头孢硫脒的制备方法.pdf

头孢硫脒的制备方法，按如下步骤分两步合成：(1)制备头孢硫脒酸，在低温、碱性条件下，由7－ACA与溴乙酰溴反应，再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸，再用常规方法浓缩，干燥。(2)制得头孢硫脒成品。加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应，加入微溶溶剂，使产物析出。该方法步骤少，工艺简单，易于实现。

1.  头孢硫脒的制备方法，按如下步骤分两步合成：(1)、制备头孢硫脒酸，(2)、制得头孢硫脒成品。

2.  根据权利要求1所述头孢硫脒的制备方法，其中制备头孢硫脒酸的方法是在低温、碱性条件下，由7-ACA与溴乙酰溴反应，再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸。再用常规方法浓缩，干燥。

3.  根据权利要求2所述头孢硫脒的制备方法，所述酸化用试剂是硫酸、盐酸、磷酸。

4.  根据权利要求3所述头孢硫脒的制备方法，所述酸化用试剂是磷酸。

5.  根据权利要求2所述头孢硫脒的制备方法，所述所述溶剂是乙酸乙酯。

6.  根据权利要求1所述头孢硫脒的制备方法，所述制得头孢硫脒成品的方法是加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应，加入微溶溶剂，使产物析出。

7.  根据权利要求6所述头孢硫脒的制备方法，所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺。

8.  根据权利要求7所述头孢硫脒的制备方法，所述碱性试剂是三乙胺。

9.  根据权利要求6所述头孢硫脒的制备方法，所述微溶溶剂为丙酮。

头孢硫脒的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物合成领域，特别是化学原料药头孢硫脒的制备方法。
背景技术
头孢硫脒(Cefathiamidine)为第一代头孢菌素，为我国首先创用于临床。

俗称：先锋霉素18、头孢菌素18。抗菌谱与头孢噻吩相似，对金葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎等感染。我国只有广州白云山化学制药厂生产。USP3,646,025和《中国药物化学杂志》，2001，10，第11期，P293-294，介绍了该原料的合成方法，但都很复杂，不容易实现。
发明内容
本发明是为了改进头孢硫脒的合成工艺，在USP 3,646,025的基础上进行了改进，工艺更简单，易于实现。
本发明是这样实现的：
头孢硫脒的制备方法，按如下步骤分两步合成：1、制备头孢硫脒酸，2、制得头孢硫脒成品。
所述制备头孢硫脒酸的方法是在低温、碱性条件下，由7-ACA与溴乙酰溴反应，再酸化用溶剂萃取头孢硫脒酸。再用常规方法浓缩，干燥。
所述酸化用试剂是硫酸、盐酸、磷酸，优选取磷酸。
所述溶剂指乙酸乙酯。
所述头孢硫脒成品的方法是加入碱性试剂使头孢硫脒酸溶解后与二异丙基硫脲反应，加入微溶溶剂，使产物析出。
所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺，优选三乙胺。
所述微溶性溶剂为丙酮。
本发明地合成工艺为：

本发明在USP 3,646,025的基础上作了改进，将反应步骤从三步改为两步，在反应的总收率上不变，但节约了时间与能量，具有较大的市场前景。
具体实施例：本发明结合下例实施例子作进一步的说明。
实施例1、头孢硫脒酸
2.72g 7-ACA，2.52g NaHCO₃，20ml H₂O和10ml丙酮加入到三口瓶中，室温(32℃)搅拌至溶解。然后将混合液冷却至-10℃左右，开始慢慢滴加溴乙酰溴2.3g(溶于10ml丙酮中)，约需1.5hrs，以不出现固体为宜。滴加完毕后，在此温度(＜-10℃)续反应1h。加入20ml水，在低温下(-5～0℃)滴加40％的磷酸，至PH＝2.0时，加入约50ml乙酸乙酯萃取头孢硫脒酸。若不溶解加丙酮，水洗乙酸乙酯层，脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冷却，过滤。干燥，得头孢硫脒酸1.65g，收率42％。熔点148-150℃。旋光值：[α]²⁵_D＝+120°。
实施例2、头孢硫脒成品
二异丙基硫脲进行重结晶。
在100ml三口瓶中加入3.93g头孢硫脒酸，50ml二氯甲烷，慢慢加入三乙胺使其刚好澄清(约1.3ml)，加入1.6g二异丙基硫脲，室温搅拌0.5h，溶液变得粘稠，慢慢滴加50ml丙酮，开始析出结晶，继续搅拌0.5h，过滤，丙酮洗涤。真空干燥。得硫米粗品3.41g。收率75％，熔点148～150℃。旋光值：[α]²⁵_D＝139°。产物可用乙醇重结晶。
元素分析(C₁₉H₂₈N₄O₆S₂)：C，46.66；H，6.41；N，11.59。
IR(cm^-1)：3427.54，3225.12，2979.67，2938.91，1773.98，1737.52。m/z：473，413，354，275，242，201。
¹HNMR(D₂O)：5.60-5.59(1H)，5.11-5.10(1H)，4.86-4.83(1H)，4.69-4.66(1H)，4.22(1H)，3.98-3.94(2H)，3.91(1H)，3.65-3.60(1H)，3.38-3.34(1H)，2.06(3H)，1.24(12H)。