红霉素衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及红霉素衍生物的制备方法.背景技术
通式(II)
(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物记载在特开平6-56873号公报，特开平9-100291号公报等中，已知其具有消化道运动促进作用。
这些化合物的制备方法，在特开平6-56873号公报，生物有机和医药化学通讯(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11号、1347页、1994年，特开平9-100291号公报等中有记载。
上述特开平6-56873号公报，生物有机和医药化学通讯(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11号、1347页、1994年中记载的制备方法，工序数多，精制中多使用柱层析等，作为工业的制备方法难以实用化。特开平9-100291号公报中，作为克服了上述特开平6-56873号公报，生物有机和医药化学通讯(Bioorg.&Med.Chem.Lett.)第4卷、11号、1347页、1994年中记载的制备方法的上述问题，记载了本发明的用通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)表示的化合物的制备方法。在该公报中，公开了将相当于本发明化合物5的化合物在甲苯存在下氨基甲酸酯(カルバメ-ト)化，制备相当于本发明化合物6的化合物的方法。另外，公开了将相当于本发明化合物6的化合物在氢气环境下，用钯-碳催化剂催化氢化，制备相当于本发明化合物7的化合物的方法。另外，公开了将相当于本发明化合物8的化合物与富马酸盐一起溶解在甲醇中后，加入异丙醇结晶析出，制备相当于本发明化合物8地富马酸盐结晶的方法。此外，公开了将本发明化合物8的富马酸盐结晶溶解在甲醇后，添加异丙醇，制备精制的本发明化合物8的富马酸盐结晶的方法。发明内容
以本发明化合物5所示化合物为起始原料，在上述特开平9-100291号公报记载的溶剂中氨基甲酸酯化时，存在反应速度慢使反应结束需要长时间的问题，另外，为了萃取反应产物的本发明化合物6所示化合物，必须要置换成乙酸乙酯等不溶于水的溶剂且操作复杂，存在工作效率差的问题。另外，将本发明化合物6所示化合物在氢气环境下，用钯-碳催化剂催化氢化时，由于反应中反应液变成酸性，存在反应产物可能分解的问题。此外，将本发明化合物8所示化合物与富马酸一起溶解在甲醇中后，加入异丙醇结晶析出时，存在所得结晶难以干燥的问题，还存在杂质多的问题。另外，将本发明化合物8所示化合物的富马酸盐结晶溶解在甲醇中后，添加异丙醇，制备本发明化合物8所表示化合物的富马酸盐结晶时，存在所得结晶难以干燥的问题，另外存在杂质多的问题。
本发明是鉴于上述问题而完成的，目的是提供红霉素衍生物的有效的制备方法。另外，本发明的目的是提供高质量的红霉素衍生物的制备方法。
本发明者们为完成上述目的进行反复深入研究的结果发明红霉素衍生物的有效制备方法，完成了本发明。另外，发明了高质量红霉素衍生物的制备方法，完成了本发明。
即，本发明，涉及一种制备方法，其特征在于在将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去该化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将该化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物，将该化合物进行富马酸盐化，制备通式(II)所示化合物的富马酸盐的方法中，将通式(I)所示化合物在环醚类或羧酸酯类存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III)所示化合物。
另外，本发明，涉及一种制备方法，其特征在于在将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去该化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将该化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物，将该化合物进行富马酸盐化，制备通式(II)所示化合物的富马酸盐的方法中，将通式(III)所示化合物的氨基甲酸酯基在碳酸氢钠存在下除去，得到通式(IV)所示化合物。
另外，本发明，涉及一种制备方法，其特征在于在将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去该化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将该化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物，将该化合物进行富马酸盐化，得到该化合物的富马酸盐，将该富马酸盐用含有醇类的溶剂结晶析出，制备通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的方法中，用异丙醇结晶析出得到结晶。
另外，本发明涉及一种制备方法，其特征在于在将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去该化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将该化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物，将该化合物进行富马酸盐化，得到该化合物的富马酸盐，将该富马酸盐用含有醇类的溶剂结晶析出得到结晶，再将此结晶用含有醇类的溶剂重结晶，制备通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的方法中，用异丙醇重结晶。
另外，本发明涉及一种制备方法，其特征在于在将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，除去该化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将该化合物的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物，将该化合物进行富马酸盐化，得到该化合物的富马酸盐，将该富马酸盐用含有醇类的溶剂结晶析出得到结晶，进一步将该结晶用含醇类的溶剂重结晶，制备通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的方法中，用异丙醇重结晶后，进一步用甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶。
另外，本发明涉及一种制备方法，其特征在于将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物在环醚类或羧酸酯类存在下氨基甲酸酯化，得到通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物，在碳酸氢钠存在下除去通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物，将通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物的富马酸盐用异丙醇结晶析出得到该化合物的富马酸盐结晶，将该结晶用异丙醇重结晶后，进一步用甲醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得到通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶。
另外，本发明涉及一种通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的制备方法，其特征在于将通式(I)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物在环醚类或羧酸酯类存在下将该化合物氨基甲酸酯化。
另外，本发明涉及一种通式(IV)(式中，R1表示氢原子或低级烷基)所示化合物的制备方法，其特征在于在碳酸氢钠存在下除去通式(III)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R3表示氨基甲酸酯基，R4表示氢原子或氨基甲酸酯基)所示化合物的氨基甲酸酯基。
另外，本发明涉及一种通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的制备方法，其特征在于将通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物的富马酸盐用异丙醇结晶析出。
另外，本发明涉及一种通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的制备方法，其特征在于将通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物的富马酸盐结晶用异丙醇重结晶。
另外，本发明涉及一种通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的制备方法，其特征在于将通式(II)(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物的富马酸盐结晶用异丙醇重结晶后，进一步用甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶。
另外，本发明涉及通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的制备方法，其特征在于将通式(II)
(式中，R1表示氢原子或低级烷基，R2表示低级烷基)所示化合物的富马酸盐用异丙醇结晶析出，得到该化合物的富马酸盐结晶，将该结晶用异丙醇重结晶后，进一步用甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶。具体实施方式
本发明中的下列术语中，除非另有说明，包含下列含义。
所谓低级烷基，是指碳数1～6的直链或支链烷基，可以列举例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
作为R1中的低级烷基，优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，特别优选甲基。
作为R2中的低级烷基，优选甲基，乙基，正丙基，异丙基，特别优选异丙基。
氯甲酸酯类是指氯碳酸烷基酯，可以列举例如甲氧基羰基氯，乙氧基羰基氯，2-苯基乙氧基羰基氯，叔丁氧基羰基氯，乙烯氧基羰基氯，烯丙氧基羰基氯，对-甲氧基苄氧基羰基氯，对-硝基苄氧基羰基氯，苄氧基羰基氯等。
氨基甲酸酯基是指碳酸烷基酯基，可以列举例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，2-苯基乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，乙烯氧基羰基，烯丙氧基羰基，对甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，苄氧基羰基等。作为R3和R4中的氨基甲酸酯基，优选苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，特别优选苄氧基羰基。
作为醇类，可以列举例如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，戊醇，己醇，环丙醇，环丁醇，环戊醇，环己醇，乙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇等。
作为含有醇类的溶剂，是指含有1种或2种或以上醇类的溶剂，可以列举例如异丙醇，甲醇和异丙醇的混合溶剂等。
所谓一釜法制备，是指进行多个反应时，各反应的反应产物不分离或精制而进行反应。此处所谓的单釜反应中，不仅包括在一个反应器进行的情况，也包括更换反应器等，不进行分离精制而使用多个反应器的情况，优选用一个反应器进行。
本发明中，所谓相对于物质的倍量，是指相对于1重量物质的重量比。例如，相对于物质2倍量，是指相对于1重量物质为2重量。但是，作为比较对象的物质是溶剂那样的液体时，所谓相对于物质的倍量，是指相对于1重量物质的液体体积比。例如所谓相对于物质溶剂为2倍量，是指相对于1重量物质(例如1kg物质)溶剂为2体积(例如2升溶剂)。
下面，对本发明的制备方法进行说明。
本发明的制备方法，包括将通式(I)所示化合物氨基甲酸酯化，得到通式(III)所示化合物的第1步骤；除去通式(III)所示化合物的氨基甲酸酯基，得到通式(IV)所示化合物的第2步骤；将通式(IV)所示化合物的3’位氮原子烷基化得到通式(II)所示化合物的第3步骤；将通式(II)所示化合物富马酸盐化得到通式(II)所示化合物的富马酸盐的第4步骤；将通式(II)所示化合物的富马酸盐重结晶，得到精制的通式(II)所示化合物的富马酸盐结晶的第5步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第1步骤、上述第2步骤、上述第3步骤和上述第4步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第1步骤、上述第2步骤和上述第3步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第1步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第2步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第4步骤。另外，本发明的制备方法，包括上述第5步骤。
本发明的制备方法中，包括上述第1步骤和第2步骤时，上述第1步骤和上述第2步骤优选一釜法进行。另外，含有上述第2步骤和上述第3步骤时，上述第2步骤和上述第3步骤优选一釜法进行。另外，含有上述第3步骤和上述第4步骤时，上述第3步骤和上述第4步骤优选一釜法进行。另外，含有上述第4步骤和上述第5步骤时，上述第4步骤和上述第5步骤优选一釜法进行。
本发明制备方法的一例如下图所示。
反应路线1
下面，顺着反应路径1对各工序分别说明。
首先，通过将作为上述通式(I)所示化合物的化合物1在碱性条件下，与氯甲酸酯类反应得到作为通式(III)所示化合物的化合物2(第1工序)。作为在氨基甲酸酯化反应中使用的氯甲酸酯类，优选为苄氧基羰基氯，对-甲氧基苄氧基羰基氯，烯丙氧基羰基氯，特别优选苄氧基羰基氯。
作为使用的碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱，三乙胺，二异丙基乙基胺等叔胺等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠、碳酸钾，特别优选碳酸氢钠。
所用的溶剂，只要是不影响反应的溶剂就可以，可以列举例如芳香烃类溶剂、羧酸酯类、醚类等，优选羧酸酯类和醚类，更优选羧酸酯类。作为芳香烃类溶剂，优选甲苯。作为羧酸酯类，可以列举例如甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯等，优选乙酸酯类，更优选乙酸乙酯。作为醚类优选环醚类。作为环醚类，可以列举例如环氧乙烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷等，优选四氢呋喃。作为氨基甲酸酯化反应中使用的溶剂，优选甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯，更优选四氢呋喃、乙酸乙酯，特别优选乙酸乙酯。
反应温度通常为0℃至120左右，优选20℃至110℃，更优选40℃至80℃，特别优选45℃至70℃。
反应时间通常为0.5小时至12小时左右，优选0.5小时至10小时，更优选0.5小时至3小时。此处使用的氯甲酸酯类，相对于通式(I)所示化合物通常为5当量至15当量，优选为7当量至13当量，更优选为8当量至12当量，特别优选10当量至12当量。
此处使用的碱，相对于通式(I)的化合物通常为5当量至18当量，优选7当量至15当量，更优选9当量至12当量。
除去作为上述通式(III)所示化合物的化合物2的氨基甲酸酯基，得到作为上述通式(IV)所示化合物的化合物3(第2工序)。除去氨基甲酸酯基的反应通过常规的脱保护反应进行。作为脱保护反应，可以列举例如使用催化氢化和酸的方法，优选用钯-碳催化剂的催化氢化，使用甲酸、乙酸、丙酸、草酸、富马酸等有机酸的方法和使用盐酸、磷酸等无机酸的方法，特别优选使用钯-碳催化剂催化氢化。脱保护反应中使用钯-碳催化剂时，钯-碳催化剂相对于第1工序中使用的通式(I)所示化合物通常为0.01倍量至1.0倍量，优选0.1倍量至0.5倍量，更优选0.13倍量至0.39倍量。催化氢化优选在碱存在下进行。作为此处使用的碱，可以列举例如碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱，三乙胺、二异丙基乙基胺等叔胺等，优选无机碱，更优选碳酸氢钠、碳酸钾，特别优选碳酸氢钠。
作为氢源，可以使用氢，甲酸铵等。作为氢源使用氢时，催化氢化可以在加压下进行，加压时的压力，优选为0.01MPa至1.0MPa左右，更优选0.05MPa至0.5MPa。使用的溶剂，只要是反应惰性的就可，优选醇类溶剂、酯类溶剂等，更优选甲醇、乙醇、乙酸乙酯，特别优选甲醇。反应温度通常为0℃至60℃左右，优选10℃至50℃，更优选20℃至40℃。反应时间，通常为0.5小时至3小时，优选1小时至2小时。
将作为上述通式(IV)所示化合物的化合物3的德糖胺3’位氮原子烷基化，得到作为上述通式(II)所示化合物的化合物4(第3工序)。作为第3工序的烷基化反应中使用的烷基化试剂，可以列举例如卤代烷，甲苯磺酸烷基酯(ァルキルトシレ-ト)、甲磺酸烷基酯(ァルキルメシレ-ト)等，优选卤代烷，此处，作为卤代烷的烷基部分优选异丙基。作为异丙基化剂，可以列举例如碘代异丙烷，甲磺酸异丙基酯，对-甲苯磺酸异丙基酯等，优选碘代异丙烷。作为此处使用的碱，可以列举例如胺等有机碱，无机碱等，优选二异丙基乙基胺、三乙胺、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡啶、更优选三乙胺。使用的溶剂，只要是反应惰性就可以，优选非质子性极性溶剂，醇类溶剂，更优选二甲基咪唑啉酮，二甲基甲酰胺，乙腈等，使用的烷基化试剂的量，相对于第1工序中使用的通式(I)所示化合物，通常为6当量至15当量，优选7当量至13当量，更优选8当量至12当量，特别优选8当量至10当量。使用的碱的量，相对于通式(I)所示化合物通常为5当量至15当量，优选7当量至13当量，更优选8当量至12当量。使用的溶剂量，相对于第1工序中使用的通式(I)所示化合物，通常为2倍量至12倍量，优选为3倍量至10倍量，更优选为3倍量至8倍量，特别优选为3倍量至6倍量。反应温度通常为0℃至130℃左右，优选为50℃至100℃，更优选为60℃至90℃。反应时间，通常为3小时至10天左右，优选为5小时至10小时。
将作为上述通式(II)所示化合物的化合物4富马酸盐化，得到作为上述通式(II)所示化合物的富马酸盐的化合物4的富马酸盐(第4工序)。
转化成富马酸盐的反应通过常规的成盐方法进行。作为所使用的溶剂，可以列举例如醇类溶剂，醚类溶剂，丙酮，乙酸乙酯等，优选醇类溶剂。其中优选甲醇，乙醇，异丙醇，更优选甲醇，异丙醇，特别优选异丙醇。另外，这些溶剂可以1种或2种以上混合使用。转化成富马酸盐的反应中使用富马酸时，使用的富马酸的量，相对于通式(II)所示化合物，通常为0.3当量至2当量，优选为0.3当量至1当量，更优选0.4当量至0.8当量，特别优选0.4当量至0.6当量。反应温度，通常为20℃至100℃左右，优选0℃至90℃，更优选20℃至80℃。反应时间，通常为1小时至6小时左右，优选3小时至4小时。
精制作为上述通式(II)所示化合物的富马酸盐的化合物4的富马酸盐，得到精制的化合物4的富马酸盐(第5工序)。
根据需要精制通式(II)所示化合物的富马酸盐。作为精制方法优选为重结晶。作为重结晶溶剂，可以列举例如可以含有水的酯类溶剂，可以含有水的醇类溶剂，可以含有水的醚类溶剂和这些溶剂的混合溶剂等，优选异丙醇，甲醇和异丙醇的混合溶剂，乙酸乙酯和水的混合溶剂，更优选异丙醇，甲醇和异丙醇的混合溶剂。此处甲醇和异丙醇的混合比，优选为10∶90至50∶50，更优选为20∶80至30∶70。乙酸乙酯和水的混合溶剂比，优选为99.5∶0.5至95∶5，更优选99∶1至96∶4，特别优选98.5∶1.5至97∶3。
上述重结晶优选在降低温度的同时进行。降低温度前的温度通常为10℃至100℃，优选为10℃至90℃，更优选20℃至80℃，特别优选70℃至80℃。降温的速度通常为5℃/小时至130℃/小时，优选为10℃/小时至120℃/小时，更优选为10℃/小时至50℃/小时，特别优选10℃/小时至30℃/小时。降低温度后达到的温度，通常为-10℃至0℃。
作为精制方法进行重结晶时，优选重结晶进行2次以上。进行2次以上重结晶时，使用异丙醇重结晶后，优选用甲醇和异丙醇的混合溶剂重结晶。实施例
下面通过实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不因该实施例而有任何限制。另外1H-NMR中，仅显示特征峰。下列实施例中，反应率和纯度通过高效液相色谱法(HPLC法)求出。实施例1：Z体(化合物6)的合成
向二羟基体(化合物5)(14kg)，碳酸氢钠(11.3kg)中加入乙酸乙酯(63.1kg)。将该混合液加热至55℃后，加入苄氧基羰基氯(6.6kg)搅拌1小时。再加入苄氧基羰基氯(29.5kg)搅拌1小时后冷却，结果原料二羟基体(化合物5)和反应中间体(化合物5中引入一个苄基氧羰基的化合物)完全消失，转化为标题化合物。
在该液体中加入吡啶(0.015kg)搅拌0.5小时。将加入吡啶(0.015kg)搅拌0.5小时的操作重复进行3次后，再加入吡啶(5.3kg)。
在该液体中加入水(70.0kg)，搅拌后，分液除去水相，再用饱和食盐水(70.0kg)洗涤有机相后，将全部有机相减压浓缩得到油状标题化合物。化合物5化合物6实施例2：单甲基体(化合物7)的合成
无需将实施例1得到的化合物分离精制，向其中加入甲醇(88.5kg)，10％钯-碳(3.6kg)，碳酸氢钠(16.2kg)，在氢气环境下(0.1MPa～0.4MPa)1小时，在25℃至50℃搅拌，结果原料的Z体(化合物6)和反应中间体(从化合物6脱掉一个苄氧基羰基的化合物)完全消失，转化成标题化合物。过滤除去钯-碳后，减压浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(88.4kg)中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(49.0kg)搅拌后，分液除去水相。然后用饱和食盐水(49.0kg)将有机相洗涤后，将该有机相减压浓缩，得到油状标题化合物。
化合物7实施例3：异丙基体(化合物8)的合成
无需将实施例2得到的化合物分离精制，将其溶解在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(imidazolidinone)(58.9kg)中，在75℃加入三乙胺(19.5kg)，碘代异丙烷(29.4kg)，加热搅拌6小时，结果原料单甲基体(化合物7)的98％转化为标题化合物。冷却至30℃以下后，加入乙酸乙酯(82.0kg)，25％氨水(3.6kg)，再加入水(70.0kg)，搅拌后，分液除去水相。加入水，搅拌后，分液除去水相的操作再进行2次。通过将该有机相减压浓缩，得到标题化合物。
化合物8实施例4：盐(amo)体(化合物8的富马酸盐)的合成
无需将实施例3得到的化合物分离精制，向其中加入富马酸(1.1kg)，异丙醇(109.9kg)，加热至71℃，以20℃/小时冷却到10℃以下。过滤析出的结晶，获得标题化合物的结晶(湿粉末；干燥换算收率为86.2％，纯度92.21％)。在该湿粉末中加入异丙醇(106.0kg)，加热至71℃，以20℃/小时冷却到10℃以下。过滤析出的结晶，获得标题化合物的结晶(湿粉末；纯度98.74％)。实施例5：盐(amo)体(化合物8的富马酸盐)的精制
无需将实施例4得到的结晶干燥，向其中加入甲醇(实施例4得到的化合物的干燥换算重量的2.5v/w)，异丙醇(实施例4得到的化合物的干燥换算重量的7.5v/w)，加热至60℃，以20℃/小时冷却到0℃以下。过滤析出的结晶，获得标题化合物的结晶(湿粉末)。不将得到的结晶干燥，将上述操作再重复1次，获得标题化合物的结晶(湿粉末；纯度99.44％)。实施例6：Z体(化合物10)的合成
向二羟基体(化合物9)(45.0g，63.1mmol)，碳酸氢钠(37.1g，441.6mmol)中加入乙酸乙酯(225mL)。将该混合液加热至55℃后，加入苄氧基羰基氯(21.5g，126.2mmol)搅拌1小时。原料二羟基体(化合物9)和反应中间体(化合物9中引入一个苄氧基羰基的化合物)完全消失，转化为标题化合物。再加入苄氧基羰基氯(96.9g，567.7mmol)搅拌1小时后冷却。
在该反应液体中加入水(300mL)，搅拌后，分液除去水相。向该溶液中加入水(300mL)，搅拌后，分液除去水相的操作再重复2次，再用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相后，将该有机相全部减压浓缩得到油状标题化合物(140.3g)。
化合物9
化合物10实施例7：单甲基体(化合物11)的合成
无需将实施例6得到的化合物(20.4g，28.6mmol)分离精制，向其中加入甲醇(102mL)，10％钯-碳(5.3g)，碳酸氢钠(24.0g，285.7mmol)，在氢气环境下(0.1MPa～0.4MPa)在25℃至50℃搅拌1小时，，原料的Z体(化合物10)和反应中间体(从化合物10脱保护一个苄氧基羰基的化合物)完全消失，转化成标题化合物。过滤除去钯-碳后，减压浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(300mL)中，加入水(200mL)，搅拌后，分液除去水相。再向溶液中加入水(200mL)，搅拌后，分液除去水相。然后同样地用饱和食盐水(200mL)将有机相洗涤后，将该有机相减压浓缩，得到油状标题化合物(26.3g)。
化合物11实施例8：异丙基体(化合物12)的合成
无需将实施例7得到的化合物(21.6g，30.8mmol)分离精制，将其溶解在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(86mL)中，在75℃加入三乙胺(31.1g，307.5mmol)，碘代异丙烷(47.0g，276.8mmol)，加热搅拌6小时，原料单甲基体(化合物11)的98％转化为标题化合物。冷却至30℃以下后，加入乙酸乙酯(500mL)，25％氨水(5.4mL)，在该溶液中加入水(300mL)，搅拌后，分液除去水相。进行3次。通过将有机相减压浓缩，得到标题化合物(22.1g)。
化合物12实施例9：盐(amo)体(化合物的12的富马酸盐)的合成
无需将实施例8得到的化合物(17.0g，22.9mmol)分离精制，向其中加入富马酸(1.3g)，异丙醇(170mL)，加热至71℃，以20℃/小时冷却到10℃以下。过滤析出的结晶，获得盐体(化合物12的富马酸盐)的结晶(6.8g)。实施例10：盐(amo)体(化合物12的富马酸盐)的精制
无需将实施例9得到的结晶(6.59g)干燥，向其中加入甲醇(8.2mL)，异丙醇(24.8mL)，加热至60℃，以20℃/小时冷却到0℃以下。过滤析出的结晶，获得盐体(化合物12的富马酸盐)结晶(4.83g，纯度98.77％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)4.9～5.0(1H，dd)、4.8(1H，d)、4.4(1H，dd)、3.9～4.1(2H，m)、3.8～3.9(2H，m)、3.5(1H，m)、3.3(3H，s)、3.1～3.2(1H，m)、2.9～3.1(2H，m)、2.3～2.8(6H，m)、2.2(3H，s)、1.5～2.1(8H，m)、1.0～1.5(34H，m)、0.9(3H，t)
本发明的制备方法，作为(1)可以提高反应效率，缩短反应时间，(2)不需要更换溶剂等操作使工序大幅度简化，减少操作时间和工作量，(3)可以降低反应产物分解的可能性，(4)反应产物容易干燥，可以降低残留的溶剂量，(5)可以得到高质量，高纯度的化合物等的工业制备方法具有优异的效果，作为制备方法是有用的。