物、 抗癌药物、 抗结核药物、 抗病毒药物 [J.1.irol， 2003， 77(4):2349-3358]、 抗菌药物 [PhosPhorus Sulfur,2000， 156:157 一 171]、 神经系统疾病药物等。1991 年， Kkula 等合成 了 8 种抗 HlV-l 病毒的硫脲衍生物 [ 高等学校化学学报， 2002， 23(3):403-406]。随后具有 抗 HIV 病毒活性的硫脲类衍生物新药不断涌现， Heinishc 等合成了一系列的硫脲衍生物， 并筛选出抑制 HlV-1 病毒的硫脲类化合物 [Antiviv,Chem.Chemoh， 1997， 8(5):443-446]。 1972 年人们就发现， 亚乙基硫脲对甲状腺癌有作用 [CyPher R， 1972， 49(2):583] ； Omar 等 发现一些硫脲和氨基硫脲衍生物不仅具有抗癌活性， 还具有其它的药理作用 [J Pharm， 1981， 70(9):1075 一 1079l ； 一些硫脲对卵巢癌有抑制作用。1974 年， 氨基硫脲就被世界 卫生组织列为防治结核病的四个主要药物之一。某些硫脲类化合物还具有神经保护作 用和抗氧化应激作用， 可用于治疗神经退行性疾病 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 485] 等。在工业方面， 硫脲及其衍生物可以作金属防腐剂 [Mater Chem.phys， 2002， 77(3):687-690] ； 抗氧化剂 [ 博士学位论文， 兰州大学， 兰州， 2004] ； 摄影材料调色剂、 显影 剂 [Res Discl， 1976， 150， 18] ； 电镀的抗化学镀剂、 光亮剂和表面活性剂 [Darbai Ser B， 1961， 4:117] ； 催化剂、 抑制剂和原料的处理剂 [Koho， 1981， 53:138]。在分析化学方面的应 用， 可用作人工分子钳受体 [J.Org.Chem， 1998， 63:7481]， 同时在光度和电化学分析中也有 应用。因此硫脲类化合物已成为医药、 农药等方面研究的热点之一。
     同时， 查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物， 以它为母体的 化合物存在于甘草、 红花等多种天然植物体中， 是植物体内合成黄酮的前体， 其本身也有 重要的药理作用。Laliberte 早在 1967 年就报道了查耳酮具有抗蛲虫作用 [Laliberte R.Anthelmintic activihes of chalconessand related compounds [J]， Can J Pharm Sci， 1967， 2(2):37-43]， 何克勤等报导查尔酮的抗过敏作用， 表现了多种药理作
     用 [ 何克勤， 程桂芳 . 查尔酮类化合物对过敏性慢反应物质拮抗作用的构效关系 [J]， 药 学学报， 1996， (1) ： 878-880]， Vincenzo 在 2000 年发现了类黄酮化合物中的查尔酮， 具 有化学预防和抗肿瘤活性 [De Vincenzo R,Ferlini C,Distefano M,et al.In Vitro evaluation of newly developed chalcone analogues in human cancer cells[J]. Cancer chemother Pharmacol.2000,46(4):305-312]。大量的文献曾报道过查尔酮或带 有查尔酮片断的衍生物具有抗炎症、 抗细菌、 除草等功效 [(a)F.Herencia， M.L.Ferrandiz， A.Ubeda， J.N.Dominguez， Charris， J.E.[J].Med.Chem.Lett.1998， 8:1169 一 1174;(b) M.E.Zwaagstra， H.Timmerman， M.Tamura， T.Tohma， Y.Yada， [J],J.Med.Chem.1997， 40:1075]， 所以有关它的研究也成为生物医药学、 农学与食品学的一个重要课题。 发明内容
     本发明的目的是提供一种含查尔酮酰基硫脲类化合物 ； 本发明的另一目的是提供一种含查尔酮酰基硫脲类化合物的制备方法 ； 本发明的还有一个目的就是提供一种含查尔酮的酰基硫脲类化合物的用途——作为 农作物生长调节剂在农业生产中的应用。 （一） 查尔酮硫脲类化合物 本发明含查尔酮的酰基硫脲类化合物， 其结构如下 ：
     R1 、 R2 为氢、 烷基、 芳香基、 取代芳香基、 乙烯基、 烯丙基， 炔基， 炔丙基 ； 其中烷基为 C1-C20， 如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基等 ； 芳香基主要有苯基、 吡啶基 ； 取代芳香基为卤素、 硝基、 烷氧基、 苄氧基、 乙烯基、 炔基或烷基所取代的芳香基团， 在芳香 环上的位置为对位、 邻位或间位， 可以为单取代或多取代。
     R1、 R2 在芳香环上的取代位置为对位、 邻位或间位， 也可以是邻、 间、 对位的多取代。
     从结构上看， 该化合物同时具有羰基、 烯基、 酰基和硫脲官能团， 属于多官能团的 生物活性物质。查尔酮或带有查尔酮片段的衍生物具有抗炎症、 抗细菌、 除草等功效， 同时 还具有化学预防和抗肿瘤活性。 硫脲类衍生物是一种良好的植物生长调节剂、 除草剂、 杀虫 剂、 杀菌剂。 故该类化合物对抗肿瘤、 抗炎症、 抗细菌有一定的作用， 同时也可能对植物的生 长有一定的调节作用。
     （二） 含查尔酮硫脲类化合物的制备方法 本发明硫脲类化合物的制备方法， 包括以下工艺步骤 ： 1、 N- 苯甲酰基 -N’ - 乙酰苯基硫脲的合成 在非质子性溶剂中， 在相转移催化剂的条件下， 将有机酰氯与硫氰酸铵以 1: 1.5~1:20 的摩尔比， 于 -50~50℃下反应 0.2~12 小时得酰基异硫氰酸酯 ； 再使氨基苯乙酮与酰基异硫 氰酸酯以 1:1~1:5 的摩尔比， 在 -10~25℃下反应 0.5~4 小时， 抽滤、 洗涤、 重结晶得到 N- 苯甲酰基 -N’ - 乙酰苯基硫脲。
     所述的有机酰氯为脂肪酰氯、 芳香酰氯及其衍生物。其中脂肪酰氯可以为饱和脂 肪酰氯， 也可以为不饱和脂肪酰氯 ； 芳香酰氯可以为单取代也可以多取代芳香酰氯 ； 脂肪 酰氯、 芳香酰氯的衍生物为脂肪酰氯或芳香族的卤代酰氯。
     所述氨基苯乙酮的氨基位于苯乙酮乙酰基的邻、 间或对位。
     所述相转移剂催化剂为聚乙二醇 PEG （如 PEG-400， PEG-600 等） 或季铵盐类相转移 催化剂 （如四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基碘化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十二烷基 三甲基溴化铵、 十四烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基溴化铵、 十六烷基三甲基氯化铵、 十六烷基三甲基溴化铵等） 。相转移催化剂的用量为有机酰氯摩尔量的 1%~10%。
     采 用 的 非 质 子 性 溶 剂 可 以 为 二 氯 甲 烷、 氯 仿、 丙 酮、 乙 腈、 1,4— 二 氧 六 环、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜。
     其合成路线如下 ：2、 含查尔酮硫脲类化合物的合成 在质子性溶剂中， 以强碱为催化剂， N- 苯甲酰基 -N’ - 乙酰苯基硫脲与醛类物质以 1:1.5~1:5 的摩尔比， 在 0~40℃反应 0.5~2.5 小时， 加酸中和， 纯化、 抽滤得到目标化合物。
     所述醛类物质为含苯环的芳香类醛、 脂肪醛、 杂环类醛。
     采用的强碱为甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠等。
     所述质子性溶剂为乙醇、 甲醇、 异丙醇或水。
     重结晶是采用二氯乙烷和石油醚混合溶液 （二者的体积比为 10:0.5~10:5） 重结 晶。
     纯化时采用乙醇和乙酸乙酯的混合溶液 （二者的体积比为 10:3~10:10） ， 加热至 70~80℃， 回流 8~12 时间 ； 冷却至 40~50℃， 进行热过滤。
     其合成路线如下 ：本发明制备的产物经质谱、 核磁共振、 红外光谱、 元素分析等分析手段对化合物的结构 进行了表征， 确证了所合成的化合物即为目标化合物。
     （三） 生物活性实验 采用平皿培养法对油菜籽进行生物活性测试 ： 将化合物 1-5（见实施例 1~5） 配成六种 不同的浓度 （100mg/l、 10mg/l、 1mg/l、 0.1mg/l、 0.01mg/l、 0.001mg/l） 的溶液。室温下， 将 油菜籽在不同浓度的溶液下培养 5-7 天， 测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照， 蒸馏水 为空白， 计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比， 结果见表 1。
     表1 植物生长调节活性数据调节活性百分比 =(N-N1)/N1×100% 其中 ：N1 为油菜籽在蒸馏水中根的长度的平均值 ； N 为油菜籽在化合物中根的长度的平均值。
     大量实验结果表明， 该系列化合物对油菜籽的根系在高浓度时大多数都具有较强 的抑制作用， 低浓度时多数都具有较小的抑制作用， 中间浓度时部分化合物表现出很弱的 抑制作用。本发明制备的含查尔酮硫脲类化合物在 0.001~0.01mg/l 浓度时表现出较强的 抑制作用， 但是化合物 5 在 0.01~0.1mg/l 浓度间对油菜籽生长具有明显的促进作用。 具体实施方式 下面通过具体实施例对本发明的化合物及其合成和对植物调节生长活性做进一 步的说明。
     实施例 1 ： N- 苯甲酰基 -N’- 肉桂酰苯基硫脲 （化合物 1） 的制备 （1） N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲的合成 在装有电磁搅拌子和苯甲酰氯 （0.84 克， 6 毫摩尔） 的 50 毫升反应瓶中， 加入 20 毫升的 二氯甲烷、 硫氰酸铵 （0.57 克， 7.5 毫摩尔） 和 0.1mlPEG-400， 置室温搅拌 2 小时， 得到含苯甲 酰基异硫氰酸酯的淡黄色浑浊液， 加 4- 氨基苯乙酮 （0.81 克， 6 毫摩尔） ， 置室温搅拌 0.5 小 时， 加 15 毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤， 用二氯乙烷和石油醚 （10:1） 置室温重 结晶得到 N- 苯甲酰基 -N-(4- 乙酰苯基 ) 硫脲， 为淡黄色针状固体。 产率 ： 88%，Mp ： 151-153 ℃， IR: (KBr, ν /cm-1)3358.17 (NH), 1648.21 (CO), 1591.34, (Ph), 1331.45 (CN), 1171.74 (CS). 1H NMR(400MHz, CDCl3)d : 2.58 (s, 3H, CH3), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (t, J = 8.6 Hz, 4H, ArH), 7.98 (dd, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H, ArH), 9.19 (s, 1H, NH), 12.88 (s, 1H, NH)。
     （2） N- 苯甲酰基 -N’- 肉桂酰苯基硫脲 （化合物 1） 的合成 取 N- 苯甲酰基 -N’ -（4- 乙酰苯基） 硫脲 （1.28 克， 5 毫摩尔） 加入装有电磁搅拌子的 50 毫升的反应瓶中， 依次加入 5 毫升乙醇、 8.3 毫升 5% 氢氧化钠和苯甲醛 （0.8 克， 7.5 毫 摩尔） 室温搅拌 45 分钟后， 用 8.3 毫升 5% 盐酸中和， 得淡黄色固体。用乙醇和乙酸乙酯的 混合溶剂加热至回流后冷却至 40~50℃热过滤， 可得目标化合物， 为淡黄色固体， 其产率为46.6%。mp 180-182 ℃。
     光谱数据 ： IR(KBr, ν /cm-1) 3364.04 (NH), 1654.66 ( CO), 1594, 1525.80 (Ph), 1328.95 (CN), 1175.82 (CS), 1143.05 (C=C=O); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.48 (m, 3H), 7.56 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.90-7.94 (m, 2H), 7.97-8.01 (m, 5H), 8.24(d, 2H, J = 8.4 Hz), 11.71 (s, 1H), 12.83(s, 1H)。实施例 2 ： N- 苯甲酰基 -N’ -[4- 硝基肉桂酰苯基 ] 硫脲 （化合物 2） 的合成 （1） N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲的合成 同实施例 1。
     （2） N- 苯甲酰基 -N’ -[4- 硝基肉桂酰苯基 ] 硫脲 （化合物 2） 的合成 取 N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲 （1.28 克， 5 毫摩尔） 加入装有电磁搅拌子的 50 毫升的反应瓶中， 依次加入 5 毫升乙醇、 8.3 毫升 5% 氢氧化钠和 4- 硝基苯甲醛 （1.13 克， 7.5 毫摩尔） 室温搅拌 45 分钟后， 用 8.3 毫升 5% 盐酸中和， 得淡黄色固体。用乙醇和乙酸 乙酯的混合溶剂加热至 80℃回流后冷却至 40~50℃， 热过滤， 可得目标化合物， 为淡黄色固 体， 其产率为 83.8%。
     mp ： 204-206 ℃ ； IR(KBr, ν /cm-1) 3284.77 (NH), 1660.71 (CO), 1519.1(NO2),1340.52 (CN) 1178.50 (CS), 1107.12 (C=C=O). 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (t, 2H,J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.92-8.06 (m, 4H), 8.17-8.21 (m, 3H), 8.26-8.32 (m, 3H), 11.71 (s, 1H), 12.85 (s, 1H)。
     实施例 3 ： N-(4- 氯苯甲酰基 )-N’ -( 肉桂酰苯基 ) 硫脲 （化合物 3） 的合成 （1） N-(4- 氯苯甲酰基 )-N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲的合成 在装有电磁搅拌子和苯甲酰氯 （0.84 克， 6 毫摩尔） 的 50 毫升反应瓶中， 加入 20 毫升 的二氯甲烷、 硫氰酸铵 （0.57 克， 7.5 毫摩尔） 和 0.1mlPEG-400， 置室温搅拌 2 小时， 得到含 对氯苯甲酰基异硫氰酸酯淡黄色浑浊液， 加 4- 氨基苯乙酮 (0.81 克， 6 毫摩尔 )， 置室温搅 拌 0.5 小时， 加 15 毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤， 用二氯乙烷和石油醚 (10:1) 置室温重结晶得到 N- 苯甲酰基 -N-(4- 乙酰苯基 ) 硫脲， 为淡黄色针状固体。
     产率 ： 80% ；Mp 212-214 ℃； IR:(KBr, ν /cm-1)3412.32 (NH), 1651.43 (CO), 1537.35 (Ph), 1331.02 (CN) 1164.36 (CS). 1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.62 (s, 3H, CH3), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH), 9.06 (s, 1H, NH), 12.80 (s,
     1H, NH)。（2） N-(4- 氯苯甲酰基 )-N’ -( 肉桂酰苯基 ) 硫脲 （化合物 3） 的合成 取 N-(4- 氯 ) 苯甲酰 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲 (1.30 克， 5 毫摩尔 ) 加入装有电磁搅拌 子的 50 毫升的反应瓶中， 依次加入 5 毫升乙醇、 8.3 毫升 5% 氢氧化钠和苯甲醛 (0.8 克， 7.5 毫摩尔 ) 室温搅拌 45 分钟后， 用 8.3 毫升 5% 盐酸中和， 得淡黄色固体。用乙醇和乙酸乙酯 的混合溶剂加热至回流后冷却至 40~50℃热过滤， 可得目标化合物， 为淡黄色固体， 其产率 为 81.9%，mp 215-217 ℃。 IR （KBr, ν /cm-1) 3402.52 (NH), 1656.78 (CO), 1592.63, 1537.35 (Ph), 1329.20 (CN) 1174.06 (CS), 1145.31 (C=C=O). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.48 (s, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.77 (d, 1H, J = 14.8Hz), 7.91-8.02 (m, 7H), 8.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 11.82 (s, 1H), 12.96 (s, 1H)。
     实施例 4 ： N- 苯甲酰基 -N’ -[4-(3,4,5- 三甲氧基苯丙烯酰 ) 苯基 ] 硫脲 （化合物 4） 的合成 （1） N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲的合成 同实施例 1。
     （2）N- 苯甲酰基 -N’ -[4-(3,4,5- 三甲氧基苯丙烯酰 ) 苯基 ] 硫脲 （化合物 4） 的 合成 取 N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲 （1.28 克， 5 毫摩尔） 加入装有电磁搅拌子的 50 毫升的反应瓶中， 依次加入 5 毫升乙醇、 8.3 毫升 5% 氢氧化钠和 3,4,5- 三甲氧基苯甲醛 （1.38 克， 7.5 毫摩尔） 室温搅拌 45 分钟后， 用 8.3 毫升 5% 盐酸中和， 得淡黄色固体。用乙 醇和乙酸乙酯的混合溶剂加热至回流后冷却至 40~50℃热过滤， 可得目标化合物， 为淡黄色 固体， 其产率为 68.2%， mp: 197-200 ℃。 IR（KBr, ν /cm-1) 3296.59 (NH), 1669.79 (CO), 1603.79, 1581.70, 1521.83, 1508.30 (Ph), 1454.19 (OCH3), 1318.64 (CN), 1153.58 (CS), 1130.56 (C=C=O). 1HNMR7.64-7.72 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J =19.6 Hz), 7.96-7.99 (m, 3H), 8.22 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 11,60 (s, 1H), 12.80 (s, 1H); (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 7.23 (s, 2H),7.53 (t, 2H, J = 10.0 Hz), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.91 (d, 1H, J =19.6 Hz), 7.96-7.99 (m, 3H), 8.22 (d, 3H, J = 8.4 Hz), 11,60 (s, 1H), 12.80 (s, 1H)。
     实施例 5 ： N- 苯甲酰基 -N’ -[4-(5- 苯基 -2， 4- 戊二烯酰 ) 苯基 ] 硫脲 （化合物 5）的合成 （1） N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲的合成 同实施例 1。
     （2） N- 苯甲酰基 -N’ -[4-(5- 苯基 -2， 4- 戊二烯酰 ) 苯基 ] 硫脲 （化合物 5） 的合 成 取 N- 苯甲酰基 -N’ -(4- 乙酰苯基 ) 硫脲 （1.28 克， 5 毫摩尔） 加入装有电磁搅拌子的 50 毫升的反应瓶中， 依次加入 5 毫升乙醇、 8.3 毫升 5% 氢氧化钠和肉桂醛 （0.99 克， 7.5 毫 摩尔） 室温搅拌 45 分钟后， 用 8.3 毫升 5% 盐酸中和， 得淡黄色固体。用乙醇和乙酸乙酯的 混合溶剂加热至回流后冷却至 40~50℃热过滤， 可得目标化合物， 为金黄色固体， 其产率为 69.1%。mp: 183-185 ℃ ; IR（KBr, ν /cm-1) 3445.32 (NH), 1674.83 (CO), 1640.84 （C=C) 1594.04, 1529.41 (Ph), 1344.38 (CN), 1159.22 (CS), 1093.34 (C=C=O). 1HNMR（400MHz， DMSO-d6） ： δ2.59 (s, 2H) ,7.36 (t, 1H, J = 8.8Hz), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.6 5 (t, 1H, J = 7.6Hz), 7.78-7.91 (m, 3H), 8.09 (d, 1H, J = 15.6Hz), 12.14 (s, 1H), 12.56 (s, 1H)。9