钙拮抗剂西尼地平的制备方法.pdf

本发明提供了一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法。该方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1粗品，重结晶后得西尼地平1。本发明具有反应周期短、后处理简便、合成路线简单、工艺条件温和等优点，适合工业化生产。

1、  一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，该方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1粗品，重结晶后得西尼地平1；


2、  根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述环合反应2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5的摩尔比为1∶1～1∶1.8；醇为C₁～C₃的无水醇，用量为1.2～2.0摩尔比；反应回流2～5小时。

3、  根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述西尼地平1粗品用C₁～C₃的无水醇重结晶。

4、  根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述无水醇为无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇，含量99.5％-100％。

5、  根据权利要求1所述的一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法，其特征在于所述中间体β-氨基巴豆酸肉桂酯5是通过在醇溶剂中，搅拌条件下，乙酰乙酸肉桂酯与氨气反应制得的；


6、  根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述氨气用量为1～5摩尔比，通氨温度0～5℃，时间为2～5小时；醇为C₁～C₃的无水醇，用量1.0～2.5摩尔比；反应温度为0～5℃，保温5～8小时。

7、  根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述无水醇为无水甲醇、无水乙醇或无水正丙醇；含量99.5％-100％。

钙拮抗剂西尼地平的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备。具体涉及二氢吡啶类钙拮抗剂西尼地平的制备方法。
背景技术
随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，饮食的结构的改变，心血管疾病已成为影响广大人民群众身体健康和阻碍经济发展的主要疾病之一，给社会、家庭带来了很大的压力和负担。据有关部门统计，高血压在中国人口的患病率高达12％，且有逐步增高的趋势。高血压如不加以控制，可能造成中风、心肌梗塞等严重的继发性病症，使患者致残、致死。总之，高血压已成为威胁人类寿命的主要病种之一。因此开发高血压药具有广阔的市场前景，以及巨大的社会效益和经济效益。
西尼地平(化学名：(±)-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4二氢吡啶-二羧酸-2-甲氧乙基(E)-3苯基-2丙烯基双酯)是一种兼具L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂，1995年首次获准上市用于治疗高血压。适应症为原发性高血压、严重高血压和伴有肾损害的高血压。成人每天早餐后口服1次，剂量为5mg～10mg。根据年龄和症状，剂量可有所增减。在不敏感情况下，剂量可增至20mg。平均有效率达90％以上。副作用主要为头晕、头痛、外周浮肿、面红、皮疹和牙龈增生等二氢吡啶类钙拮抗剂的常见副作用，症状一般较轻，发生率低于10％。
本品的特点为：(1)除了和大多数钙拮抗剂一样作用于L型钙通道外，本品还能作用存在于交感神经末梢的N型钙通道，抑制交感神经的激活，从而产生独有的临床特点-不增加原发性高血压病人的心率并且能明显减少病人的心胸比率。临床有望用于预防交感神经活性反增诱发的高危心脏病发作。(2)具有较高的降压综合疗效和抗动脉粥样硬化效应。本品降压活性虽与硝苯地平、尼卡地平相似，但起效慢，作用维持时间长，每日仅需服药一次，不增加心率，对心肌抑制较弱并且还有较强的扩张血管作用。这些综合降压效果均优于硝苯地平等传统拮抗剂。临床还表明，本品在降压的同时，还能降低脂质过氧化酶和致动脉粥样硬化指数，并显著增加超氧化歧化酶样活性，清除超氧自由基和抗氧作用，提示本品还具有抗动脉粥样硬化性能。据此意义，西尼地平是世界上第一个钙拮抗长效抗高血压药物，同时自其问世之日就是新一代的钙通道拮抗剂。
西尼地平为典型的二氢吡啶类钙拮抗剂，其合成方法可用Hantzsch缩合法。文献Drugs Fut.，1996；21(3)：249-253和Hypertension，1999；33：1447-1452报道的方法以3-硝基苯甲醛为原料，先与乙酰乙酸肉桂酯缩合制备2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸肉桂酯(2)，再与β-氨基巴豆酸2-甲氧乙酯(3)进行环合反应制得西尼地平(1)，未报道收率。但是，该方法在制备过程中，很难获得较纯的中间体2，而且，中间体2存在的杂质如不经分离直接与3反应，就会给反应产物带来复杂的副产品，对后处理有较高的要求，一般都必须用柱层析进行分离，因而该方法很难进行工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一条适合工业化生产的西尼地平制备方法。
本发明提供了一种钙拮抗剂西尼地平的制备方法。
本发明的方法为：在醇溶剂中用2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5进行环合反应，得到西尼地平1粗品，重结晶后得西尼地平1。
本发明方法的反应式：

所述环合反应2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧乙酯4与β-氨基巴豆酸肉桂酯5的摩尔比为1∶1～1∶1.8；醇为C₁～C₃的无水醇：无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇，含量99.5％-100％，用量为1.2～2.0摩尔比；反应回流2～5小时。西尼地平1粗品可用上述醇重结晶。
化合物4为尼莫地平的中间体，生产厂家较多，可以通过市售得到。
本发明的另一目的是提供了中间体β-氨基巴豆酸肉桂酯5的制备方法，该方法为在醇溶剂中，搅拌条件下乙酰乙酸肉桂酯与氨气反应制得。所述氨气用量为1～5摩尔比，通氨温度0～5℃，时间为2～5小时；醇为C₁～C₃的无水醇：无水甲醇、无水乙醇或无水正丙醇，含量99.5％-100％，用量为1.0～2.5摩尔比；反应温度为0～5℃，保温5～8小时。
化合物5制备的反应式：

本发明方法总收率(以乙酰乙酸肉桂酯计)达48％以上，所得产品西尼地平1的理化性质与文献完全一致。
本发明具有反应周期短、后处理简便、合成路线简单、工艺条件温和等优点，适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
具体实施方式
实施例1
制备β-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g，0.458mol)溶于无水乙醇(50ml)中，搅拌下，冷却至0～5℃，通入氨气3h，保温(0～5℃)6小时，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为78.6g，收率78.9％.
实施例2
制备β-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g，0.458mol)溶于无水甲醇(80ml)中，搅拌下，冷却至0～5℃，通入氨气3h，保温(0～5℃)6小时，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为82.5g，收率82.8％.
实施例3
制备β-氨基巴豆酸肉桂酯(5)
乙酰乙酸肉桂酯(100g，0.458mol)溶于无水正丙醇(45ml)中，搅拌下，冷却至0～5℃，通入氨气3h，保温(0～5℃)6小时，减压抽除未反应的氨气，冷却过夜，过滤得白色结晶5，重量为75.2g，收率75.5％.
实施例4
制备西尼地平(I)
将4(44g，0.15mol)、无水乙醇(176ml)和5(35.8g，0.165mol)加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷乙醇洗涤，无水乙醇(130ml)重结晶得目的物1，为淡黄色晶体，重量为47.8g，收率64.7％.mp 108～110℃(分解)；mp 109.5℃。
实施例5
制备西尼地平(I)
将4(44g，0.15mol)、无水甲醇(200ml)和5(35.8g，0.165mol)加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷无水甲醇洗涤，无水甲醇(130ml)重结晶得目的物1，为淡黄色晶体，重量为48.7g，收率65.9％.mp 109～110℃(分解)；mp 109.5℃。
实施例6
制备西尼地平(I)
将4(44g，0.15mol)、无水异丙醇(155ml)和5(35.8g，0.165mol)加入反应瓶中，回流3小时，冷却过夜，过滤，冷无水异丙醇洗涤，无水异丙醇(125ml)重结晶得目的物1，为淡黄色晶体，重量为49.3g，收率66.7％.mp 108～110℃(分解)；mp 109.5℃。