包含β模拟剂(BETAMIMETICS)及 新颖抗胆碱酯酶的药物 本发明涉及基于长效β2激动剂及新抗胆碱能的盐的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗呼吸道疾病中的用途。
发明的描述
本发明涉及基于长效β2激动剂及新抗胆碱能的盐1的新颖药物组合物，其制法，及其在治疗呼吸道疾病中的用途。
本发明范围内所用的抗胆碱能剂为式1的盐
其中
X-是指有单一负电荷的阴离子，优选是选自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲烷磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，醋酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，及对甲苯磺酸盐中的阴离子。
较佳是使用式1的盐，其中
X-是指有单一负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物，4-甲苯磺酸盐及甲烷磺酸盐，较佳是溴化物的阴离子。
最佳是使用式1的盐，其中
X-是指有单一负电荷的阴离子，选自氯化物，溴化物及甲烷磺酸盐，优选是溴化物中的阴离子。
根据本发明，特佳是式1的盐，其中X-是指溴化物。
抗胆碱能药物可适宜地用于治疗多种疾病。特别要提及的是治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾病)。治疗这些疾病时，WO 92/16528提议用莨菪品，托平醇(tropenol)或托平(tropine)基本结构地抗胆碱能剂。
WO 92/16528的基本问题是基于制备长效抗胆碱能活性化合物。为解决这问题，WO 92/16528揭示中有莨菪品，托平醇(tropenol)或托平(tropine)的二苯乙醇酸酯。
治疗慢性疾病时常需制备一种长效性的药物组合物。这种药物一般可确保达到治疗效果所需的活性物质的浓度在体内维持较长时间而不需要重复多次给药这药物组合物。而且，如果隔较长时间才给予一次活性物质，可使病人在某种程度上有一种健康人的感觉。特别需要一种一天给予一次且有良好治疗效果的药物组合物。每天给予一次的优点是病人较易习惯于每天在固定时间使用药物。
如果是一天给予一次的药物，则活性物质必须能符合特定需求。第一，给予药物组合物后其活性的发生须较快，且较理想的是其活性应在相当长一段时间内保持恒定的。另一方面，药物组合物的活性作用期应不超过的一天。理想的是，制备要一天给予一次的药物组合物并以适当剂量含有的活性物质是可适宜地控制。
现已发现，WO 92/16528所公示的莨菪品，托平醇(tropenol)或托平(tropine)的酯并不符合这严格要求。由于其活性期特长，明显地超过约一天的要求，这些化合物不能用于以每天给予一次的治疗。但式1的盐符合这个要求。
令人惊奇的是，如果式1的抗胆碱能剂与一种或多种β模拟剂2合用，在治疗呼吸道炎症及/或阻塞疾病有出乎意外的治疗效果，特别是有协同作用。鉴于这种协同作用，本发明药物组合物可以较少于通常单一治疗所用的剂量使用。本发明的又一有利方面是，减少使用β2激动剂的副作用。这方面的副作用是由β拟模剂引起的对心脏的刺激作用，特别是心动过速，心悸，心绞痛样痛及心律不整。
上述效果可见于二种活性物质以单一活性物质制剂同时给予时或见于此二种活性物质以分别的制剂相继给予时。根据本发明，优选是以单一制剂同时给予这二种活性物质成分。
在本发明范围内，任何1′化合物都可认作是盐1中所含的下式盐的药物活性阳离子：
于上述药物组合物中，活性物质可含于单一制剂内或含于二种分别的制剂内。根据本发明，含于单一制剂内的活性物质1及2的药物组合物是优选的。
根据本发明，优选是用沙美特罗(salmeterol)盐或福莫特罗(formoterol)盐作为长效β模拟剂2。β模拟剂2一词也包括其相关的对映体或其混合物。因此，本发明所谓优选的β模拟剂2，沙美特罗盐及福莫特罗盐也包括R-沙美特罗，S-沙美特罗，R，R-福莫特罗，S，S-福莫特罗，R，S-福莫特罗，S，R-福莫特罗的对映体盐及其混合物，尤以R-沙美特罗及R，R-福莫特罗的对映体盐为特别重要。化合物2，根据本发明，也可以其水合物或溶剂合物的形式存在。
长效β模拟剂2也可以是式2a′化合物的盐，
其中
R1及R2可相同或相异，是指氢或C1-C4-烷基；
R3及R4可相同或相异，是指氢，C1-C4-烷基，-O-C1-C4烷基，-C1-C4-亚烷基-O-C1-C4烷基，或
R3及R4共同是-C1-C4-亚烷基-或-O-C1-C4-亚烷基-O-的桥基团。
本发明组合物内优选是使用式2a′化合物的盐，其中
R1及R2可相同或相异，是指氢，甲基或乙基；
R3及R4可相同或相异，是指氢，甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，甲氧基甲基，或甲氧基乙基，或R3及R4共同代表亚丙基，亚丁基，-O-亚乙基-O-或-O-亚丙基-O-之一的桥基团。
本发明组合物内更优选是使用式2a′化合物的盐，其中
R1及R2可相同或相异，是指氢，或乙基，优选是氢；
R3及R4可相同或相异，是指氢，甲基，乙基，丙基，丁基或甲氧基甲基，
或
R3及R4共同代表亚丁基或-O-亚乙基-O-之一的桥基团。
根据本发明，本发明组合物内最佳使用如下式2a′化合物的盐，其中
a)R1及R2是氢及R3及R4是乙基；或
b)R1及R2是氢及R3及R4是甲基；或
c)R1及R2是乙基及R3及R4是氢；或
d)R1及R2是氢及R3及R4共同是亚丁基；或
e)R1及R2是氢及R3及R4共同是-O-亚乙基-O-；或
f)R1及R2是氢及R3及R4是叔丁基；或
g)R1及R2是氢及R3及R4是异丙基；或
h)R1及R2是氢及R3及R4是甲氧基甲基。
式2a′化合物可由WO 00/75114得知。
上述化合物中，a)所界定的构造，其中R1及R2是氢及R3及R4是乙基，在本发明药组合物中是极重要的。这化合物的酸加成盐以后称为化合物2aa，这化合物的游离基以下式2aa’表示：
于本发明药物组合物中，化合物2a′的盐可以其外消旋物，对映体或其混合物形式存在。由外消旋物分离对映体可用现有技术中已知方法进行(例如于手性相上进行色层方法，等)。如果式2a′化合物的盐是以其对映体形式使用，优选是用其C-OH基团的R构形。
所用烷基，除非另有说明，是有1至4个碳原子的支链或直链的烷基。其例包括：甲基，乙基，丙基，或丁基。甲基，乙基，丙基，或丁基各基团视需要可使用其缩写Me，Et，Prop或Bu。除非另有说明，丙基及丁基的定义也包括所有可能的异构物形式。例如，丙基包括正-丙基及异丙基，丁基包括异丁基，仲丁基及叔丁基。
所用亚烷基，除非另有说明，是有1至4个碳原子的支链或直链的双键烷基桥。其例包括：亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。
所用烷氧基(也称作-O-C1-C4-烷基)，除非另有说明，是有1至4个碳原子的支链或直链的通过氧原子连接的烷基。可提及的例有：甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基或丁基氧基。甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基或丁基氧基视需要以缩写MeO，EtO，PropO，BuO表示。除非另有说明，丙基氧基及丁基氧基的定义也包括所有可能的异构体形式。例如，丙基氧基包括正-丙基氧基及异丙基氧基，丁基氧基包括异-丁基氧基，仲-丁基氧基及叔-丁基氧基等。本发明范围内有时也以烷氧基一词取代烷基氧基一词。甲基氧基，乙基氧基，丙基氧基或丁基氧基各基团可视需要称作甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。
所用亚烷基-烷基氧基，除非另有说明，是有1至4个碳原子的支链或直链的双键烷基桥，可为烷基氧基作单-，二-或三-取代的，优选是单取代的。
在本发明范围内，任何所谓化合物2应认为是其生理上可接受的酸加成盐。本发明β模拟剂2的生理上可接受的酸加成盐的实例是药物上可接受的盐，其选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，醋酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，1-羟基-2-萘基羧酸，4-苯基肉桂酸，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸或马来酸的盐。如有需要，可用上述酸的混合物制备盐2。
根据本发明，β模拟剂2的盐优选是选自盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，富马酸盐，甲烷磺酸盐，4-苯基肉桂酸盐，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐，马来酸盐，及羟萘甲酸盐(xinafoate)。在2为沙美特罗(salmeterol)时，特佳的盐是选自盐酸盐，硫酸盐，4-苯基肉桂酸盐，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐，及羟萘甲酸盐，其中尤以4-苯基肉桂酸盐，5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐，特别是羟萘甲酸盐为重要。在2为福莫特罗(formoterol)时，特佳的盐是选自盐酸盐，硫酸盐及富马酸盐，其中尤以盐酸盐及富马酸盐为特佳。根据本发明，极重要的是福莫特罗富马酸盐，在2是化合物2aa’时，2的盐最佳是选自盐酸盐及马来酸盐，其中尤以马来酸盐为特佳。
在本发明所指β模拟剂不是盐的形式时，是指化合物2′。例如，不为盐形式的本发明β模拟剂2′包括游离基形式的福莫特罗，沙美特罗或式2a′化合物，本发明特佳的化合物2是沙美特罗羟萘甲酸盐，福莫特罗富马酸盐或式2a′化合物的酸加成盐2a。
在本发明范围内，β模拟剂2也可指拟交感神经药物或β-2-激动剂(β2-激动剂)。在本发明目的内，所有这些词是可以互换的。
一方面，本发明是关于上述药物组合物，其除了治疗有效量的1及2外，尚含有药物上可接受的载剂。另一方面，本发明是关于上述药物组合物，其除了治疗有效量的1及2外，不含任何药物上可接受的载剂。
本发明也关于治疗有效量的盐1在制备含有长效β模拟剂2药物组合物以治疗呼吸道炎症或阻塞性疾病中的用途。优选是，本发明是关于制备用于治疗气喘或COPD中的药物组合物的用途。
在本发明范围内，化合物1及2可同时或相继给予，根据本发明化合物1及2优选是同时给予。
本发明还关于治疗有效量的盐1及长效β模拟剂2在治疗呼吸道炎症或阻塞性病症，特别是气喘或COPD中的用途。
活性物质1及2在本发明活性物质组合物内的比是可变化的。活性物质1及2可以其溶剂合物或水合物的形式存在。视所择化合物1及2而定，本发明范围内所用的重量比是以各种盐的不同分子量而异。所以，下述重量比是基于阳离子1′及β模拟剂沙美特罗，福莫特罗和化合物2aa’(＝式2a化合物，其中R1及R2代表氢，及R3及R4代表乙基)的游离基2’，这也是本发明优选的。
例如，如果使用福莫特罗，本发明药物组合物可含1′及2′的比可从1∶10至300∶1，优选是1∶5至200∶1，尤佳的是1∶3至150∶1，更佳1∶2至100∶1。
例如，并非是限制本发明范围，本发明1及2的优选组合物可含有如下重量比的1′及福莫特罗2′：1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，21∶1，22∶1，23∶1，24∶1，25∶1，26∶1，27∶1，28∶1，29∶1，30∶1，31∶1，32∶1，33∶1，34∶1，35∶1，36∶1，37∶1，38∶1，39∶1，40∶1，41∶1，42∶1，43∶1，44∶1，45∶1，46∶1，47∶1，48∶1，49∶1，50∶1，51∶1，52∶1，53∶1，54∶1，55∶1，56∶1，57∶1，58∶1，59∶1，60∶1，61∶1，62∶1，63∶1，64∶1，65∶1，66∶1，67∶1，68∶1，69∶1，70∶1，71∶1，72∶1，73∶1，74∶1，75∶1，76∶1，77∶1，78∶1，79∶1，80∶1，81∶1，82∶1，83∶1，84∶1，85∶1，86∶1，87∶1，88∶1，89∶1，90∶1，91∶1，92∶1，93∶1，94∶1，95∶1，96∶1，97∶1，98∶1，99∶1，100∶1。
含1及2的组合物的本发明药物组合物一般的给予剂量是使药理活性阳离子1′及福莫特罗2′的总剂量5至5000微克，优选是10至2000微克，更佳是15至1000微克，尤佳是20至800微克，根据本发明优选是30至600微克，优选是40至500微克。
例如，本发明1及2组合物含阳离子1′及福莫特罗2’的每单剂的总量是约10微克，15微克，20微克，25微克，30微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微克，60微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克等。对本技术人员应了解，上述每单剂的建议剂量不应认作是只限于上述数值。本技术人员也应理解也包括约±2.5微克的浮动，特别是在小数范围内。在这些剂量范围内，1′及2′的活性物可以上述重量比存在。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的组合物所含阳离子1′及福莫特罗2′的量是使每单剂内含8.3微克1′及2.5微克2′，8.3微克1′及4.9微克2′，8.3微克1′及9.8微克2′，8.3微克1′及14.7微克2′，8.3微克1′及19.6微克2′，8.3微克1′及24.4微克2′，16.5微克1′及2.5微克2′，16.5微克1′及4.9微克2′，16.5微克1′，9.8微克2′，16.5微克1′及14.7微克2′，16.5微克1′及19.6微克2′，16.5微克1′及24.4微克2′，33.0微克1′及2.5微克2′，33.0微克1′及4.9微克2′，33.0微克1′及9.8微克2′，33.0微克1′及14.7微克2′，33.0微克1′及19.6微克2′，33.0微克1′及24.4微克2′，49.5微克1′及2.5微克2′，49.5微克1′及4.9微克2′，49.5微克1′及9.8微克2′，49.5微克1′及14.7微克2′，49.5微克1′及19.6微克2′，49.5微克1′及24.4微克2′，82.6微克1′及2.5微克2′，82.6微克1′及4.9微克2′，82.6微克1′及9.8微克2′，82.6微克1′及14.7微克2′，82.6微克1′及19.6微克2′，82.6微克1′及24.4微克2′，165.1微克1′及2.5微克2′，165.1微克1′及4.9微克2′，165.1微克1′及9.8微克2′，165.1微克1′及14.7微克2′，165.1微克1′及19.6微克2′，165.1微克1′及24.4微克2′，206.4微克1′及2.5微克2′，206.4微克1′及4.9微克2′，206.4微克1′及9.8微克2′，206.4微克1′及14.7微克2′，206.4微克1′及19.6微克2′，206.4微克1′及24.4微克2′，412.8微克1′及2.5微克2′，412.8微克1′及4.9微克2′，412.8微克1′及9.8微克2′，412.8微克1′及14.7微克2′，412.8微克1′及19.6微克2′，412.8微克1′及24.4微克2′。
如果用作本发明优选的1及2的组合物中其中盐1是使用溴化物，2是指福莫特罗富马酸盐，则上述列举的每单剂量所给予的活性物质1′及2′的量相当于以下每单剂所给予的1及2的量：10微克1及2.9微克2，10微克1及5.7微克2，10微克1及11.5微克2，10微克1及17.2微克2，10微克1及22.9微克2，10微克1及28.5微克2，20微克1及2.9微克2，20微克1及5.7微克2，20微克1及11.5微克2，20微克1及17.2微克2，20微克1及22.9微克2，20微克1及28.5微克2，40微克1及2.9微克2，40微克1及5.7微克2，40微克1及11.5微克2，40微克1及17.2微克2，40微克1及22.9微克2，40微克1及28.5微克2，60微克1及2.9微克2，60微克1及5.7微克2，60微克1及11.5微克2，60微克1及17.2微克2，60微克1及22.9微克2，60微克1及28.5微克2，100微克1及2.9微克2，100微克1及5.7微克2，100微克1及11.5微克2，100微克1及17.2微克2，100微克1及22.9微克2，100微克1及28.5微克2，200微克1及2.9微克2，200微克1及5.7微克2，200微克1及11.5微克2，200微克1及17.2微克2，200微克1及22.9微克2，200微克1及28.5微克2，250微克1及2.9微克2，250微克1及5.7微克2，250微克1及11.5微克2，250微克1及17.2微克2，250微克1及22.9微克2，250微克1及28.5微克2，500微克1及2.9微克2，500微克1及5.7微克2，500微克1及11.5微克2，500微克1及17.2微克2，500微克1及22.9微克2，500微克1及28.5微克2。
如果用作本发明优选1及2的组合物中其中的2是使用福莫特罗富马酸盐二水合物，盐1是指溴化物，则上述列举的每单剂量所给予的活性物质1′及2′的量对应于下列每单剂中的1及2的量：10微克1及3微克2，10微克1及6微克2，10微克1及12微克2，10微克1及18微克2，10微克1及24微克2，10微克1及30微克2，20微克1及3微克2，20微克1及6微克2，20微克1及12微克2，20微克1及18微克2，20微克1及24微克2，20微克1及30微克2，40微克1及3微克2，40微克1及6微克2，40微克1及12微克2，40微克1及18微克2，40微克1及24微克2，40微克1及30微克2，60微克1及3微克2，60微克1及6微克2，60微克1及12微克2，60微克1及18微克2，60微克1及24微克2，60微克1及30微克2，100微克1及3微克2，100微克1及6微克2，100微克1及12微克2，100微克1及18微克2，100微克1及24微克2，100微克1及30微克2，200微克1及3微克2，200微克1及6微克2，200微克1及12微克2，200微克1及18微克2，200微克1及24微克2，200微克1及30微克2，250微克1及3微克2，250微克1及6微克2，250微克1及12微克2，250微克1及18微克2，250微克1及24微克2，250微克1及30微克2，500微克1及3微克2，500微克1及6微克2，500微克1及12微克2，500微克1及18微克2，500微克1及24微克2，500微克1及30微克2。
本发明活性物质组合物可含1′及2′，例如在使用沙美特罗时，其重量比为约1∶30至400∶1，优选是1∶25至200∶1，尤佳是1∶20至100∶1，更佳是1∶15至50∶1。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的优选组合物可含阳离子1′及沙美特罗2′的重量比为：1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，21∶1，22∶1，23∶1，24∶1，25∶1，26∶1，27∶1，28∶1，29∶1，30∶1，31∶1，32∶1，33∶1，34∶1，35∶1。
含1及2的组合物的本发明药物组合物一般是使每单剂的阳离子1′及沙美特罗2′的总剂量为5至5000微克，优选是10至2000微克，更佳是15至1000微克，尤佳是20至800微克，根据本发明优选是30至750微克，较佳是40至700微克。
例如，本发明1及2组合物含有1′及沙美特罗2′的单剂的总量是约15微克，20微克，25微克，30微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微克，60微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克，680微克，685微克，690微克，695微克，700微克等。对本领域技术人员应了解，上述每单剂的建议剂量不应认作是只限于上述数值。本领域技术人员应理解也包括约±2.5微克的浮动，特别是在小数范围内。在这些剂量范围内，活性物质1′及2′可以上述重量比存在。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的组合物所含阳离子1′及沙美特罗2′的量是使每单剂内含8.3微克1′及12.5微克2′，8.3微克1′及25微克2′，8.3微克1′及50微克2′，8.3微克1′及75微克2′，8.3微克1′及100微克2′，8.3微克1′及200微克2′，16.5微克1′及12.5微克2′，16.5微克1′及25微克2′，16.5微克1′及50微克2′，16.5微克1′及75微克2′，16.5微克1′及100微克2′，16.5微克1′及200微克2′，33.0微克1′及12.5微克2′，33.0微克1′及25微克2′，33.0微克1′及50微克2′，33.0微克1′及75微克2′，33.0微克1′及100微克2′，33.0微克1′及200微克2′，49.5微克1′及12.5微克2′，49.5微克1′及25微克2′，49.5微克1′及50微克2′，49.5微克1′及75微克2′，49.5微克1′及100微克2′，49.5微克1′及200微克2′，82.6微克1′及12.5微克2′，82.6微克1′及25微克2′，82.6微克1′及50微克2′，82.6微克1′及75微克2′，82.6微克1′及100微克2′，82.6微克1′及200微克2′，165.1微克1′及12.5微克2′，165.1微克1′及25微克2′，165.1微克1′及50微克2′，165.1微克1′及75微克2′，165.1微克1′及100微克2′，165.1微克1′及200微克2′，206.4微克1′及12.5微克2′，206.4微克1′及25微克2′，206.4微克1′及50微克2′，206.4微克1′及75微克2′，206.4微克1′及100微克2′，206.4微克1′及200微克2′，412.8微克1′及12.5微克2′，412.8微克1′及25微克2′，412.8微克1′及75微克2′，412.8微克1′及100微克2′，412.8微克1′及200微克2′。
如果本发明1及2优选组合物所用活性物质组合物其中盐1为溴化物，2为沙美特罗羟萘甲酸盐，则上述每单剂所给予的活性物质1′及2′的量相当于每单剂下述每单剂给予的1及2的量：10微克1及18.2微克2，10微克1及36.3微克2，10微克1及72.6微克2，10微克1及108.9微克2，10微克1及145.2微克2，10微克1及290.4微克2，20微克1及18.2微克2，20微克1及36.3微克2，20微克1及72.6微克2，20微克1及108.9微克2，20微克1及145.2微克2，20微克1及290.4微克2，40微克1及18.2微克2，40微克1及36.3微克2，40微克1及72.6微克2，40微克1及108.9微克2，40微克1及145.2微克2，40微克1及290.4微克2，60微克1及18.2微克2，60微克1及36.3微克2，60微克1及72.6微克2，60微克1及108.9微克2，60微克1及145.2微克2，60微克1及290.4微克2，100微克1及18.2微克2，100微克1及36.3微克2，100微克1及72.6微克2，100微克1及108.9微克2，100微克1及145.2微克2，100微克1及290.4微克2，200微克1及18.2微克2，200微克1及36.3微克2，200微克1及72.6微克2，200微克1及108.9微克2，200微克1及145.2微克2，200微克1及290.4微克2，250微克1及18.2微克2，250微克1及36.3微克2，250微克1及72.6微克2，250微克1及108.9微克2，250微克1及145.2微克2，250微克1及290.4微克2，500微克1及18.2微克2，500微克1及36.3微克2，500微克1及72.6微克2，500微克1及108.9微克2，500微克1及145.2微克2，500微克1及290.4微克2。
以单剂给予的本发明药物组合物中活性物质的量，如以沙美特罗-4-苯基肉桂酸盐(4-苯基肉桂酸盐)及沙美特罗-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐(5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐)代替化合物2沙美特罗羟萘甲酸盐，这也是本发明优选使用的，可以以类似方法计算。
本发明活性物质组合物可含1′及2aa’，其重量比为约1∶30至400∶1，优选是1∶25至200∶1，优选是1∶20至100∶1，更佳是1∶15至50∶1。
例如，并非限制本发明范围，本发明优选1及2的组合物可含阳离子1′及化合物2aa’的重量比为：1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，21∶1，22∶1，23∶1，24∶1，25∶1，26∶1，27∶1，28∶1，29∶1，30∶1，31∶1，32∶1，33∶1，34∶1，35∶1。
含1及2组合物的本发明药物组合物一般的给予剂量是使单剂含有阳离子1′及化合物2aa’的总剂量为5至5000微克，优选是10至2000微克，更佳是15至1000微克，尤佳是20至800微克，根据本发明优选是30至750微克，优选是40至700微克。
例如，本发明1及2组合物每单剂含有1′及2aa’的总量是约15微克，20微克，25微克，30微克，35微克，40微克，45微克，50微克，55微克，60微克，65微克，70微克，75微克，80微克，85微克，90微克，95微克，100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克，680微克，685微克，690微克，695微克，700微克等。本领域技术人员应了解，上述每单剂的建议剂量不应认作是只限于上述数值。正如本领域技术人员所理解。也包括约±2.5微克的浮动，特别是在小数范围内。在这些剂量范围内，1′及2aa’可以上述重量比存在。
例如，并非限制本发明范围，本发明1及2的组合物所含阳离子1′及2aa’的总量是使每单一剂内例如含8.3微克1′及12.5微克2aa′，8.3微克1′及25微克2aa′，8.3微克1′及50微克2aa′，8.3微克1′及75微克2aa′，8.3微克1′及100微克2aa′，8.3微克1′及200微克2aa′，16.5微克1′及12.5微克2aa′，16.5微克1′及25微克2aa′，16.5微克1′及50微克2aa′，16.5微克1′及75微克2aa′，16.5微克1′及100微克2aa′，16.5微克1′及200微克2aa′，33.0微克1′及12.5微克2aa′，33.0微克1′及25微克2aa′，33.0微克1′及50微克2aa′，33.0微克1′及75微克2aa′，33.0微克1′及100微克2aa′，33.0微克1′及200微克2aa′，49.5微克1′及12.5微克2aa′，49.5微克1′及25微克2aa′，49.5微克1′及50微克2aa′，49.5微克1′及75微克2aa′，49.5微克1′及100微克2aa′，49.5微克1′及200微克2aa′，82.6微克1′及12.5微克2aa′，82.6微克1′及25微克2aa′，82.6微克1′及50微克2aa′，82.6微克1′及75微克2aa′，82.6微克1′及100微克2aa′，82.6微克1’及200微克2aa′，165.1微克1′及12.5微克2aa′，165.1微克1′及25微克2aa′，165.1微克1’及50微克2aa′，165.1微克1’及75微克2aa’，165.1微克1′及100微克2aa’，165.1微克1′及200微克2aa’，206.4微克1’及12.5微克2aa’，206.4微克1′及25微克2aa’，206.4微克1’及50微克2aa’，206.4微克1′及75微克2aa’，206.4微克1′及100微克2aa’，206.4微克1′及200微克2aa’，412.8微克1′及12.5微克2aa’，412.8微克1′及25微克2aa’，412.8微克1′及50微克2aa’，412.8微克1′及75微克2aa’，412.8微克1′及100微克2aa’，412.8微克1′及200微克2aa’。
如果本发明1及2的优选组合物所用活性物质组合物中盐1为溴化物，盐2aa为化合物2aa’的马来酸盐，活性物质1’及2aa’的每单一剂的给予量为对应于以下每单剂给予1及2aa的量：10微克1及16.2微克2aa，10微克1及32.4微克2aa，10微克1及64.8微克2aa，10微克1及97.2微克2aa，10微克1及129.6微克2aa，10微克1及259.2微克2aa，20微克1及16.2微克2aa，20微克1及32.4微克2aa，20微克1及64.8微克2aa，20微克1及97.2微克2aa，20微克1及129.6微克2aa，20微克1及259.2微克2aa，40微克1及16.2微克2aa，40微克1及32.4微克2aa，40微克1及64.8微克2aa，40微克1及97.2微克2aa，40微克1及129.6微克2aa，40微克1及259.2微克2aa，60微克1及16.2微克2aa，60微克1及32.4微克2aa，60微克1及64.8微克2aa，60微克1及97.2微克2aa，60微克1及129.6微克2aa，60微克1及259.2微克2aa，100微克1及16.2微克2aa，100微克1及32.4微克2aa，100微克1及64.8微克2aa，100微克1及97.2微克2aa，100微克1及129.6微克2aa，100微克1及259.2微克2aa，200微克1及16.2微克2aa，200微克1及32.4微克2aa，200微克1及64.8微克2aa，200微克1及97.2微克2aa，200微克1及129.6微克2aa，200微克1及259.2微克2aa，250微克1及16.2微克2aa，250微克1及32.4微克2aa，250微克1及64.8微克2aa，250微克1及97.2微克2aa，250微克1及129.6微克2aa，250微克1及259.2微克2aa，500微克1及16.2微克2aa，500微克1及32.4微克2aa，500微克1及64.8微克2aa，500微克1及97.2微克2aa，500微克1及129.6微克2aa，500微克1及259.2微克2aa。
本发明1及2活性物质组合物优选是以吸入给予。为达此目的，成分1及2必须制成适于吸入的形式。本发明可吸入的制剂包括可吸入的粉末，含推进剂的定计量气雾剂或无推进剂的可吸入的溶液。含活性物质1及2的本发明可吸入的粉末可由活性物质本身或活性物质与生理上可接受的赋形剂构成。在本发明范围内术语载剂可任选地代替术语赋形剂。在本发明范围内，无推进剂的可吸入的溶液也包括浓缩物或可立即使用的灭菌的可吸入的溶液。本发明这些制剂可含活性物质1及2组合物，其可混合一起的单一单剂或分开的二种制剂。可用于本发明范围内的这些制剂在后面说明部分详述。
A)含本发明活性物质1及2组合物的可吸入的粉末：
本发明可吸入的粉末可含纯的1及2或与其相混合的生理上可接受的赋形剂。
如果活性物质1及2是与生理上可接受的赋形剂混合，则可用下述生理上可接受的赋形剂制备本发明可吸入的粉末：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)，双糖(例如乳糖，蔗糖，麦芽糖)，寡糖及多糖(例如葡聚糖)，多元醇(例如山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇)，盐(例如氯化钠，碳酸氢钙)或这些赋形剂的混合物。优选是使用单-或双糖，虽则优选是用乳糖或葡萄糖，但并非是唯一的，特别是其水合物形式。
在本发明可吸入的粉末的范围内，赋形剂的最大平均微粒大小至多为250微米，优选是10至150微米，最佳是15至80微米。在上述赋形剂中有时加入较细的平均微粒大小为1至9微米的赋形剂是较适宜的。这些较细的赋形剂也是选自上述赋形剂。最后，为要制备本发明可吸入的粉末，在赋形剂混合物内可加入微粒化的活性物质1及2，平均微粒大小较佳是0.5至10微米，更佳是1至5微米。通过磨碎及微粒化，最后并将各成分混合以生产本发明可吸入的粉末是现有技术中已知的方法。本发明可吸入的粉末可制成含1及2的混合物的单一粉末混合物的形式并以此形式给予，也可制成只含有1或2的分开的可吸入的粉末的形式并以此形式给予。
本发明可吸入的粉末可使用现有技术中已知的吸入器给予。含一种或多种生理上可接受的赋形剂及1及2的本发明可吸入的粉末可用，例如，US4570630A中所述传送由使用测量室的供料的单一剂量的计量器，或用如DE36 25 685A所揭示的吸入器给予。含有1及2的本发明可吸入的粉末及视需要组合有生理上可接受的赋形剂的可使用，例如已知称为Turbuhaler的吸入器或使用例如EP237507 A中所揭示的吸入器给予。优选是将含生理上可接受的赋形剂及1及2的本发明可吸入的粉末装入胶囊内(制成所谓吸入机(inhalettes))，此胶囊是用于如WO 94/28958所述的吸入器内。
用于本发明药物组合的特佳的吸入器的吸入机如图1所示。
供由胶囊吸入粉末的药物组合物的便携式吸入器(Handyhaler)的特点是有二个窗2的外壳1，盖板(deck)3，其中有空气入口，并配有通过筛室4固定的筛5，连结到盖板3的吸入室6，在其上有二个尖梢7的推钮9，这推钮9可与弹簧8反向移动，及一接口12，此接口通过转轴10连结到外壳1，盖板3及盖11上，使能轻按打开或关闭，以及空气孔13用于调节流阻。
如果本发明可吸入的粉末是包装在胶囊(吸入机)内作上述优选利用，装入每一胶囊内的量应为1至30毫克，这些胶囊，根据本发明，可一起或分开含有1或1′及2或2’的上述每次单剂的剂量。
B)含活性物质1及2组合物的推进剂气体的吸入气雾剂：
本发明含推进剂气体的吸入气雾剂可含有以溶在推进气体中或分散在推进剂气体内的物质1及2。1及2可分别存在于分开的制剂内或一起存在于单一制剂内，其中1及2两者可都是溶解的，都是分散的，或只有一种成分是溶解的而另一种成分是分散的。可用于制备本发明吸入气雾剂的推进剂气体是现有技术中已知的。适宜的推进剂气体是选自烃属，如正-丙烷，正-丁烷或异丁烷，及卤代烃属如甲烷，乙烷，丙烷，丁烷，环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上述推进剂气体可单独使用或混合使用。特佳的推进剂气体是卤化的烷烃衍生物，它选自TG11，TG12，TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)，及TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物，其中以推进剂气体TG134a，TG227及其混合物较佳。
本发明推进剂驱动吸入气雾剂也可含其他成分如共溶剂，稳定剂，表面活性剂，抗氧化剂，滑润剂及pH调节剂。所有这些成分都是现有技术中已知的。
本发明含推进剂气体的吸入气雾剂可含至多5重量％的活性物质1及/或2。本发明气雾剂含，例如，0.002至5重量％，0.01至3重量％，0.015至2重量％，0.1至2重量％，0.5至2重量％，0.5至1重量％的活性物质1及/或2。
如果活性物质1及/或2是以分散形式存在，活性物质微粒的平均微粒大小优选是至多10微米，优选是0.1至6微米，更佳是1至5微米。
上述本发明推进剂驱动的吸入气雾剂可使用现有技术中已知的吸入器给药(MDIs＝计量剂的吸入器)。因此，另一方面，本发明是关于上述推进剂驱动的气雾剂形式的医药组合物与一种或多个适于给药这种气雾剂的吸入器的组合。此外，本发明还关于吸入器，其特点在于其含有上述本发明含推进剂气体的气雾剂。本发明也关于装有适宜的阀的并可用于适宜的吸入器的药盒，其包含上述本发明含推进剂气体的吸入气雾剂。适宜的药盒及以本发明含推进剂气体的吸入气雾剂充填这些药盒的方法是现有技术已知的。
C)含有本发明活性物质1及2的组合物的无推进剂的可吸入溶液或悬浮液：
本发明无推进剂的可吸入的溶液及悬浮液含有，例如，水性或醇性，优选是乙醇溶剂，视需要是与水溶剂混合的乙醇溶剂。如果使用水/乙醇溶剂混合物，乙醇与水的相对比是不限定的，但优选最大为70％容积，更佳是至多60％的乙醇容积。其余体积是水。分别含1及2或含这二者的溶液或悬浮液是使用适宜的酸调整pH至2至7，优选是2至5。pH可用选自无机或有机酸的酸调整。适宜的无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸及/或磷酸。适宜的有机酸的实例包括抗坏血酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，马来酸，琥珀酸，富马酸，醋酸，甲酸及/或丙酸等。优选的无机酸是盐酸及硫酸。也可使用已与活性物质中之一生成酸加成盐的酸。有机酸中以抗坏血酸，富马酸及柠檬酸优选。如有必要，也可使用上述酸的混合物，特别是除了酸化性质外还有其他性质的酸的情况下，如用作矫味剂，抗氧化剂或络合剂，如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特佳的是使用盐酸以调整pH。
根据本发明，在本制剂中加入乙二胺四乙酸(EDTA)或其一种已知的盐，乙二胺四乙酸钠，作为稳定剂或络合剂是不必要的。其他的实施方案中可含这种化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠的含量少于100毫克/100毫升，优选是少于50毫克/100毫升，更佳是少于20毫克/100毫升。一般而言，吸入溶液中乙二胺四乙酸钠的含量优选是0至10毫克/100毫升。
本发明无推进剂的可吸入溶液中可加共溶剂和/或其他赋形剂。优选的共溶剂是含羟基或其他极性基团的溶剂，例如醇-特别是异丙醇，二元醇-特别是丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，乙二醇醚，甘油，聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中术语赋形剂及添加剂是指不是活性物质但可与活性物质在药理上适宜的溶剂中调配，以增进活性物质制剂的质量的任何药理上可接受的物质。这些物质优选的是无药理效果的，在有关所需治疗上没有明显的或至少没有非必要的药理效果。这些赋形剂及添加剂包括，例如，表面活性剂，如大豆卵磷脂，油酸，山梨糖醇酯，如多乙氧基醚，聚乙烯吡咯烷酮，其他稳定剂，络合剂，抗氧化剂及/或延长制成的药物制剂存储寿命的防腐剂，矫味剂，维生素及/或其他现有技术中已知的添加剂。这些添加剂也包括医药上可接受的盐，如作为等张剂的氯化钠。
优选的赋形剂包括抗氧化剂如抗坏血酸，其先决条件是未曾用以调整pH，维生素A，维生素E，生育酚及类似维生素及人体内存在的维生素前体。
可用防腐剂以保护制剂免于受病原体污染。适宜的防腐剂是现有技术中已知的，特别是氯化鲸蜡基吡啶，氯苄烷铵或苯甲酸或苯甲酸盐如苯甲酸钠，其浓度是现有技术中已知的。上述防腐剂的浓度优选是至多50毫克/100毫升，更佳是5至20毫克/100毫升。
优选的制剂除溶剂水及活性物质1及2外，只含氯苄烷铵及乙二胺四乙酸钠。于另一实施方案中不含乙二胺四乙酸钠。
本发明无推进剂的可吸入溶液是使用能在数秒内喷出少量治疗剂量的液体制剂以产生适于治疗吸入的气雾剂的吸入器给药。在本发明范围内，优选的吸入器是能一次喷出其量少于100微升，优选是少于50微升，更佳是少于20至30微升活性物质溶液，以形成平均微粒大小小于20微米，优选是小于10微米的气雾剂的吸入器，其所喷出的可吸入部分的气雾剂相当于治疗有效量。
这些用于无推进剂输送定量液体药物组合物供吸入的装置说明于，例如，国际专利申请WO 91/14468及WO 97/12687(参考图6a及6b)。其中所述喷雾器名为Respimat。
此喷雾器(Respimat)可有利地用以产生含活性物质1及2的本发明可吸入气雾剂。因为其呈圆筒形，其大小少于9至15公分长及2至4公分宽的轻便型，这装置病人可随身携带。这喷雾器使用高压通过小喷嘴喷出定量的药物制剂以产生可吸入的气雾剂。
优选的喷雾器主要由外壳上部，泵罩，喷嘴，锁定机制弹簧罩，弹簧，及储存容器构成，其特点在于
-泵罩，其固定在外壳上部，并且其一端是具有喷嘴或喷嘴排列的喷嘴体，
-中空活塞，其中有阀体，
-驱动凸缘，其中设有中空柱活塞，并装在外壳上部，
-锁定机制，位于外壳上部内，
-弹簧罩，其内有弹簧，是通过旋转轴可旋转地装在外壳的上部，
-外壳下部，其是以轴的方向装在弹簧罩上。
有阀体的中空柱塞相当于WO 97/12687所公开的装置。其部分突入于泵罩的圆柱体内，并可在圆筒内轴向地移动。请参照图1至4，特别是图3，及说明的有关部分。有阀体的中空柱活塞对液体定量的活性物质溶液产生5至60Mpa(约50至600巴)的压力，优选是10至60Mpa(约100至600巴)，在弹簧启动时即达高压点。每次喷出优选是10至50微升，更佳是10至20微升，最佳是15微升。
阀体优选是装在面向阀体的中空柱活塞的终端。
喷嘴体内的喷嘴优选是微结构，即以微技术制造的。微结构的喷嘴体公开于，例如，WO 94/07607；列入本文作为参考，特别是图1及有关说明。
喷嘴体由，例如，二片坚固相连的玻璃和/或硅构成，至少其中之一有一个或多个微结构通道，此通道联结喷嘴入口端与喷嘴出口端。于喷嘴出口端有至少一个圆的或非圆的开口，此开口2至10微米深，5至15微米宽，深度优选是4.5至6.5微米，长度优选是7至9微米。
在有多个喷嘴开口，优选是二个，喷嘴体内的喷嘴喷出方向可彼此平行延长，或彼此以喷嘴开口方向倾斜。在出口端有至少二个喷嘴开口的喷嘴体，喷出方向可彼此成20至160°，优选是60至150°，最佳是80至100°。喷嘴开口优选是相距10至200微米排列，更佳是相距10至100微米，最佳是相距30至70微米。间距最佳是50微米。这样喷出方向会在喷嘴开口附近相遇。
液体药物制剂以至多达600巴，优选是200至300巴的进入压打向喷嘴体，通过喷嘴开口雾化成可吸入的气雾剂。这气雾剂的优选微滴大小是至多20微米，优选是3至10微米。
锁定机制有一弹簧，优选是圆筒状螺旋挤压弹簧，作为机械能储存。弹簧作为启动元件作用于驱动凸缘上，其移动是由锁定件(locking member)的位置决定。驱动凸缘的行径(travel)由上及下制动件准确地限制。弹簧优选是通过力增强齿轮(power step-up gear)，例如螺旋推入齿轮(helical thrust gear)，以外扭距(external gorque)加偏压，这外扭距是在外壳上部向外壳低部内的弹簧罩作反向旋转时产生。在这种情形下，外壳上部与驱动凸缘有单一或多个V-形齿轮。
有啮合锁定表面的锁定件是排列在驱动凸缘周边的环上。其是由，例如，本质上可径向变形的塑料或金属的环构成。此环以与喷雾器轴成直角排列。在弹簧加偏压后，锁定件的锁定面即移入驱动凸缘途径，并防止弹簧松驰。锁定件是通过钮启动。起动钮连结到或耦合到锁定件上。为要起动锁定机制，启动钮是以与环平面(annular plane)平行移动，优选是进入喷雾器；这就使能变形的环在环平面内变形。有关锁定机制的细节见WO97/20590。
外壳低部是在弹簧罩上面轴向推动，盖住结构，轴的转动(drive of thespindle)及液体的储存容器。
当喷雾器被启动时，外壳上部相对于外壳低部进行转动，外壳低部即联上弹簧罩。弹簧因而被螺旋推入齿轮压缩并加偏压，锁定机制自动啮合。旋转角度优选是360度的整数部分，例如180度。在弹簧加偏压的同时，外壳上部内的驱动件(power takeoff part)即以一定距离移动，中空柱活塞退入泵罩(pump housing)内的圆筒内，结果是储存容器内的液体被吸出进入喷嘴前的高压室。
如有必要，可将多个含要雾化的液体的储容器依次推入雾化器内备用。储容器含本发明水性气雾剂制剂。
雾化过程是由轻压启动钮开始。结果是，锁定机制给驱动件(powertakeoff member)开一通路。加偏压的弹簧将活塞推入泵壳的圆筒内。液体以雾的形式离开雾化器喷嘴。
结构的细节揭示于WO 97/12683及WO 97/20590号PCT申请中，今附上供参考。
雾化器的各部件是用适于此目的的材料制成。雾化器的外壳，以及在操作许可时的其他部件优选是用塑料制成，例如以注射成形制备。用于药学目的时，是用生理上安全的材料。
本专利申请所附图2a/b与WO 97/12687的图6a/b相同，显示有利地用于吸入本发明水性气雾剂的雾化器(Respimat)。
图2a显示在弹簧加偏压时雾化器的纵断面，而图2b显示在弹簧松驰时雾化器的纵断面。
外壳上部(51)包含泵罩(52)，其终端装有雾化器喷嘴的固定器(53)。固定器内是喷嘴体(54)及过滤器(55)。中空柱活塞(57)固定在锁定机制的驱动凸缘(power takeoff flange)(56)，其部分凸入泵壳的圆筒内。于其终端，中空柱活塞带有阀体(58)。中空柱活塞是通过密封垫(59)封闭。外壳上部内是止动器(stop)(60)，当弹簧放松时，邻接驱动凸缘。在驱动凸缘上是止动器(61)，当弹簧加偏压时，其邻接驱动凸缘。在弹簧加偏压后，由锁定件(62)移动在外壳上部内的止动器(61)及支撑体(63)间。启动钮(64)连接到锁定件上。外壳上部终止于接口件(mouthpiece)(65)，通过保护盖(66)而封住，此保护盖可置于其上。
带有压缩弹簧(68)的弹簧罩(67)可通过咬接凸耳(snap-in lugs)(69)及旋转轴而装在外壳上部上。外壳低部(70)推过弹簧罩。弹簧罩内是可供置换的装要雾化的液体(72)的储容器(71)。储容器用塞(73)封住，通过该塞，中空柱活塞突入储容器内，其终端浸入液体(活性物质源)内。
机械计数用的轴(74)是装于弹簧罩的盖内。在面向外壳上部的轴的终端是驱动齿轮(75)。滑动器(slider)(76)位于轴上。
上述喷雾器适于喷出本发明气雾剂制剂以产生适于吸入的气雾剂。
如果本发明制剂是使用上述方法(Respimat)雾化，其投送量应相当于限定量的至少97％，优选是98％的吸入器全部操作，其容许偏差不多于此量的25％，优选是不多于此量的20％。优选是每次使用中，有5至30毫克制剂，最佳是有5至20毫克制剂作为限定质量投送。
但本发明制剂也可使用上述吸入器之外的吸入器，例如喷射液流吸入器进行雾化。
因此，在又一方面，本发明是关于无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液形式的药物制剂，其结合适于给予这类制剂的装置，优选是与Respimat结合使用。优选的是，本发明是关于无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液，其特点在于本发明活性物质1及2与已知的名为Respimat的装置结合。此外，本发明还关于供吸入用的上述装置，优选是Respimat，其特征在于其含有上述本发明无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液。
根据本发明，优选是单剂内含有活性物质1及2的可吸入溶液。所谓“单剂”一词也包括在二-室的药盒内含二种成分1及2的制剂，如于WO00/23037内所揭示的。今全文列入供参考。
本发明无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液可以是浓缩物或立即可用的灭菌的可吸入溶液或悬浮液的形式，及上述可用于Respimat的溶液或悬浮液的形式。立即可用的制剂可用浓缩物通过，例如，加入等张生理盐水溶液制成。立即可用的灭菌的制剂可用能量-操作的独立式的或便携式的喷雾器给药，这喷雾器通过超声波或以Venturi原理和其他原理的压缩空气产生可吸入的气雾剂。
因此，另一方面，本发明是关于上述无推进剂的可吸入的溶液或悬浮液形式的药物组合物，其为浓缩物或立即可用的灭菌的可吸入溶液或悬浮液的形式，其结合适于给药这些溶液用的装置，其特点在于这装置是能量-操作的独立式的或便携式的喷雾器给药，这喷雾器通过超声波或以Venturi原理和其他方法压缩空气而产生可吸入的气雾剂。
下述实施例用以详细说明本发明，而非限制本发明范围于下述实施方案中。
首先描述本发明范围内所用化合物1及2的制备，这在现有技术中是已知的。
1)式1化合物的制备：
1.a.：2，2-二苯基丙酰氯：
将52.08克(0.33摩尔)草酰氯于20℃缓慢滴加到25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯基丙酸，100毫升二氯甲烷及4滴二甲基甲酰胺的悬浮液内。这混合物在20℃搅拌1小时，再于50℃搅拌0.5小时。蒸发除去溶剂，所剩残余物用于下一步骤，不必进一步纯化。
1.b.：莨菪品2，2-二苯基丙酸酯：
将步骤1.a.所得残余物溶于100毫升二氯甲烷内，在40℃下向其中滴加51.45克(0.33摩尔)莨菪品在200毫升二氯甲烷内的溶液。所得悬浮液于40℃下搅拌24小时，吸滤生成的沉淀，滤液先用水萃取，再用盐酸水溶液萃取。合并的水相用碳酸钠水溶液使成碱性，用二氯甲烷萃取，将有机相于Na2SO4上干燥，蒸发至干，由残余物沉淀出盐酸盐。此产物以乙腈重结晶纯化。
产额：20.85克(＝47％理论产出率)
DC：Rf值：0.24(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；
熔点：203-204℃。
1.c.：莨菪品2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物：
将11.98克(0.033摩尔)的步骤1.b.的化合物，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1摩尔)46.92％在乙腈内的溴甲烷于20℃下合并，放置3天。将此溶液蒸发至干，残余物用异丙醇重结晶。
产额：11.34克(＝75％理论产出率)；熔点：208-209℃。
C24H28NO3xBr(458.4)；
元素分析：计算值：C(62.89)H(6.16)N(3.06)
实测值：C(62.85)H(6.12)N(3.07)
以类似步骤1.3方式可制得盐1，其中X-指带有一负电荷的阴离子，而不是溴化物。
2)式2化合物的制备：
2.1：沙美特罗-4-苯基肉桂酸盐2b：
将1.35克(6毫摩尔)4-苯基肉桂酸于75毫升醋酸乙酯内回流使之溶解。于这溶液中加入2.5克(6毫摩尔)沙美特罗在25毫升醋酸乙酯的温热溶液。使这溶液冷却，在室温搅拌16小时。过滤悬浮液，沉淀物用醋酸乙酯及叔-丁基甲基醚洗，于25-30℃真空干燥。得47克标题化合物，为无色固体。熔点：109℃；
2.2：沙美特罗-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸盐2c：
将30克沙美特罗在300毫升醋酸乙酯内回流使之溶解。在这溶液内加入18.3克5-(2，4-二氟苯基)水杨酸(Diflunial)。使这溶液冷至室温。过滤悬浮液，沉淀物用醋酸乙酯洗涤，于35℃下真空干燥。得46克标题化合物，为无色固体。熔点：104℃；
以下实施例的制剂可以现有技术中已知方法制得用以进一步说明本发明，而非只限于这些实施例内容。
制剂实施例
A)可吸入的粉末：
1) 成分 微克/胶囊 1′-溴化物 200 福莫特罗富马酸盐二水合物 12 乳糖 24788 总计 25000
2) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 100 沙美特罗羟萘甲酸盐 50 乳糖 12350 总计 12500
3) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 100 沙美特罗羟萘甲酸盐 50 乳糖 12250 总计 12500
4) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 200 福莫特罗富马酸盐二水合物 24 乳糖 24776 总计 25000
5) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 100 2b 50 乳糖 12350 总计 12500
6) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 200 2c 50 乳糖 12250 总计 12500
7) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 100 2aa’马来酸盐 65 乳糖 12335 总计 12500
8) 成分 微克/胶囊 1’-溴化物 200 2aa’马来酸盐 65 乳糖 12335 总计 12500
B)供吸入的合推进气的气雾剂
1)悬浮液气雾剂： 成分 ％重量 1′-溴化物 0.020 沙美特罗羟萘甲酸盐 0.066 大豆卵磷脂 0.2 TG11∶TG12＝2∶3 加至100
2)悬浮液气雾剂： 成分 ％重量 1′-溴化物 0.039 沙美特罗羟萘甲酸盐 0.033 无水乙醇 0.5 异丙基肉豆蔻酸酯 0.1 TG227 加至100