CN200910051155.7
2009.05.14
CN101885696A
2010.11.17
驳回
无权
发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 207/27申请公布日:20101117|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 207/27申请日:20090514|||公开
C07D207/27
上海华理生物医药有限公司
吴范宏; 张雷; 肖繁花; 王其蕊
200231 上海市徐汇区华泾路1305弄18号B座四楼
本发明涉及左乙拉西坦的一种制备方法，属化工合成领域，特别是涉及由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的反应中，用二异丙基乙胺代替三乙胺，以及制备高纯度左乙拉西坦的方法。
1.一种制备高纯度左乙拉西坦的方法，包括以下步骤：(A)(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在活化剂和缚酸剂的作用下进行氨化制备左乙拉西坦粗品；(B)左乙拉西坦粗品在含有机胺的乙酸乙酯中重结晶制得高纯度的左乙拉西坦。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)中的缚酸剂为二异丙基乙胺。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(A)的反应温度为-5～25℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(B)中的有机胺为三乙胺、二异丙基乙胺。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(B)中有机胺在乙酸乙酯中的含量为0.5～2％(v/v)。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是步骤(B)中重结晶溶剂的用量为左乙拉西坦粗品的1～5倍(v/w)。
一种合成高纯度左乙拉西坦的方法 技术领域本发明涉及左乙拉西坦的一种制备方法，属化工合成领域，特别是涉及由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制备(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的反应中，用二异丙基乙胺代替三乙胺，以及制备高纯度左乙拉西坦的方法。背景技术抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引发的阵发性、暂时性脑功能失调的一类药物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利时UCB公司研制开发的用于治疗局限性及继发性全身性癫痫药。它是第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，具有选择性保护局限性和原发全身性癜痫的独特药理作用，且不影响其它抗癫痫药物在体内代谢。与同类药物相比，本品可选择性的保护原发全身性和局限性癫痫且不与其它抗癫痫药物发生相互作用，也没有表现出抑制和兴奋神经传递的作用，具有治疗指数高、副作用轻微耐受性好、安全指数高、药代动力学各项指数优良等特点。左乙拉西坦的合成路线大致可以分为两条。第一条路线经过(S)-2-氨基丁酰胺中间体的合成方法。以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺；或以2-溴丁酸为原料，经氨化、酯化、氨解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。中间体(S)-2-氨基丁酰胺再与4-氯丁酰氯或4-氯丁酸乙酯酰胺化、环合转化为左乙拉西坦的方法。这一路线原料便宜易购，但缺点是步骤长、收率低、工艺过于复杂等。不利于工业化生产。第二条是以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等为原料，经N-烃基化、水解、拆分、酰胺化得到左乙拉西坦的路线。以2-吡咯烷酮为原料，引进侧链再拆分得到左乙拉西坦的路线。该路线是一条步骤简单、收率高的路线。在上述第二条合成路线中，最后一步涉及到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化。因为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在酸性或碱性条件下很容易消旋，所以如何在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化反应中避免产物的消旋、提高反应的收率、提升产品的质量是必须解决的一个问题。这一步氨化反应的文献报道的方法主要是采用氯甲酸乙酯或甲磺酰氯为活化剂、三乙胺为缚酸剂的方法。WO06053441报道了以磺酰氯为活化剂、三乙胺为缚酸剂，得到的粗品经甲基异丁基酮重结晶合成左乙拉西坦的方法。此法实验条件温和、收率较高(78～80％)，但用到剧毒的危险品甲磺酰氯。US4696943报道了采用氯甲酸乙酯为活化剂、三乙胺为缚酸剂的合成左乙拉西坦的方法。反应低温(-30～-40℃)下进行，粗品经丙酮重结晶，收率为72.3％。得到的左乙拉西坦只提供了熔点和比旋光的物性数据。所有文献中也没有关于左乙拉西坦的化学纯度与光学纯度的数据报道。此方法收率低，成本高，反应条件苛刻需要低温(-30～-40℃)。发明内容本发明的目的是提供一种收率高、成本低、适合于工业化的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化制备高纯度的左乙拉西坦的方法。文献US4696943报道的采用氯甲酸乙酯为活化剂、三乙胺为缚酸剂，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸的氨化制备左乙拉西坦的方法，在-30～-40℃的温度下反应，得到粗品经过两次重结晶，总收率仅为65～70％。本发明采用氯甲酸乙酯为活化剂、二异丙基乙胺为缚酸剂的合成方法，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸经氨化得到高光学纯度和高化学纯度的左乙拉西坦。本发明在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制备左乙拉西坦的反应中，以氯甲酸乙酯为活化剂、二异丙基乙胺为缚酸剂，氨化反应的温度提高到-5～25℃，反应得到左乙拉西坦粗品。使用添加少量有机胺的乙酸乙酯为重结晶溶剂，经一次重结晶即得到合格的高纯度的左乙拉西坦。其中重结晶溶剂的用量为左乙拉西坦粗品的1～3倍(v/w)，有机胺为三乙胺、二异丙基乙胺；有机胺在乙酸乙酯中的含量为0.5～2％(v/v)。反应总收率为84～85％。本发明制得的高纯度的左乙拉西坦，化学纯度99.6％以上，光学纯度99.5％以上，已知杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量小于0.1％。未知杂质小于0.05％。本发明提供的高纯度左乙拉西坦的制备方法，反应条件温和，可在室温下进行，操作简单可行、收率高成本低，适合于工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权利范围。实施例一：将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸51.3g、和二氯甲烷120mL加入到三口瓶中。降温到-10℃，依次加入二异丙基乙胺47.8g、氯甲酸乙酯35.7g，控制温度为-5℃，继续反应30min。保持温度-5℃左右，通氨气反应至原料转化完全。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并后，减压浓缩得到的残留物，用乙酸乙酯45mL(含0.5％的二异丙基乙胺)重结晶，抽滤、烘干，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺43g，收率85％。光学纯度99.5％，HPLC纯度99.6％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.06％。实施例二：将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸55g和二氯甲烷130ml加入到三口瓶中。依次加入二异丙基乙胺51.2g、氯甲酸乙酯38.3g，控制温度为25℃，继续反应30min。保持温度25℃左右，通氨气反应至原料完全反应。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并，减压浓缩。得到的残留物，加入乙酸乙酯50mL(含0.5％的三乙胺)重结晶，抽滤、烘干，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺44.7g。收率83％。光学纯度99.6％，HPLC纯度99.7％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.07％。比较例一：将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸51.3g和二氯甲烷120mL加入到三口瓶中。降温度到-40℃，依次加三乙胺36.2g、氯甲酸乙酯35.7g。控温不高于-35℃。保温反应30min。保持温度-35℃左右，通氨气反应3～4小时。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并，减压浓缩。得到的残留物用丙酮重结晶，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺29.8g，收率59％。光学纯度98.0％，HPLC纯度98.0％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.5％。
技术领域
背景技术
抗癫痫药物是预防和治疗由癫痫病发作引发的阵发性、暂时性脑功能失调的一类药物。左乙拉西坦(Levetiracetam)是由比利时UCB公司研制开发的用于治疗局限性及继发性全身性癫痫药。它是第二代乙酰胆碱激动剂，为吡咯烷酮衍生物，具有选择性保护局限性和原发全身性癜痫的独特药理作用，且不影响其它抗癫痫药物在体内代谢。与同类药物相比，本品可选择性的保护原发全身性和局限性癫痫且不与其它抗癫痫药物发生相互作用，也没有表现出抑制和兴奋神经传递的作用，具有治疗指数高、副作用轻微耐受性好、安全指数高、药代动力学各项指数优良等特点。
左乙拉西坦的合成路线大致可以分为两条。第一条路线经过(S)-2-氨基丁酰胺中间体的合成方法。以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺；或以2-溴丁酸为原料，经氨化、酯化、氨解、拆分得到(S)-2-氨基丁酰胺。中间体(S)-2-氨基丁酰胺再与4-氯丁酰氯或4-氯丁酸乙酯酰胺化、环合转化为左乙拉西坦的方法。这一路线原料便宜易购，但缺点是步骤长、收率低、工艺过于复杂等。不利于工业化生产。第二条是以2-吡咯烷酮和2-溴丁酸甲酯等为原料，经N-烃基化、水解、拆分、酰胺化得到左乙拉西坦的路线。以2-吡咯烷酮为原料，引进侧链再拆分得到左乙拉西坦的路线。该路线是一条步骤简单、收率高的路线。
在上述第二条合成路线中，最后一步涉及到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化。因为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸在酸性或碱性条件下很容易消旋，所以如何在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化反应中避免产物的消旋、提高反应的收率、提升产品的质量是必须解决的一个问题。这一步氨化反应的文献报道的方法主要是采用氯甲酸乙酯或甲磺酰氯为活化剂、三乙胺为缚酸剂的方法。WO06053441报道了以磺酰氯为活化剂、三乙胺为缚酸剂，得到的粗品经甲基异丁基酮重结晶合成左乙拉西坦的方法。此法实验条件温和、收率较高(78～80％)，但用到剧毒的危险品甲磺酰氯。
US4696943报道了采用氯甲酸乙酯为活化剂、三乙胺为缚酸剂的合成左乙拉西坦的方法。反应低温(-30～-40℃)下进行，粗品经丙酮重结晶，收率为72.3％。得到的左乙拉西坦只提供了熔点和比旋光的物性数据。所有文献中也没有关于左乙拉西坦的化学纯度与光学纯度的数据报道。此方法收率低，成本高，反应条件苛刻需要低温(-30～-40℃)。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、成本低、适合于工业化的(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的氨化制备高纯度的左乙拉西坦的方法。
文献US4696943报道的采用氯甲酸乙酯为活化剂、三乙胺为缚酸剂，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸的氨化制备左乙拉西坦的方法，在-30～-40℃的温度下反应，得到粗品经过两次重结晶，总收率仅为65～70％。
本发明采用氯甲酸乙酯为活化剂、二异丙基乙胺为缚酸剂的合成方法，由(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酸经氨化得到高光学纯度和高化学纯度的左乙拉西坦。
本发明在(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制备左乙拉西坦的反应中，以氯甲酸乙酯为活化剂、二异丙基乙胺为缚酸剂，氨化反应的温度提高到-5～25℃，反应得到左乙拉西坦粗品。使用添加少量有机胺的乙酸乙酯为重结晶溶剂，经一次重结晶即得到合格的高纯度的左乙拉西坦。其中重结晶溶剂的用量为左乙拉西坦粗品的1～3倍(v/w)，有机胺为三乙胺、二异丙基乙胺；有机胺在乙酸乙酯中的含量为0.5～2％(v/v)。反应总收率为84～85％。
本发明制得的高纯度的左乙拉西坦，化学纯度99.6％以上，光学纯度99.5％以上，已知杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸的含量小于0.1％。未知杂质小于0.05％。
本发明提供的高纯度左乙拉西坦的制备方法，反应条件温和，可在室温下进行，操作简单可行、收率高成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，实施例为理解发明而非限制权利范围。
实施例一：
将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸51.3g、和二氯甲烷120mL加入到三口瓶中。降温到-10℃，依次加入二异丙基乙胺47.8g、氯甲酸乙酯35.7g，控制温度为-5℃，继续反应30min。保持温度-5℃左右，通氨气反应至原料转化完全。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并后，减压浓缩得到的残留物，用乙酸乙酯45mL(含0.5％的二异丙基乙胺)重结晶，抽滤、烘干，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺43g，收率85％。光学纯度99.5％，HPLC纯度99.6％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.06％。
实施例二：
将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸55g和二氯甲烷130ml加入到三口瓶中。依次加入二异丙基乙胺51.2g、氯甲酸乙酯38.3g，控制温度为25℃，继续反应30min。保持温度25℃左右，通氨气反应至原料完全反应。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并，减压浓缩。得到的残留物，加入乙酸乙酯50mL(含0.5％的三乙胺)重结晶，抽滤、烘干，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺44.7g。收率83％。光学纯度99.6％，HPLC纯度99.7％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.07％。
比较例一：
将(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸51.3g和二氯甲烷120mL加入到三口瓶中。降温度到-40℃，依次加三乙胺36.2g、氯甲酸乙酯35.7g。控温不高于-35℃。保温反应30min。保持温度-35℃左右，通氨气反应3～4小时。反应结束后过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。滤液和洗涤液合并，减压浓缩。得到的残留物用丙酮重结晶，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺29.8g，收率59％。光学纯度98.0％，HPLC纯度98.0％，杂质(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸含量0.5％。
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本发明涉及左乙拉西坦的一种制备方法，属化工合成领域，特别是涉及由(S)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸氨化制备(S)-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(左乙拉西坦)的反应中，用二异丙基乙胺代替三乙胺，以及制备高纯度左乙拉西坦的方法。。
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