一种替诺昔康的制备方法.pdf

本发明提供了一种如式(I)所示的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的方法为：取如式(II)所示的替诺昔康甲化物和2-氨基吡啶在烷基苯中混均，加入经150℃干燥活化的碱金属碳酸盐，回流温度下反应10～20小时，冷却至0～15℃析出晶体，过滤，滤饼干燥制得粗品，粗品经纯化处理得所述的替诺昔康；所述的替诺昔康甲化物、2-氨基吡啶及碱金属碳酸盐投料物质的量比为1∶1～1.4∶1～3；本发明方法的有益效果主要体现在：反应温度降低，反应时间缩短，反应完全，收率≥85％，原料、产物不发生碳化和分解，副反

1、  一种如式(I)所示的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的方法为：取如式(II)所示的替诺昔康甲化物和2-氨基吡啶在烷基苯中混均，加入经150℃干燥活化的碱金属碳酸盐，回流温度下反应10～20小时，冷却至0～15℃析出晶体，过滤，滤饼干燥制得粗品，粗品经纯化处理得所述的替诺昔康；所述的替诺昔康甲化物、2-氨基吡啶及碱金属碳酸盐投料物质的量比为1∶1～1.4∶1～3；


2、  如权利要求1所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的烷基苯的质量为所述替诺昔康甲化物质量之比为10～80∶1。

3、  如权利要求1所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的烷基苯为二甲苯。

4、  如权利要求1～3之一所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的纯化处理方法为：粗品用用甲醇或乙醇与水和无机碱的混合液溶解，过滤，取滤液调pH至2.5～3.5，冷却至0～15℃结晶5～10小时，过滤，取滤饼干燥得替诺昔康，所述的甲醇或乙醇与水的总体积为8～15ml/g替诺昔康甲化物，所述的甲醇或乙醇与水的体积比为3～4.5∶1，所述的无机碱同替诺昔康甲化物的物质的量比为0.5～2∶1。

5、  如权利要求1所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

6、  如权利要求3所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的二甲苯和所述替诺昔康甲化物质量之比为20～60∶1。

7、  如权利要求4所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的纯化处理方法：粗品用甲醇或乙醇与水和无机碱的混合液溶解后，先加活性碳混匀后过滤，再取滤液调pH至2.5～3.5。

8、  如权利要求1所述的替诺昔康的制备方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：
a、在二甲苯中加入替诺昔康甲化物、2-氨基吡啶和碱金属碳酸盐；所述的二甲苯和所述替诺昔康甲化物质量之比为20～40∶1；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；
b、升温至120～140℃反应15～18小时；
c、冷却至8～12℃，结晶6小时过滤，滤饼干燥得粗品；
d、将步骤(c)所得的粗品加入到甲醇或乙醇与水和无机碱的混合液中，加热溶解，加活性炭混匀，过滤，取滤液以无机酸调pH至3.0，冷却至5～10℃结晶6小时，过滤，干燥得替诺昔康产品，所述的甲醇或乙醇与水的总体积为10～12ml/g替诺昔康甲化物，所述的甲醇或乙醇与水的体积比为3.2～3.6∶1，所述的无机碱同替诺昔康甲化物的物质的量比为0.8～1.2∶1，所述的活性炭的添加量为替诺昔康甲化物质量的10～12％。

一种替诺昔康的制备方法
(一)技术领域
本发明涉及一种替诺昔康的制备方法，特别是涉及提高收率及纯度的替诺昔康的制备工艺的改进方法。
(二)背景技术
替诺昔康(Tenoxicam)，CA登录号59804-37-4，化学名为4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2，3-e]-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-thieno[2，3-e]-1，2-thiazine-3-carboxamide 1，1-dioxide)，黄色结晶粉末，属于非甾体抗炎药昔康(Oxicams)类药物，能抑制环氧合酶(COX)阻断花生四烯酸的代谢，从而阻断前列腺素的产生，以达到消炎、镇痛作用。该药口服吸收迅速，用量少，给药后30分钟疼痛消失，且药效持久，半衰期长达70小时。在体内代谢完全，呈亲水性，几乎不透至皮肤，因此皮肤反应轻微。能穿透滑液，滑液中药物浓度约为血药浓度的40％。临床已用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、关节粘连性脊椎炎和各种风湿性疾病如腱鞘灸、滑囊炎、坐骨神经痛、背痛和痛风性关节炎等，在风湿关节炎、骨关节炎治疗方面效果尤为显著。
目前，替诺昔康的合成工艺路线有两种，即以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料，或通过与甘氨酸甲酯盐酸盐缩合，然后在甲醇钠/甲醇中环合，再与硫酸二甲酯发生甲基化，生成替诺昔康甲化物与2-氨基吡啶缩合得到产物；或通过与肌氨酸甲酯盐酸盐缩合，然后在甲醇钠/甲醇中环合，再与2-氨基吡啶缩合得到产物。
替诺昔康合成的关键步骤在于替诺昔康甲化物(即式(II)所示化合物)与2-氨基吡啶的缩合反应，现有技术中该工艺合成路线一般如下：
替诺昔康甲化物和2-氨基吡啶加入烷基苯溶剂中，回流条件下反应20小时，蒸除大部分溶剂，冷却析晶，过滤，得粗品。然后粗品重结晶，得到较纯的产品。
该工艺主要存在的问题是：在该步反应中，氨解反应温度在130～140℃，且反应时间在18～35小时。在高温条件下长时间反应，原料和产物部分发生分解，生成杂质，导致产品色泽较差，杂质难于分离纯化，造成产品纯度不高，此外也使反应收率较低，通常为60％～75％(J.Med.Chem.，1987，30(4)：678-682)。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种合成替诺昔康的改进方法，通过在反应中加入碱金属碳酸盐，使反应在较短的时间内进行，减少副反应和杂质的产生，提高产品收率，改善产品纯度与外观质量。
为实现本发明目的，本发明采用的技术方案是：一种如式(I)所示的替诺昔康的制备方法，所述的方法为：取如式(II)所示的替诺昔康甲化物和2-氨基吡啶在烷基苯中混均，加入经150℃干燥活化的碱金属碳酸盐，回流温度下反应10～20小时，冷却至0～15℃析出晶体，过滤，滤饼干燥制得粗品，粗品经纯化处理得所述的替诺昔康；所述的替诺昔康甲化物、2-氨基吡啶及碱金属碳酸盐投料物质的量比为1∶1～1.4∶1～3；

本发明所述的反应方程式如下：

本发明所述的烷基苯的质量为所述替诺昔康甲化物质量之比为10～80∶1，优选20～60∶1。本发明所述的回流温度通常在120～140℃之间。
进一步，本发明优选的烷基苯为二甲苯，所述的二甲苯的质量为所述替诺昔康甲化物质量之比为20～60∶1。
再进一步也可用如下纯化处理方法：用甲醇或乙醇与水和无机碱的混合液溶解，过滤，取滤液调pH至2.5～3.5，冷却至0～15℃结晶5～10小时，过滤，取滤饼干燥得替诺昔康，所述的甲醇或乙醇与水的总体积为8～15ml/g替诺昔康甲化物，所述的甲醇或乙醇与水的体积比为3～4.5∶1，所述的无机碱同替诺昔康甲化物的物质的量的比为0.5～2∶1。上述纯化处理方法也可由粗品用甲醇或乙醇与水和无机碱的混合液溶解后，先加活性炭混匀后过滤，再取滤液调pH至2.5～3.5。摧荐活性炭的添加量为替诺昔康甲化物质量的10～12％。
纯化处理过程中所述的无机碱优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
具体的，所述的替诺昔康的制备方法，按如下步骤进行：
a、在二甲苯中加入替诺昔康甲化物、2-氨基吡啶和碱金属碳酸盐；所述的二甲苯和所述替诺昔康甲化物质量之比为20～40∶1；所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；
b、升温至120～140℃反应15～18小时；
c、冷却至8～12℃，结晶6小时过滤，滤饼干燥得粗品；
d、将步骤(c)所得的粗品加入到甲醇或乙醇、水和无机碱的混合液中，加热溶解，加活性炭混匀，过滤，取滤液以无机酸调pH至3.0，冷却至5～10℃结晶6小时，过滤，干燥得替诺昔康产品，所述的甲醇或乙醇与水的总体积为10～12ml/g替诺昔康甲化物，所述的甲醇或乙醇与水的体积比为3.2～3.6∶1，所述的无机碱同替诺昔康甲化物的物质的量比为0.8～1.2∶1，所述的活性炭的添加量为为替诺昔康甲化物质量的10～12％。
本发明的优势在于加入碳酸盐之后，反应温度降低，反应时间缩短，反应完全，收率≥85％，原料、产物不发生碳化和分解，副反应减少，产品易于纯化，是一条可实现工业化生产的替诺昔康合成工艺。
(四)具体实施方法
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：
在500毫升三口烧瓶中加入4.5克替诺昔康甲化物(16.3毫摩尔)、1.8克2-氨基吡啶(19.1毫摩尔)、3.0克碳酸钾(21.7毫摩尔)和300毫升二甲苯，加热至回流搅拌反应16小时后冷却，10℃下冷却结晶5小时，过滤。滤饼干燥后加入到40毫升甲醇、10毫升水和1克氢氧化钠的混合溶液中，加热溶解，加入0.54克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝2.5，于5℃静置10小时后过滤，干燥得黄色固体4.80克，收率87.0％，熔点207～208.5℃。
实施例2：
在500毫升三口烧瓶中加入4.5克替诺昔康甲化物(16.3毫摩尔)、2.0克2-氨基吡啶(21.3毫摩尔)、2.5克碳酸钠(23.6毫摩尔)和150毫升二甲苯，加热至回流搅拌反应13小时后，10℃下冷却结晶5小时，过滤。滤饼干燥后加入到28毫升甲醇、9毫升水和1.3克氢氧化钠的混合溶液中，加热溶解，加入0.45克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝3.0，于5℃静置5小时后过滤，真空干燥，得黄色固体4.91克，收率89.0％，熔点207～209℃。
实施例3：
在500毫升三口烧瓶中加入4.5克替诺昔康甲化物(16.3毫摩尔)、1.6克2-氨基吡啶(17毫摩尔)、4.5克碳酸钠(42.5毫摩尔)和150毫升二甲苯，搅拌，130℃下反应12小时后，5℃下冷却结晶，过滤。滤饼干燥后加入到40毫升甲醇、9毫升水和0.5克氢氧化钠的混合溶液中，加热溶解，加入0.45克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝3.0，于10℃静置5小时后过滤，真空干燥，得黄色固体4.98克，收率90.3％，熔点207.3～209℃。
实施例4
在250毫升三口烧瓶中加入2.25克替诺昔康甲化物(8.2毫摩尔)、0.85克2-氨基吡啶(9毫摩尔)、2.6克碳酸钠(24.6毫摩尔)和80毫升二甲苯，加热至120℃搅拌反应17小时后，15℃下冷却结晶5小时，过滤。滤饼干燥后加入到28毫升乙醇、7毫升水和0.33克氢氧化钠的混合溶液中，加热溶解，加入0.5克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝3.0，于5℃静置10小时后过滤，干燥得黄色固体4.73克，收率85.8％，熔点207.1～208.2℃。
实施例5
在500毫升三口烧瓶中加入4.5替诺昔康甲化物(16.3毫摩尔)、1.8克2-氨基吡啶(19.1毫摩尔)、6.2克(44.9毫摩尔)碳酸钾和170毫升二甲苯，加热至120℃搅拌反应20小时后，10℃下冷却结晶8小时，过滤。滤饼干燥后和53毫升甲醇以及12毫升10％氢氧化钾水溶液混合，加热溶解，加入0.5克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝3.0，于5℃静置10小时后过滤，干燥得黄色固体4.84克，收率87.8％，熔点207.5～208.7℃。
实施例6
在500mL三口烧瓶中加入4.5克替诺昔康甲化物(16.3毫摩尔)、1.8克2-氨基吡啶(19.1毫摩尔)、5.0克碳酸钾(36.2毫摩尔)和120毫升二甲苯，加热至125℃搅拌反应16小时后，10℃下冷却结晶8小时，过滤。滤饼干燥后加入到40毫升甲醇、10毫升水和0.8克氢氧化钠的混合溶液中，加热溶解，加入0.5克活性炭脱色，过滤，滤液用20％盐酸调至pH＝3.0，于10℃冷却10小时，过滤，干燥得黄色固体4.87克，收率88.4％，熔点207.3～208.9℃。