红景天甙类化合物的合成方法 【发明领域】
本发明涉及一种红景天甙类化合物的合成方法，它以1-糖亚胺酯和取代的苯乙醇为原料，在路易斯酸的催化下，生成多取代的红景天甙，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物。背景技术
红景天甙是藏药红景天中的主要有效成分，可用于治疗心衰和降低癌症化疗阿霉素造成的肝损伤，同时红景天甙具有抗氧化、抗疲劳和抗辐射的作用(房家智，张晓艳，陆瑛，王绍，孙晓霞，白求恩医科大学学报，1996，22(1)，4；明海泉，夏光成，张瑞钓，中草药，1988，19(5)，37；李贵满，陈路德，李桂森，于诚，吴胜东，王淑兰，长白山中医药研究与开发，1996，5(4)，32。)。长期以来红景天就作为一种名贵的藏药使用。目前红景天甙的来源主要是从高山红景天中提取，因此，每年都有大量的野生红景天被采集，现在西藏的野生红景天已经濒临枯竭。红景天甙的化学合成已有人报道(Endo，K.；Seya，K.；Hikino，H.，Tetrahedron，1989，45，3673；纪淑芳，周亚青，沈阳药学院学报，1987，4(3)，192；李国青，李展，中国药物化学杂志，1996，6(2)136。)，但是已有的合成方法都不经济，要用当量地碳酸银作为糖苷化试剂，碳酸银价格较昂贵，不适宜工业生产，本发明的目的在于提供一种可以工业生产红景天甙的方法。发明内容
本发明的目的是提供一种合成红景天甙的方法。
本发明的合成方法是以1-糖亚胺酯和单取代或多取代的苯乙醇为原料，在三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸等路易斯酸的催化下，生成多取代的红景天甙类化合物，再在碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐的作用下，生成红景天甙类化合物。
具体地说在有机溶剂中，结构式为的1-糖亚胺酯和结构式为的取代的苯乙醇，在路易斯酸催化剂作用下，于-78℃-室温下，反应1-5小时，该反应可以加入脱水剂，使反应更为完全。也可以加入淬灭剂终止反应。溶剂浓缩后，常规后处理得结构式如下的多取代的红景天甙化合物。该化合物可以是红景天甙。
其中1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶0.8-2.5∶0.01-0.5∶0-0.5。1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶0-300克。推荐1-糖亚胺酯∶取代的苯乙醇∶路易斯酸催化剂∶淬灭剂的摩尔比分别为1∶1-1.5∶0.01-0.5∶0.01-0.5；1-糖亚胺酯的摩尔和脱水剂的重量之比为1摩尔∶10-200克。
上述结构式中X为或R1为氢，1-10个碳的酰基，苯甲酰基或取代的苯甲酰基，苄基或取代的苄基，烷基硅基；因为吡喃环上存在多个手性中心，当R1为氢X可以是葡萄糖，半乳糖，阿洛糖，阿卓糖，甘露糖，古洛糖，艾杜糖，塔罗糖，岩藻糖，鼠李糖，阿拉伯糖，木糖，来苏糖或核糖；R2可同为或不时同为氢，1-10个碳的酰基氧基，苯甲酰基氧基，取代的苯甲酰基氧基，1-10个碳的烷基或烯基氧基，苄基或取代的苄基氧基，烷基硅基氧基，1-10个碳的烷基或烯基。
所述的有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，烷基醚类，乙腈或它们的混合溶剂等。
所述的脱水剂为无水的无机盐或分子筛。如无水NaCl、无水MgCl2、无水CaCO3、无水MgSO4、3-5A分子筛等。
所述的路易斯酸催化剂为三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三烷基硅酯或高氯酸等。
所述的淬灭剂可以为水、三乙胺或氢氧化钠等。
该反应可以在惰性气体保护下进行，将有利于产率的提高。
上述的多取代的红景天甙类化合物可以进一步纯化，将其溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入无机碱，室温搅拌1-8小时，加入酸性树脂中和，过滤除去树脂，浓缩，柱层析分离得红景天甙类化合物。该红景天甙类化合物可以是红景天甙。
所述的无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或甲醇盐。
多取代的红景天甙与碱的摩尔比为1∶0.1-6。
本发明的方法简便，产率高，是一种适合工业化生产的方法。最佳实施例
以下通过具体实施例，可以进一步理解本发明，但不能对限制本发明的内容。
实施例1
将2，3，4，6-O-四苯甲酰基-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(18.5克，25毫摩尔)和4-乙酰氧基苯乙醇(3.6克，20毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(100毫升)中，加入4A分子筛(5克)，冷却至-40℃，滴加三氟化硼乙醚(0.18毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入三乙胺(0.2毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1-4∶1，得14.5克糖浆状固体，为(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四苯甲酰基葡萄糖吡喃苷，产率96％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：8.1-7.2(m，20H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，6.73(d，2H，J＝8.1Hz)，5.89(t，1H，J＝9.8Hz)，5.67(t，1H，J＝9.6Hz)，5.54(dd，1H，J＝9.6，9.8Hz)，4.38(d，1H，J＝9.8Hz)，4.64(dd，1H，J＝3.0，12.3Hz)，4.50(dd，1H，J＝8.1，12.0Hz)，4.13(m，2H)，3.72(m，1H)，2.84(m，1H)，2.25(s，3H)。
实施例2
将2，3，4，6-O-四乙酰基-α-D-葡萄糖基三氯乙酰亚胺酯(2.25克，4.6毫摩尔)和4-乙酰氧基苯乙醇(0.66克，3.65毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，加入4A分子筛(1克)，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(0.03毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入水(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得1.65克糖浆状固体，为(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四乙酰基葡萄糖吡喃苷，产率89％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，5.19(t，1H，J＝9.8Hz)，5.09(t，1H，J＝9.8Hz)，4.99(t，1H，J＝9.8Hz)，4.48(d，1H，J＝9.8Hz)，4.26(dd，1H，J＝3.0，12.3Hz)，4.13(dd，1H，J＝8.1，12.0Hz)，3.83(t，1H，J＝6.6Hz)，3.65(m，2H)，2.86(m，2H)，2.80(s，3H)，2.09(s，3H)，2.02(s，3H)，2.00(s，3H)，1.91(s，3H)
实施例3
将(4-乙酰氧基苯乙基)-β-D-2，3，4，6-O-四苯甲酰基葡萄糖吡喃苷(13.8克，18毫摩尔)溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(100毫升，1∶1)中，加入甲醇钠(50％，3.24克，30毫摩尔)，室温搅拌4小时，加入强酸性树脂中和至pH值为6，过滤，树脂用甲醇洗涤，浓缩后，柱层析，淋洗液为氯仿∶甲醇＝4∶1，得红景天甙5.5克，产率100％。核磁共振，红外光谱，紫外光谱，质谱，比旋光度和熔点均与文献值相符。
实施例4
将2，3，4-O-三乙酰基-L-鼠李糖基三氯乙酰亚胺酯(653毫克，1.5毫摩尔)和3，4-二甲氧基苯乙醇(182毫克，1.0毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(10毫升)中，冷却至-20℃，滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(0.01毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入水(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得400毫克糖浆状固体，为(3，4-二甲氧基苯乙基)-L-2，3，4-O-三乙酰基鼠李糖吡喃苷，产率88％。
实施例5
将2，3，4-O-三特戊酰基-L-阿拉伯糖基三氯乙酰亚胺酯(2.51克，4.6毫摩尔)和苯乙醇(0.45克，3.65毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(30毫升)中，加入无水硫酸钠(1克)，冷却至-78℃，滴加三氟甲磺酸(0.03毫升)，滴加完毕后，升至室温搅拌30分钟，加入碳酸氢钠饱和水溶液(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液浓缩后，柱层析分离，淋洗液为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝6∶1∶1-4∶1∶1，得1.40克糖浆状固体，为苯乙基-L-2，3，4-O-三特戊酰基阿拉伯糖吡喃苷，产率75％。