吲哚衍生物的制备方法 本发明涉及吲哚衍生物的制备方法以及新中间体。
以下通式(1)的吲哚衍生物是已知的药物活性成分(例如见诸于US-A-4 739 073)或是其制备的重要前体。一种重要的吲哚衍生物是氟伐他停，一种HMG-CoA还原酶抑制剂，就是说，一种胆固醇生物合成的抑制剂，用于治疗高脂蛋白血症和动脉硬化。
通式(1)吲哚化合物制备的已知方法并非在所有情况下都能在方法的收率和经济可行性上满足要求。
因而，本申请要解决的问题是提供一种制备通式(1)吲哚化合物的新方法，按此法，这些化合物可以尽可能高的收率和良好经济可行性制取。
本发明的主题因而是一种制备下列通式化合物的方法
其中R1是未取代或取代的C1～C8烷基，
R2、R3、R4和R5各自独立地是氢、未取代或取代的C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、苯氧基或苄氧基或卤素，
Y1和Y2各自独立地是氢或保护基团，或Y1和Y2一起构成保护桥，并且
X1是氢、有机基团或阳离子，
在该方法中，下列通式的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上面的定义，并且
Z1是离去基团，
在催化有效量的钯催化剂存在下与下列通式的化合物起反应，
其中R6是氢、溴、氯、碘、-OSO2CF3、-COCl、-B(OH)2或者由-B(OH)2衍生的单-或二酯，
Y3和Y4各自是保护基团，或者Y3与Y4一起构成保护桥，并且
X1如上面地定义，
以生成下列通式的化合物
并且需要的话，基团Y3和Y4转化为Y1和Y2，其中Y1和Y2是氢。
作为R1的C1～C8烷基基团考虑的是，例如，甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基，或者直链或支链戊基、己基、庚基或辛基。C1～C4烷基基团是优选的。R1优选是丙基，尤其是异丙基。
作为R2、R3、R4和R5的C1～C8烷基基团，考虑的例如是甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基，或者直链或支链戊基、己基、庚基或辛基。所列举的烷基基团可以是未取代的或者取代上卤素，例如，氟。优选相应的C1～C4烷基基团。
作为R2、R3、R4和R5的C1～C8烷氧基，考虑的尤其是C1～C4烷氧基基团，例如，甲氧基或乙氧基。
作为R2、R3、R4和R5的卤素，考虑的尤其是氟或氯，尤其是氟。
R2、R3和R5优选是氢。R4优选是氟，尤其是键合在4-位上的氟。
作为保护基团Y1、Y2、Y3和Y4，可使用为此目的惯用的基团。常用的保护基团例如载于《有机合成中的保护基团》(ProtectiveGroupsin Organic Synthesis)，Th.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley & Sons，第二版，1991(尤其是118～142页)。
优选的保护基团Y1、Y2、Y3和Y4是C1～C4烷基羰基或甲硅烷基基团；还考虑这样的保护桥，其中Y1和Y2一起或者Y3与Y4一起构成未取代或取代的亚烷基或甲硅烷基基团。可举出的C1～C4-烷基羰基基团的例子包括甲基-和乙基-羰基。作为甲硅烷基基团，想到的是，例如，通式-SiR3基团，其中R基团可具有相同或不同含义并且是未取代或苯基-取代的C1～C8烷基，尤其是C1～C4烷基，或未取代或取代的苯基且其中所提到的苯基基团各自还可进一步取代上C1～C4烷基，卤素-取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基，硝基或卤素。所列举的作为保护桥的亚烷基基团和甲硅烷基基团可以被一个或两个如上面定义的R基团取代。
尤其优选作为保护桥的是下列通式的基团
和
其中R7和R8各自独立地是氢、未取代或苯基-取代的C1～C8烷基或苯基，并且
R9和R10各自独立地是未取代或苯基-取代的C1～C8-烷基或苯基，
上面提到的每个苯基基团例如可进一步被C1～C4烷基，卤素-取代的C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基或被卤素取代。苯基基团优选是未取代的。
R7和R8优选是氢、C1～C4烷基、苄基或苯基，尤其是C1～C4烷基、苄基或苯基。R7和R8尤其优选是甲基、叔丁基或苄基。
R9和R10优选是C1～C4烷基、苄基或苯基，尤其是C1～C4烷基或苄基。R9和R10尤其优选是甲基、叔丁基或苄基。
优选的保护桥是通式(5a)的那些。
Y1和Y2尤其优选各自独立地是氢或一起构成通式(5a)或(5b)的基团，尤其是(5a)的基团。更优选的是，Y1和Y2是氢。
作为X1的有机基团，考虑的例如是未取代或取代的烷基、链烯基、炔基或苯基基团。特别要提到未取代或取代的C1～C12烷基、C3～C12链烯基、C3～C12炔基或苯基基团。在X1的情况下，优选未取代或取代的烷基基团，尤其是C1～C12烷基基团，优选C1～C6烷基基团。可举出的烷基基团的取代基的例子例如是未取代的或者在苯环上进一步被C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、卤素或被羟基取代的苯基。可举出的X1的例子包括甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异、仲-或叔-丁基，烯丙基、苄基、硝基苄基和羟基苄基。X1尤其优选是C1～C4烷基，特别是丁基，优选叔丁基。
当基团X1是阳离子时，该阳离子可以是，例如，钠或钾，尤其是钠。
X1优选是氢、未取代或苯基取代的C1～C8烷基或阳离子。
尤其优选的是，X1是阳离子，例如，钠或钾，尤其是钠。
Z1优选是溴、氯、碘、-OSO2CF3、-COCl、-B(OH)2或者由-B(OH)2衍生的单-或二酯。尤其优选的是，Z1是溴、氯或碘，尤其是溴，或者-B(OH)2或-B(OH)2或由-B(OH)2衍生的单-或二酯。特别令人感兴趣的是溴。
作为R6和Z1的由-B(OH)2衍生的单-或二酯，考虑的是环状酯或无环酯。合适的由-B(OH)2衍生的单-或二酯例如是通式-B(OR’)2的那些，其中两个R’基团可具有相同或不同的含义并且是氢、未取代或苯基取代的C1～C8烷基或者未取代或取代的苯基，或者其中两个R’基团一起构成C1～C8亚烷基基团。可举出的苯基基团的取代基的例子包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-C1～C4烷基、卤素、羟基和硝基。R’基团优选是氢或C1～C4烷基，优选乙基，尤其是甲基。也优选两个R’基团一起构成C1～C8亚烷基基团，尤其是C4～C8亚烷基基团。此类亚烷基基团中可举出的例子是通式-C(CH3)2-C(CH3)2-的基团。
R6优选是氢、溴、氯或碘，尤其是氢或碘，优选氢。
作为通式(2)的化合物，优选使用下列通式的化合物，
其中采用上述针对Z1给出的含义和优选定义。Z1尤其是溴、-B(OH)2或由-B(OH)2衍生的单-或二酯，优选溴。
作为通式(3)的化合物，优选使用下列通式的化合物，
其中采用上述针对R6、R7、R8和X1给出的含义和优选定义。R6尤其优选是氢、溴、氯或碘，尤其是氢。R7和R8尤其优选各自独立地是氢、未取代或苯基取代的C1～C8烷基或苯基。更尤其优选通式(7)的化合物连同通式(6)的化合物一起使用。
通式(2)的化合物例如可通过其中Z1是氢的适当化合物经卤化而获得。卤化可按照通常惯用的方法实施。关于溴化，例如可举出，Houben-Weyl，《有机化学方法》(Methoden der organischenChemie)，卷5/4，p.233起，Georg Thieme出版社，斯图加特，1960。适合用于溴化的例如是元素溴、N-溴代琥珀酰亚胺、过溴化溴化吡啶鎓或二溴化三苯基膦，在惰性，优选卤化的溶剂中，例如在四氯化碳、氯仿、氯苯或二氯苯中进行。溴化通常在-5～25℃进行，在N-溴代琥珀酰亚胺的情况下则是在约40～85℃进行。其中Z1是氢的原料是已知的或者可按照类似于已知的方法制取，例如，US-A-4 739 073中指出的方法。通式(2)化合物，其中Z1是-B(OH)2或由-B(OH)2衍生的单-或二酯者，可按类似于已知方法那样制取(例如，从其中Z1是溴的通式(2)的化合物起始)。
通式(3)的化合物是已知的(例如参见US-A-4 808 621)或者可按类似于已知方法那样制取。
作为钯催化剂优选使用烯烃钯配合物。
可举出的此类钯催化剂的例子包括下列通式的化合物，
其中L是具有电子给体性质的中性配体，Z是阴离子配体并且D代表取代基，而p是0～5的整数并定义在烯丙基基团上的取代基数目；
以及下列通式的化合物，
其中
R11、R12、R11’和R12’各自独立地是氢、C1～C8烷基、C1～C4-烷氧基、C5～C8环烷基、C1～C4烷羰氧基、C1～C4烷氧羰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1～C4烷氨基、苯基或卤素，
R13、R14、R13’和R14’各自独立地是C1～C8烷基、C5～C8环烷基或未取代或取代的苯基，并且
苯基环A和B是未取代或取代的，
以及下列通式的化合物，
其中
(i)R15和R16与R17和R18以及R19和R20一起，并与它们所键合的原子一起构成未取代或取代的亚喹啉基环体系，并且R21和R22各自独立地是氢或有机基团；或者
(ii)R17和R18与R19和R20以及R21和R22一起，并与它们所键合的原子一起构成未取代或取代的亚萘基环体系，并且R15和R16各自独立地是氢或有机基团；或者
(iii)R17和R18与R19和R20一起，并与它们所键合的原子一起构成未取代或取代的亚苯基环体系，并且R15、R16、R21和R22各自独立地是氢或有机基团；或者
(iv)R19和R20与R21和R22一起，并与它们所键合的原子一起构成未取代或取代的亚苯基环体系，并且R15、R16、R17和R18各自独立地是氢或有机基团；或者
(v)R15和R16与R17和R18一起，并与它们所键合的原子一起构成未取代或取代的亚苯基环，并且R19和R20与R21和R22一起，并与它们所键合的碳原子一起构成一个未取代或取代的亚苯基环；并且
L和Z按上面的定义；
条件是，在R15和R16不构成未取代或取代的亚喹啉基或亚吡啶基环体系的情况下，R15和R16，代之作为氢或有机基团，也可一起构成未取代或取代的亚烷基，该亚烷基与氮原子一起构成一个环。
L是具有电子给体性质的中性配体。合适的配体例如是三芳基膦型的膦配体。
合适的叔膦优选含有3～40，尤其是3～18个碳原子。优选它对应于以下通式：
PR23R24R25 (11)，
其中R23、R24和R25各自独立地是C1～C20烷基、C3～C12环烷基、C2～C11杂环烷基、C6～C16芳基、C7～C16芳烷基或C2～C15杂芳烷基，这些基团可被选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C6～C16芳基、-NO2、SO3-、铵和卤素的取代基取代。基团C23和R24在一起可以是未取代的或者是C1～C6烷基-、C1～C6卤代烷基-、-NO2-或C1～C6烷氧基-取代的四-或五-亚甲基，其稠合到一个或两个二价1，2-亚苯基基团上，R25按上面的定义。
R23、R24和R25作为C1～C20烷基例如是，甲基、乙基、正-或异-丙基或正-、仲-或叔-丁基，或者直链或支链戊基、己基、庚基、辛基、异辛基、壬基、叔壬基、癸基、十一烷基或十二烷基。
R23、R24和R25作为C3～C12环烷基，例如是环丙基、二甲基环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R23、R24和R25作为C2～C11杂环烷基，优选含有4或5个碳原子和一个或两个选自O、S和N的杂原子。例子包括由环氧乙烷、环氮乙烷(azirine)、1，2-oxathiolane、吡唑啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃和四氢噻吩。
R23、R24和R25作为C6～C16芳基例如是单-、双-或三-环的，例如，苯基、萘基、茚基、薁基或蒽基。
R23、R24和R25作为C2～C15杂芳烷基优选是这样的基团：作为杂芳基，单环的或者稠合到另外的杂环上，或者到芳基基团上，例如，到苯基上，并优选含有一个或两个，在氮的情况下，最高4个选自O、S和N的杂原子。此类杂芳基基团当中可举出的例子包括：呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、联吡啶、甲代吡啶基亚胺、γ-吡喃、γ-噻喃、菲咯啉、嘧啶、联嘧啶、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、硫茚、咔唑、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吡唑、咪唑、苯并咪唑、噁唑、噻唑、二噻唑、异噁唑、异噻唑、喹啉、异喹啉、吖啶、色烯、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪、三嗪、噻蒽、卟啉和四唑。C2～C15杂芳烷基优选由上面提到的杂环构成，该杂环取代C1～C4烷基基团，具体视碳链长度而定，可能在链端位置，但或者在邻位(1-位)或者在α-位(2-位)。
R23、R24和R25作为C7～C16芳烷基，优选含有7～12个碳原子，例如，苄基、1-或2-苯乙基或肉桂基。
还优选有立体化学要求的基团R23、R24和R25，例如，环状或支化的，尤其是α，α-二支化的，更尤其是α-支化的烷基基团。
特别优选这样的化合物(8)或(10)，其中R 23、R24和R25是甲基、乙基、正-或异-丙基，正-、异-、仲-或叔-丁基，1-、2-或3-戊基，1-、2-、3-或4-己基、环戊基、环己基、苯基、萘基或苄基，例如，(异-C3H7)3P、(C5H9)3P、(C6H11)3P和(C6H5)3P。
作为通式(10)化合物的取代基的有机基团，考虑到例如，C1～C20烷基、C3～C12环烷基、C6～C16芳基或C2～C15杂环基。作为此种基团的例子，参见上面针对R23、R24和R25所提到的相应基团。可举出的此类基团的取代基例子包括：C1～C4烷基、卤取代C1～C4烷基，例如，三氟甲基，C6～C16芳基，尤其是苯基或萘基(C6～C16芳基，尤其是苯基或萘基，其是未取代的或取代上卤素、羧基、C1～C4烷氧羰基、羟基、C1～C4烷氧基、苯基-C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰氧基、C1～C4烷酰基、氨基、N-C1～C4烷氨基、N，N-二-C1～C4-烷氨基、N-苯基-C1～C4烷氨基、N，N-双(苯基-C1～C4烷基)氨基、C1～C4烷酰基氨基、卤取代C1～C4烷基，例如，三氟甲基、磺基、氰基和硝基)、羟基、C1～C4烷氧基、苯基-C1～C4烷氧基、C1～C4烷酰氧基、氨基、N-C1～C4烷氨基、N，N-二-C1～C4烷氨基、N-苯基-C1～C4烷氨基、N，N-双(苯基-C1～C4烷基)氨基、C1～C4烷酰基氨基、氨基甲酰基-C1～C4烷氧基、N-C1～C4烷基氨基甲酰基-C1～C4烷氧基或N，N-二-C1～C4烷基氨基甲酰基-C1～C4烷氧基、氨基、单-或二-烷氨基、卤素，例如，氟、氯或溴，羧基、C1～C4烷氧羰基、苯基-、萘基-或芴基-C1～C4烷氧羰基，例如，苄氧基羰基、C1～C4烷酰基，磺基、C1～C4-链烷磺酰基，例如，甲磺酰(CH3-S(O2)-)、膦酰基(-P(＝O)(OH)2)、羟基-C1～C4-烷氧基磷酰基或二-C1～C4烷氧基磷酰基、氨基甲酰基、单-或二-C1～C4烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、单-或二-C1～C4烷氨基磺酰基、硝基和氰基。
作为C1～C20烷基，优选C1～C8烷基，尤其是C1～C4烷基。作为C3～C12环烷基，优选未取代或C1～C4烷基-取代的环己基、尤其是未取代的环己基。作为C6～C16芳基，优选苯基或萘基，尤其是苯基，这些基团还可按如上所述被取代。
作为通式(10)中的未取代的或取代的亚喹啉基环体系，考虑到，例如，亚喹啉-1，8-基环体系，其可按上面关于有机基团的定义取代。优选对应的未取代的环体系。
作为通式(10)中的未取代的或取代的亚吡啶基环体系，考虑到，例如，亚吡啶-1，2-基环体系，其可按上面关于有机基团的定义取代。优选对应的未取代的环体系。
作为通式(10)中的未取代的或取代的亚萘基环体系，考虑到，例如，亚萘-1，8-基环体系，其可按上面关于有机基团的定义取代。优选对应的未取代的环体系。
作为通式(10)中的未取代的或取代的亚苯基，考虑到，例如，邻-亚苯基，其可按上面关于有机基团的定义取代。优选对应的未取代的亚苯基。
在R15和R16不构成未取代的或取代的亚喹啉基或亚吡啶基环体系而R15和R16替代作为氢或有机基团，也可一起构成未取代或取代的亚烷基，后者与氮原子一起构成环，该亚烷基优选是C1～C8亚烷基，尤其是C3～C6亚烷基，优选五亚甲基(在此种情况下，构成哌啶环)。
阴离子配体，例如是氢化物离子(H-)，或由无机或有机酸通过去除质子而衍生的配体，例如，卤离子(F-、Cl-、Br-和I-)或者草酸的阴离子或其衍生物，例如，SnCl3-、SnCl5-、BF4-、B(芳基)4-、PF6-、SbF6-、或AsF6-。
含氧酸的阴离子，例如，硫酸根、磷酸根、高氯酸根、过溴酸根、过碘酸根、锑酸根、砷酸根、硝酸根、碳酸根，C1～C8羧酸的阴离子，例如，甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、苯甲酸根、苯基乙酸根、单-、二-或三-氯-或氟代-乙酸根、磺酸根，例如，甲磺酸根、乙磺酸根、丙磺酸根、正丁磺酸根、三氟甲磺酸根、未取代的或C1～C4烷基-、C1～C4-烷氧基-或卤素-取代的，尤其是氟-、氯-或溴-取代的苯磺酸根或对甲苯磺酸根，例如，苯磺酸根、甲苯磺酸根、对甲氧基-或对-乙氧基-苯磺酸根、五氟苯磺酸根或2，4，6-三异丙基苯磺酸根。
尤其优选的阴离子配体是H-、F-、Cl-、Br-、BF4-、PF6-、SnCl3-、SbF6-、AsF6-、CF3SO3-、C6H5-SO3-、4-甲基-C6H5-SO3-、3，5-二甲基-C6H5-SO3-、2，4，6-三甲基-C6H5-SO3-和4-CF3-C6H5-SO3-，乙酸根和环戊二烯基(Cp-)。尤其优选乙酸根、Cl-、Br-或I-。乙酸根是更尤其优选的。
合适的取代基D在偶合反应条件下保持不变。取代基可按要求选择。合适的取代基D选自以下官能团或衍生官能团：氨基、C1～C4烷基氨基、C1～C4二烷基氨基、羟基、氧代、硫代、-NO2、羧基、氨基甲酰基、磺酰基、氨磺酰基、氨溶的、脒基、氰基、甲酰基氨基、甲酰胺基和卤素或者是饱和或不饱和的脂族、环脂族和杂环脂族基团，碳环或杂环芳基基团，稠合的碳环、杂环或碳环-杂环基团，它们又可按要求与另一些这样的基团合并并被所提到的官能团或衍生官能团取代。
提到的取代基和基团还可被一个或多个选自下列的二价基团中断：
-O-，-S-，-C(＝O)-O-，-O-C(＝O)-，-C(＝O)-N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)-C(＝O)-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-S(＝O)-O-，-S(＝O)2-O-，-O-S(＝O)-，-O-S(＝O)2-，-S(＝O)-N(C1-C4烷基)-，-S(＝O)2-N(C1-C4烷基)-，-(C1-C4烷基)N-S(＝O)-，-(C1-C4-烷基)N-S(＝O)2-，-P(＝O)-，-P(＝O)-O-，-O-P(＝O)-和-O-P(＝O)-O-。
作为D的脂族基团，考虑到，例如，上面针对R15、R16和R17作为C1～C20烷基所举出的基团。
作为D的环脂族基团，例如考虑到，上面针对R15、R16和R17作为C3～C12环烷基所举出的基团。
作为D的杂环脂族基团，考虑到，例如，上面针对R15、R16和R17作为C2～C11杂环烷基所举出的基团。
作为D的碳环或杂环芳基基团，考虑到，例如，上面针对R15、R16和R17作为C6～C16芳基、C7～C16芳烷基和C2～C15-杂芳烷基所举出的基团。
基团D尤其优选是氢、C1～C4烷基、卤素或苯基，它们可按上面的定义被取代。
优选的是，指数p具有0、1或2的数值，尤其是0。
合适的在烯丙基基团上具有取代基的烯烃钯配合物(8)可用下列结构式表示：
和
其中Z和L按上面的定义并且优选是三环己基膦或三异丙基环膦和卤素，例如，氯、溴或碘。
但是，烯丙基基团的取代基也可彼此键合构成下列结构表示的多核桥连配合物：
优选在烯丙基基团上没有取代基并且该烯丙基键合在钯上(指数p是0)的烯烃钯配合化合物(8)，且其中L是三环己基膦或三异丙基环膦基团并且X是卤素，例如，氯、溴或碘。
除了通式(8)的化合物之外还考虑到下列通式的化合物，
其中适用上面赋予D、X和p的含义和优选定义。通式(8a)的化合物与该配体放在一起，从而就地生成该钯配合物。
合适的通式(8)和(8a)的钯催化剂是已知的(例如参见WO-A-99/47474)或者可按类似于已知的钯催化剂制取。
通式(9)化合物的苯环A和B的取代基中，可举出的例子包括C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C5～C8环烷基、C1～C4烷羰氧基、C1～C4烷氧基羰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1～C4烷基氨基、苯基和卤素。作为这些取代基，优选C1～C4烷基、C5～C8环烷基，例如，环己基或苯基。
R11、R12、R11’和R12’优选各自独立地是氢、C1～C4烷基、C5～C8环烷基，例如，环己基或苯基。
R13、R14、R13’和R14’优选各自独立地是C1～C8烷基，尤其是C1～C4烷基，C5～C8环烷基，例如，环己基，或者未取代的或C1～C4烷基-取代的苯基。
对于X，考虑上面针对阴离子配体Z给出的含义和优选定义。
通式(9)的钯催化剂是已知的(例如，参见EP-A-0 690 046)或者可按类似于已知的钯催化剂制取。
合适的通式(10)的钯配合化合物用下列结构式表示：
其中适用上面针对R15、R16、Z和L的含义和优选定义。在这些结构式中优选R15和R16是C1～C4烷基，尤其是甲基，L是P(苯基)3或P(异丙基)3，且Z是OAc。
除了通式(10)的化合物之外，还考虑到下列通式的那些
其中适用上面给出的取代基含义和优选定义。
通式(12)的化合物与配体加在一起，从而就地生成钯配合物。特别优选下列通式的适宜化合物，
通式(10)化合物可按类似于已知方法那样制取。例如，它们可这样制取：通式(14)的化合物与通式(15)的钯盐在适当溶剂中，尤其是卤化，优选氯化烃类，优选在C1～C4烷基卤，例如，氯仿或二氯甲烷中，在例如0～50℃的温度，尤其是20～30℃，起反应，随后离析出生成的配合物(通常，特别是在当Z是C1～C4烷基羰基时，获得由Z桥连的通式(12)的二聚化合物)。
其中取代基按上面的定义，
Pd(Z)2 (15)
其中Z按上面的定义，
制成的化合物随后可与配体L起反应，任选地在用于催化的反应混合物中原位直接反应。
L (16)
其中应用上面给出的含义，
该反应在适当溶剂中，例如，醚，如四氢呋喃，在例0～50℃，尤其是20～30℃的温度进行。制成的配合物随后可直接使用或者离析后使用。
制备通式(10)的化合物的原料是已知的或者可按类似于已知方法那样制备。
作为钯催化剂，特别优选通式(8)、(8a)、(10)和(12)的那些，尤其是通式(10)和(12)的那些。通式(10)的那些特别令人感兴趣。
通式(2)的化合物与通式(3)的化合物之间的偶合反应的反应条件描述在文献中并与所谓Suzuki和Heck偶合反应的已知反应条件相当。
本发明方法通过采用式(2)化合物或式(3)化合物作为原料而进行，或引入两种化合物。
术语“催化量”优选指基于底物的用量为约0.0001～15mol％，尤其是0.01～10mol％，更优选0.1～10mol％。
通式(2)化合物与通式(3)化合物之间的偶合反应中，反应物之间的摩尔比一般介于0.5∶1～1∶10，优选0.5∶1～1∶5的比值。尤其优选1∶1～1∶2的比值。反应在从维持冷却到溶剂沸点的温度，尤其是从室温到溶剂沸点(回流状态)的温度进行。优选25～170℃，尤其是50～150℃，优选100～150℃的温度。合适的溶剂为惯用的，尤其是沸点较高的溶剂，例如，非极性非质子溶剂，例如，二甲苯或甲苯，或者极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺。可获得的反应产物可接受后处理并按照本身已知的方式离析出来。可举出惯用提纯方法，例如，去除溶剂，任选地随后进行分离处理，例如，精细蒸馏、重结晶、制备性薄层色谱、柱色谱、制备性气相色谱等。
通式(4)的化合物制备以后，可将基团Y3和Y4转化为基团Y1和Y2，其中Y1和Y2是氢。保护基团的去除可按照传统方式实施，例如，通过在碱性或酸性条件下反应。保护基团的去除优选在通式(4)的化合物制备以后进行。
当X1是氢或有机基团时，X1可借助例如，水解，而转化为阳离子。
该水解例如可通过传统的酯碱性水解来实施。为此目的，通式(4)的化合物以约1mol无机碱，例如，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钾，或尤其是氢氧化钠，在水与水-混溶性有机溶剂，例如，低级醇或醚，如甲醇、乙醇或四氢呋喃的混合物中，在例如0～80℃的温度进行处理。该操作也可以用稍微少于化学当量的碱实施，并随后通过以不与水混溶的有机溶剂，例如叔丁基甲基醚进行萃取以除去过剩的酯；随后可实施冷冻干燥。为生成游离酸，酯也可在酸性介质中进行水解，该水解可按照本身已知的方法实施。水解优选在通式(4)的化合物的制备以后采用氢氧化钠进行。
依所用通式(3)的化合物的光学纯度而定，通式(1)的化合物可以外消旋形式或以立体异构纯化合物形式获得。立体异构纯化合物在这里以及下文中应理解为至少60％，尤其是80％，和优选90％纯。该化合物特别优选至少95％，优选97.5％，更尤其是99％的立体异构纯形式。
例如，当使用通式(3)的相应立体异构纯化合物时，通式(1)的化合物可以以纯形式，尤其是以下面给出的(3R，5S)构型获得：
其他可举出的立体异构体包括对应的(3R，5R)，(3S，5S)和(3S，5R)构型。
当使用外消旋体作为通式(3)的化合物时，也可在通式(1)的化合物制备后进行外消旋体的分离。外消旋体可分离为光学纯对映体，例如，采用对映体分离的已知方法，例如，采用在手性载体上的制备性色谱(HPLC)或者借助酯化和用光学纯沉淀剂，例如，D-(-)或L-(-)-苯乙醇酸或(+)-或(-)-10-樟脑磺酸进行结晶。
本发明还涉及下列通式的化合物，
其中上面给出的有关R’的含义和优选定义适用。两个R’基团优选具有相同或不同的含义并且是氢、未取代的或苯基取代的C1～C8烷基或者未取代的或取代的苯基，或者两个R’基团合在一起构成C1～C8亚烷基基团。
作为苯基基团的取代基的例子可提及C1～C4烷基，C1～C4-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-C1～C4烷基、卤素、羟基和硝基。R’基团优选是氢、苄基或C1～C4烷基，优选乙基或者，特别是甲基。也优选两个R’基团一起构成C1～C8亚烷基基团，尤其是C4～C8亚烷基基团。作为此种亚烷基基团的例子可举出通式-C(CH3)2-C(CH3)2-的基团。
本发明还涉及下列通式的化合物，
其中上面给出的R7、R8和X1的含义和优选定义在此适用。R7和R8尤其各自独立地是氢、未取代或苯基取代的C1～C8烷基或苯基，尤其是C1～C4烷基或苄基，优选C1～C4烷基。X1优选是C1～C4烷基。
下面的实施例用于说明本发明：
实施例1：
2-溴-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚
20g(78.95mmol)3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚、200mL THF和200mL氯苯引入到1.5L配备锚式搅拌器、温度计和氮气供应源的磺化烧瓶中，混合物在搅拌下冷却至3℃。26.58g(78.95mmol)过溴化溴化吡啶鎓接着加入其中，搅拌在3℃下持续1.25h。随后，在10min内，滴加680g5％碳酸氢钠溶液。进行相分离，水相以150mL氯苯萃取3次。合并的有机相以340mL5％碳酸氢钠溶液洗涤2次，并以220mL水洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发浓缩。褐色残余物溶解在125mL二氯甲烷中；加入125mL94％乙醇，然后在常压下蒸出二氯甲烷。使溶液慢慢冷却至室温，随后至3℃，沉淀物滤出，以10mL冰-冷却的94％乙醇洗涤3次，并在室温/125T干燥过夜。获得浅米色晶体，熔点介于110～111.5℃。元素分析：测定值
4.95％H；61.23％C；4.04％N；22.9％Br；5.67％F.理论值4.55％H；61.46％C；4.22％N；24.05％Br；5.72％F。
实施例2：
1-异丙基-3-(4-氟苯基)-2-(4，4，5，5-四甲基)-[1，3，2]二氧杂环硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1H-吲哚
5.5mL1.6M正丁基锂的己烷溶液在-78℃下加入到上述溴化吲哚(2.65g)在60mL干四氢呋喃与二乙醚(体积比1∶1)的混合物的溶液中。在-78℃的温度搅拌15min。随后加入2-乙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼烷(2.4mL)的二乙醚(2mL)溶液。反应混合物在约2.5h时间内加热到室温，随后以二乙醚稀释。有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，随后蒸发浓缩。要求的产物以浅黄色晶体形式获得
(3.0g，100％).
1H-NMR(CDCl3)：1.27(s，12H)；1.69(d，J＝7.0，6H)；5.08-5.20(m，1H)；7.05-7.12(m，3H)；7.21-7.26(m，1H)；7.44-7.49(m，2H)；7.55-7.61(m，2H)。
实施例3：
(4R，6S)-3-[6-(2-碘代-乙烯基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基]-乙酸叔丁酯
上面的醛(990mg)和CHI3(2.26g)在四氢呋喃(18mL)中的溶液在0℃的温度、氩气氛下加入到干CrCl2(2.83g)在干燥四氢呋喃(36mL)中的悬浮体中。反应混合物在室温下搅拌16h。随后，反应通过加入水而停止，并以二乙醚进行萃取。有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥，继而在减压下去除溶剂。粗产物利用色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1)提纯。获得黄色油状的乙烯基碘(470mg，32％)(7∶3的E/Z)。
1H-NMR(CDCl3)：1.21-1.39(m，1H)；1.40(s，～3H)；1.44(s，6.3H)；1.45(s，～3H)；1.46(s，2.7H)；1.53(s，0.3H)；1.56-1.78(m，1H)；2.29(dd，J＝15.4，6.3，0.7H)；2.32(dd，J＝15.0，6.2，0.3H)；2.44(dd，J＝15.3，7.1，1H)；4.21-4.38(m，～2H)；6.23(dd，J＝7.3，7.3，0.3H，Z)；6.34(dd，J＝7.9.0.9，0.3H，Z)；6.39(dd，J＝14.7，0.9，0.7H，E)；6.52(dd，J＝14.7，5.6，0.7H，E)。
实施例4：
[4R，6S]-{6-[2-(1-异丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-基)-乙烯基]-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基}-乙酸叔丁酯
水(6mL)，K3PO4(427mg)和Pd(dppf)Cl2(18mg)[dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]加入到硼酸盐(303mg)和乙烯基碘(458mg)在二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液中。反应混合物在氩气氛、60℃的温度下搅拌40h。冷却至室温后，反应混合物倒入到水中，以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥，继而浓缩。粗产物利用色谱(己烷/乙酸乙酯5∶1)提纯。获得要求的产物(235mg，46％)，浅黄色泡沫形式(7∶3的E/Z)。
1H-NMR(CDCl3)：1.43(s，3H)；1.46(s，9H)；1.51(s，3H)；1.55-1.63(m，2H)；1.67(d，J＝7.0，6H)；2.04(dd，J＝15.0，5.0，0.3H)；2.20(dd，J＝15.0，7.8，0.3H)；2.31(dd，J＝15.4，6.2，0.7H)；2.46(dd，J＝15.2，7.0，0.7H)；3.78-3.89(m，0.3H)；4.1 8-4.34(m，1H)；4.43-4.48(m，0.7H)；4.68-4.80(m，0.3H)；4.78-4.90(m，0.7H)；5.67(dd，J＝16.4，5.9，0.7H)；5.74(dd，J＝11.4，8.2，0.3H)；6.53(d，J＝11.1，0.3H)；6.62(d，J＝16.1，0.7H)；7.04-7.23(m，4H)；7.37-7.46(m，2H)；7.52-7.56(m，1.4H)；7.67(d，J＝8.0，0.6H)。
实施例5～16：
在下面的实施例中，将用到下列化合物：
a)原料
化合物 A1：X＝Br
化合物 A2：X＝B[OC(CH3)2C(CH3)2O]
化合物 B1；R1＝R2＝CH3；R3＝C(CH3)3；Y＝H
化合物 B2：R1＝R2＝CH3；R3＝C(CH3)3；Y＝I
b)钯催化剂
Pd(dppf)Cl2
F
化合物 C1：R1＝R2＝CH3；X＝OAc
化合物 D1：R1＝R2＝CH3；X＝OAc；L＝P(苯基)3
化合物 E1：X＝Br；L＝P(异丙基)3
化合物 F1：dppf＝1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(由Fluka供应)
一般工艺步骤：
化合物A(1摩尔当量)和化合物B(1.2摩尔当量，以化合物A为基准)溶解在下表1(a)～1(c)所列的相应溶剂(10％溶液)中。碱和钯催化剂也加入其中。反应混合物加热到表中所示的温度。经所列反应时间之后，利用HPLC确定转化率和收率。结果和反应条件见下表1(a)至1(c)中。收率是通过HPLC确定的。
一般采用的缩写：
Ac：乙酰基
DMF：二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DME：二甲氧基乙烷
表1(a)实施例5678化合物AA1A1A1A1化合物BB1B1B1B1钯催化剂(mol％Pd，以化合物A为基准)D1(1)D1(1)D1(1)D1(1)碱(摩尔当量，以化合物为基准)KOAc(1.1)NaOAc(1.1)戊酸钾(1.1)丙酸钾(1.1)溶剂DMFDMFDMFDMF反应温度140℃140℃140℃140℃反应时间16小时16小时16小时16小时转化率，以化合物A为基准100％48％94％94％收率68％33％62％62％
表1(b)实施例9101112化合物AA1A1A1A1化合物BB1B1B1B1钯催化剂(mol％Pd，以化合物A为基准)C1(1)+P(正丁基)3(2)C1(1)+P(环己基)3(2)C1(1)+P(异丙基)3(2)C1(1)+P(苯基)3(2)碱(摩尔当量，以化合物为基准)KOAc(1.1)KOAc(1.1)KOAc(1.1)KOAc(1.1)溶剂DMFDMFDMFDMF反应温度140℃140℃140℃140℃反应时间3小时3小时3小时3小时转化率，以化合物A为基准60％62％55％84％收率47％48％38％46％注：催化剂就地制备催化剂就地制备催化剂就地制备催化剂就地制备
表1(c)实施例13141516化合物AA1A1A1A2化合物BB1B1B1B2钯催化剂(mol％Pd，以化合物A为基准)D1(1)D1(1)E1(1)F1(2.5)碱(摩尔当量，以化合物为基准)KOAc(1.1)KOAc(1.1)KOAc(1.1)K3PO4(2.5)溶剂NMPNMPNMPDME/H2O按体积比1∶1反应温度140℃200℃200℃60℃反应时间18小时1小时1小时40小时转化率，以化合物A为基准94％96％96％98％收率62％75％75％46％
实施例17：
赤型-(±)-E-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸叔丁酯
在5mL圆底烧瓶中，0.1g赤型(±)-E-(6-{2-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-乙烯基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯和8mg对-甲苯磺酸吡啶鎓溶解在1.5mL乙腈中；加入0.1mL水，该澄清溶液在室温下搅拌24h。反应混合物随后用乙酸乙酯稀释，以饱和氯化钠溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥并蒸发浓缩。获得0.1g浅米色固体，按照TLC、HPLC和NMR测定，对应于类似于US 4 739 073，实施例5的叔丁酯形式参照物的制备产物。
实施例18
赤型-(±)-(E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-庚-6-烯酸钠盐
在10mL配备磁力搅拌器、温度计、隔膜、针筒和氮气供应源的三颈圆底烧瓶中，0.49g赤型-(±)-E-7-[3-(4-氟-苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯按照O.Tempkin，Tetrahedron31，10659(1997)进行水解，获得0.35g(理论值的77％)浅米色粉末，其NMR对应于市售产品。
钯催化剂的制备实施例
0.67g N，N-二甲基苄基胺慢慢加入到1g Pd(OAc)2在30mL氯仿中的溶液中。反应混合物搅拌2h，随后过滤(二氧化硅)。形成的黄色溶液在真空下浓缩，形成的油状物被悬浮在几毫升己烷中。黄色悬浮体进行离心处理，获得的黄色粉末在真空下干燥。以定量的收率获得下式的化合物。
该二聚体溶解在10mL四氢呋喃中，再加入1当量三苯基膦。反应混合物随后搅拌1h。
形成的悬浮体在真空下浓缩，该白色产物以己烷洗涤。以90％收率获得浅黄色粉末形式所要求的产物。
1H NMR(δin CDCl3)：7.75和7.35(2m，15，PPh3)；6.93(d)，6.8(t)，6.34(m)(4，芳香-H)；4.02(d，2.05Hz，2，CH2N)；2.79(d，2.34Hz，6，NMe2)；1.27(s，3，OAc)31P NMR(δin CDCl3)：43
关于制备方法，也可参见Ryabov等人，《J.Chem.Soc.，PerkinTrans.》1983，1503～1508页。