治疗与P38激酶有关的症状的方法以及用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物.pdf

公开了治疗一种或多种与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将至少一种式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对需要它的病人进行给药：其中R3是氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基或NH2；优选甲基，X、R1－R6和Z如说明书所述。希望Z、R4和R5一起包含NH－取代的芳基。

1.  一种治疗一种或多种与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将至少一种式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对需要它的病人进行给药，

其中：
R₃是氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基或NH₂；
X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-、-C(＝O)NR₁₀-、卤素、硝基和氰基，或者没有X；
Z选自O、S、N和CR₂₀，其中当Z是CR₂₀时，所述碳原子可以与R₄和R₅形成任选取代的二环芳基或杂芳基；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂选自：
a)氢，条件是如果X是-S(＝O)-、-SO₂-、-NR₁₀CO₂-或NR₁₀SO₂-则R₂不是氢；
b)任选被高达四个R₂₆所取代的烷基、烯基和炔基，或五氟烷基；
c)芳基和杂芳基，其任选被高达三个R₂₇所取代；和
d)杂环基或环烷基，其任选被酮基(＝O)、高达三个R₂₇所取代，和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥；或者
e)如果X是卤素、硝基或氰基则没有R₂；
(i)R₄是取代的芳基、被NHSO₂烷基所取代的芳基、取代的杂芳基或任选取代的二环7-11元饱和或不饱和的碳环或杂环，和
R₅是氢、烷基或取代的烷基，除了当Z是O或S时没有R₅，或者，
(ii)R₄和R₅与Z一起形成任选取代的二环7-11元芳基或杂芳基；
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
R₁₀和R₁₁独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；
R₇、R₈、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；
R₂₀是氢、低级烷基或取代的烷基，或者如果R₂₀连接的碳原子与R₄和R₅一起成为不饱和的二环芳基或杂芳基的一部分，则可以没有R₂₀；
R₂₂是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；
R₂₆选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR₂₈、-OR₂₈、-NR₂₈R₂₉、-NR₂₈SO₂、-NR₂₈SO₂R₂₉、-SO₂R₂₈、-SO₂NR₂₈R₂₉、-CO₂R₂₈、-C(＝O)R₂₈、-C(＝O)NR₂₈R₂₉、-OC(＝O)R₂₈、-OC(＝O)NR₂₈R₂₉、-NR₂₈C(＝O)R₂₉、-NR₂₈CO₂R₂₉、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被一个至三个R₂₇所取代的芳基；任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；和任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中每个R₂₈和R₂₉各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基和C_3-7杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环；并且其中R₂₈和R₂₉各自又任选被高达两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基所取代，和
R₂₇选自烷基、R₃₂、以及被一至三个R₃₂所取代的C_1-4烷基，其中每个R₃₂基团独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR₃₀、-OR₃₀、-NR₃₀R₃₁、-NR₃₀SO₂、-NR₃₀SO₂R₃₁、-SO₂R₃₀、-SO₂NR₃₀R₃₁、-CO₂R₃₀、-C(＝O)R₃₀、-C(＝O)NR₃₀R₃₁、-OC(＝O)R₃₀、-OC(＝O)NR₃₀R₃₁、-NR₃₀C(＝O)R₃₁、-NR₃₀CO₂R₃₁以及3-7元碳环或杂环，其任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基所取代，其中每个R₃₀和R₃₁各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基以及杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环。

2.  权利要求1的方法，该方法包括将至少一种式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对病人进行给药，其中：
R₃是甲基、-CF₃或-OCF₃，
X选自-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-SO₂NR₁₀-和-C(＝O)NR₁₀-，或者没有X；
Z是N；
R₂是氢、C_2-6烷基、被高达四个R₂₆取代的C_1-4烷基、五氟烷基或任选被高达两个R₂₇取代的芳基或杂芳基；
R₄是被一个R₁₂和零至三个R₁₃所取代的苯基；
R₅和R₁₀独立地选自氢和低级烷基；
R₁₂是氨基甲酰基、亚磺酰氨基、芳基磺酰基胺或脲基，其每个基团任选被高达两个羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基和芳烷基所取代，或烷基磺酰基胺；
在每种情况下的R₁₃独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR₁₄、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR₁₅R₁₆、-SR₁₅、-NO₂、-CN、-CO₂R₁₅、-CONH₂、-SO₃H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R₁₇、-NHSO₂-烷基、-SO₂NHR₁₇、-CONHR₁₇和-NHC(＝O)NHR₁₇；
R₁₄是氢、烷基或芳基；
R₁₅是氢或烷基；
R₁₆是氢、烷基、芳烷基或烷酰基；和
R₁₇是氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基或芳烷基。

3.  一种治疗一种或多种与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将至少一种式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对需要它的病人进行给药，

其中：
R₃是氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基或NH₂；
X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-、-C(＝O)NR₁₀-、卤素、硝基和氰基，或者没有X；
Z是O、S、N或CR₂₀；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂是氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基或者杂环烷基或取代的杂环烷基，或在X为卤素、硝基或氰基时没有R₂，条件是如果X是-S(＝O)-、-SO₂-、-NR₁₀CO₂-或NR₁₀SO₂-则R₂不是氢；
R₄是取代的芳基、被NHSO₂烷基所取代的芳基、取代的杂芳基或任选取代的二环7-11元饱和或不饱和的碳环或杂环体系；
R₅是氢、烷基或取代的烷基，除了当Z是O或S时没有R₅，
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基；
R₂₀是氢、低级烷基或取代的烷基；和
R₂₂是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基。

4.  权利要求3的方法，该方法包括将至少一种式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对病人进行给药，其中R₄和R₅与Z一起形成下式：

其中R₁₂与苯环A的任一可用的碳原子相连，其选自氨基甲酰基、亚磺酰氨基、芳基磺酰基胺和脲基，其每个都任选被至多一个羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基和芳烷基所取代，或C_1-4烷基磺酰基胺；
R₁₃与苯环A的任一可用的碳原子相连，在每种情况下的R₁₃独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR₁₄、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR₁₅R₁₆、-SR₁₅、-NO₂、-CN、-CO₂R₁₅、-CONH₂、-SO₃H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R₁₇、-NHSO₂C_1-4烷基、-SO₂NHR₁₇、-CONHR₁₇和-NHC(＝O)NHR₁₇；
R₁₄是氢、烷基或芳基；
R₁₅是氢或烷基；
R₁₆是氢、烷基、芳烷基或烷酰基；和
R₁₇是氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基或芳烷基；和
n是0、1、2或3。

5.  权利要求3的方法，该方法包括将至少一种式(II)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对病人进行给药：

其中：
R₃是甲基或CF₃；
X是-C(＝O)NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-C(＝O)-或-CO₂-；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、卤素、硝基或氰基；
Y是-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-；
R₁₀是氢或低级烷基；
R₁₈选自氢、烷基、烷氧基、芳基和被一至三个R₁₉所取代的芳基，除了当Y是-NHSO₂-时，R₁₈是C_1-4烷基、芳基或任选被R₁₉所取代的芳基；
R₁₃与苯环A的任一可用的碳原子相连，每种情况下的R₁₃独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR₁₄、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR₁₅R₁₆、-SR₁₅、-NO₂、-CN、-CO₂R₁₅、-CONH₂、-SO₃H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R₁₇、-NHSO₂C_1-4烷基、-SO₂NHR₁₇、-CONHR₁₇和-NHC(＝O)NHR₁₇；
R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇是氢或烷基；
每种情况下的R₁₉选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基，其中每个基团R₁₉可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代；和
n是0、1或2。

6.  权利要求3的方法，该方法包括将至少一种具有式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对病人进行给药：

其中：
R₃是甲基或CF₃；
R_2a和R_2c独立地选自氢、C_2-6烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、取代的芳基、苄基和取代的苄基；
R_2b是杂环基或取代的杂环；和
R₁₀是氢或低级烷基。

7.  具有式(II)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物：

其中：
R₃是甲基、CF₃或CH₃；
R₅是氢或烷基；
Y是-C(＝O)NR₂₃-、-NR₂₃C(＝O)NR₂₃-、-SO₂NR₂₃-或-NR₂₃SO₂-；
R₁₈和R₂₃选自氢、烷基、烷氧基、芳基和被一至三个R₁₉所取代的芳基，除了当Y是-NR₂₃SO₂-时，R₁₈是C_1-4烷基或任选被一至三个R₁₉所取代的芳基；
X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-和-C(＝O)NR₁₀-，或者没有X；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂选自：
a)氢，条件是如果X是-S(＝O)-、-SO₂-、-NR₁₀CO₂-或NR₁₀SO₂-则R₂不是氢；
b)任选被高达四个R₂₆所取代的烷基、烯基和炔基，或五氟烷基；
c)芳基和杂芳基，其任选被高达三个R₂₇所取代；和
d)杂环基或环烷基，其任选被酮基(＝O)、高达三个R₂₇所取代，和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥；
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
R₁₀是氢或低级烷基；
在每种情况下的R₁₃和R₁₉独立地选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、C_1-4烷基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基，其中每个基团R₁₃和/或R₁₉可以进一步被羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代；
R₇、R₈、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；
R₂₂是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；
R₂₆选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR₂₈、-OR₂₈、-NR₂₈R₂₉、-NR₂₈SO₂、-NR₂₈SO₂R₂₉、-SO₂R₂₈、-SO₂NR₂₈R₂₉、-CO₂R₂₈、-C(＝O)R₂₈、-C(＝O)NR₂₈R₂₉、-OC(＝O)R₂₈、-OC(＝O)NR₂₈R₂₉、-NR₂₈C(＝O)R₂₉、-NR₂₈CO₂R₂₉、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被一个至三个R₂₇所取代的芳基；任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；和任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中每个R₂₈和R₂₉各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基和C_3-7杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环；并且其中每个R₂₈和R₂₉各自又任选被高达两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基所取代，和
R₂₇选自烷基、R₃₂、以及被一至三个R₃₂所取代的C_1-4烷基，其中每个R₃₂基团独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR₃₀、-OR₃₀、-NR₃₀R₃₁、-NR₃₀SO₂、-NR₃₀SO₂R₃₁、-SO₂R₃₀、-SO₂NR₃₀R₃₁、-CO₂R₃₀、-C(＝O)R₃₀、-C(＝O)NR₃₀R₃₁、-OC(＝O)R₃₀、-OC(＝O)NR₃₀R₃₁、-NR₃₀C(＝O)R₃₁、-NR₃₀CO₂R₃₁以及3-7元碳环或杂环，其任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基所取代，其中每个R₃₀和R₃₁各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基以及杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环；和
n是0、1或2。

8.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其具有式(IIa)或(IIb)：

其中：
R₁和R₁₀是氢或-CH₃；
R₁₃是低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C_1-4烷氧基、硝基或氰基；
R₁₈是羟基、C_1-4烷氧基、苯基或被一至两个R₁₉取代的苯基；
R₂₃是氢或低级烷基；和
n是0、1或2。

9.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
X是-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀C(＝O)-或-C(＝O)NR₁₀-；
Y是-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-或-NHSO₂-；
R₅和R₁₀是氢或-CH₃；
每种情况下的R₁₃和R₁₉独立地选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C_1-4烷氧基、硝基和氰基；
R₇、R₈、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢和低级烷基；
R₂₂是低级烷基；和
n是0或1。

10.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中X-R₂是：
或
R_2a选自：
a)氢；
b)直链或支链C_2-6烷基；
c)被酮基或高达两个R₂₇取代的环烷基；
d)任选被高达两个R₂₇取代的苯基；和
e)任选被酮基和/或高达两个R₂₇取代的杂环；
f)五氟烷基，或被高达三个卤素、三氟甲基、氰基、OR₂₈、NR₂₈R₂₉、CO₂R₂₈、芳基、杂环和/或环烷基取代的C_1-4烷基，其中芳基、杂环和/或环烷基又可任选被高达两个卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基和烷基取代；和
R_2b是任选被高达两个R₂₇取代的单环或双环的杂环；
在每种情况下的R₂₇独立地选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；和
在每种情况下的R₂₈和R₂₉独立地选自氢、烷基、烯基、苯基和苄基。

11.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中：
R_2a选自：
a)直链或支链C_2-6烷基；
b)任选被高达两个卤素、C_1-4烷基和三氟甲基取代的苯基；
c)任选被高达两个C_1-4烷基和/或羟基取代的C_3-6环烷基；
d)被高达三个以下基团取代的直链或支链C_1-4烷基：
i)卤素，
ii)三氟甲基，
iii)氰基，
iv)C_1-4烷氧基，
v)苯氧基，
vi)苄氧基，
vii)NH₂、NH(C_1-4烷基)和/或N(C_1-4烷基)₂，
viii)又任选被高达两个卤素和/或甲氧基取代的苯基，
ix)选自以下的杂环：吡啶基、吲哚基、苯硫基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吗啉基、四氢呋喃基、三嗪基、哌嗪基、茚基和哌啶二基；所述杂环任选被一至两个C_1-4烷基所取代
x)C_3-6环烷基；和
R_2b是五元至七元单环的杂环，其选自二氮杂基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述杂环任选被C_1-4烷基、苯基和/或苄基所取代。

12.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中R₁和R₁₀独立地是氢或CH₃。

13.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中R₆是氢。

14.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中Y是-NHC(＝O)NH-或-NHSO₂-；R₁₈是芳基或被烷基、OCH₃、CF₃、氰基或卤素取代的芳基。

15.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中Y是-C(＝O)NR₂₃-，R₂₃是氢或低级烷基，R₁₈是C_1-4烷氧基或任选被烷基、OCH₃、CF₃、氰基或卤素取代的芳基。

16.  权利要求7的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其具有下式：

其中R₃₃是低级烷基。

17.  权利要求16的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其中R₃和R₃₃是甲基，R₁和R₆是氢，R₂是直链或支链C_2-6烷基或任选取代的苄基。

18.  权利要求7的化合物，其选自
(i)N-(2，2-二甲基丙基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
3-[[6-[(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂-1-基)羰基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]-N-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2甲基丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(2，2-二甲基丙基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(1，1-二甲基乙基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[[5-甲基-6-(4-吗啉基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯甲酰胺；
N-环己基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(1S)-1苯基乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-((甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(4-吡啶基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[2-(4-吗啉基)乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(1R，2S)-2，3-二氢-1H-吲哚-基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(1S，2R)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[[5-甲基-6-[[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]羰基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-环戊基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(环己基甲基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(2-1H-吲哚-3-基乙基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-丁基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2甲基丁基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(2-呋喃基甲基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2-噻吩基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2-苯氧基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2甲基环己基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-乙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N，5-二甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(2-氟乙基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-乙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟丙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5，7-二甲基-N-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(2，6-二氯苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(1S)-1-氰基-2-苯基乙基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2-苯基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-甲氧基-4-甲基-3-[[5-甲基-6-(1-吡咯烷基羰基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基]氨基]苯甲酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(2吡啶基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(苯基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(4-甲基-2-噻唑基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(1S)-1-甲基丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(3-氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；和
N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[[(4-氰基苯基)氨基]羰基]-2-甲基苯基]氨基]-N-乙基-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[[(4-氰基苯基)氨基]羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯并[2，1-f1[1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
4-[[5-[[[(4-氰基苯基)氨基]羰基]氨基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；
或是(ii)其药学可接受的盐、前药或溶剂合物。

19.  权利要求7的化合物，其选自N-乙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[1-苯基乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；和4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[1-甲基丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；以及其药学可接受的盐。

20.  具有式(II)的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物：

其中：
R₃是甲基或CF₃；
R₅是氢或低级烷基；
Y是-C(＝O)NR₂₃-、-NR₂₃C(＝O)NR₂₃-、-NR₂₃SO₂-或-SO₂NR₂₃-；
R₁₈和R₂₃选自氢、烷基、烷氧基、芳基和被一至三个R₁₉所取代的芳基，除了当Y是-NR₂₃SO₂-时，R₁₈是C_1-4烷基或任选被一至三个R₁₉所取代的芳基；
X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-和-C(＝O)NR₁₀-，或者没有X；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂是烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
每种情况下的R₁₃和R₁₉独立地选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、C_1-4烷基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基，其中每个基团R₁₃和R₁₉可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代；
R₇、R₈、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；
R₂₂是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；和
n是0、1或2。

21.  权利要求20的化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，其具有下式：

其中
R₁₈是烷氧基、芳基或被R₁₉取代的芳基；
R₁和R₁₀是氢或-CH₃；和
R₁₃是低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C_1-4烷氧基、硝基或氰基。

22.  权利要求20的化合物或者其药学可接受的盐、水合物或前药，其具有下式：

其中R₂是直链或支链的C_2-6烷基或任选取代的苄基，R_13a和R_13b选自氢、C_1-4烷基、羟基、卤素、氰基和三氟甲基。

23.  权利要求20的化合物，其为N-乙基-4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；或者其药学可接受的盐，包括甲磺酸盐。

24.  权利要求20的化合物，其为4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-(1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6羧酰胺；或者其药学可接受的盐。

25.  权利要求20的化合物，其为4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-丙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；或者其药学可接受的盐。

26.  权利要求20的化合物，其为4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[1-苯基乙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；或者其药学可接受的盐。

27.  权利要求20的化合物，其为4-[[5-[(甲氧基氨基)羰基]-2-甲基苯基]氨基]-5-甲基-N-[1-甲基丙基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酰胺；或者其药学可接受的盐。

28.  一种药物组合物，其含有至少一种权利要求7的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。

29.  一种药物组合物，其含有至少一种权利要求20的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。

30.  一种治疗炎症疾病的方法，该方法包括将权利要求28的药物组合物向需要这种治疗的病人进行给药。

31.  权利要求30的方法，其中炎症疾病选自哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、慢性肺部炎性疾病、糖尿病、炎症性肠病、骨质疏松症、牛皮癣、移植受体排异反应、动脉粥样硬化和关节炎，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、外伤性关节炎、风疹关节炎、痛风性关节炎和骨关节炎。

治疗与p38激酶有关的症状的方法 以及用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物
相关发明
本申请要求美国临时申请60/249,877(2000年11月17日提交)和美国临时申请60/310,561(2001年8月7日提交)的优先权，这两个申请都在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗与p38α和β激酶有关的症状的方法，还涉及可用于治疗与p38激酶有关的症状的吡咯并三嗪化合物，更特别是涉及吡咯并三嗪羧酰胺和苯甲酰胺化合物。
发明背景
许多细胞因子参予了炎症性反应，包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α。细胞因子如IL-1和TNF-α的超量产生与多种疾病有关，所述疾病包括炎症性肠病、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化、内毒素休克、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病和充血性心力衰竭，[Henry等人，Drugs Fut.，24：1345-1354(1999)；Salituro等人，Curr.Med.Chem.，6：807-823(1999)]。病人体内的迹象显示，细胞因子的蛋白质拮抗剂对治疗慢性炎症性疾病有效，例如对TNF-α的单克隆抗体(Enbrel)[Rankin等人，Br.J.Rheumatol.，34：334-342(1995)]，以及可溶的TNF-α受体-Fc融合蛋白质(Etanercept)[Moreland等人，Ann.Intern.Med.，130：478-486(1999)]。
在响应外界刺激例如促细胞分裂剂、传染性有机体或外伤时，许多细胞类型中都发生了TNF-α的生物合成。产生TNF-α的重要介质是促分裂原活化蛋白(MAP)激酶，特别是p38激酶。这些激酶被活化以响应各种应激刺激，所述应激刺激包括但不限于促炎细胞因子、内毒素、紫外线以及渗透压休克。活化p38需要通过上游MAP激酶(MKK3和MKK6)对p38同功酶的Thr-Gly-Tyr基元特征内部的苏氨酸和酪氨酸进行双磷酸化作用。
p38有四个已知的同工型，即p38-α、p38β、p38γ和p38δ。α和β同工型在炎症细胞中表达，是产生TNF-α的关键介质。在细胞中抑制p38α和β酶会导致TNF-α表达水平降低。并且，将p38α和β抑制剂对炎症性疾病的动物模型给药已证明，这种抑制剂能有效治疗那些疾病。因此，p38酶在IL-1和TNF-α中介的炎症性病变中起到重要的作用。已报道的能抑制p38激酶和细胞因子如IL-1和TNF-α以用于治疗炎症性疾病的化合物公开在以下文献中：美国专利6,277,989和6,130,235，授予Scios公司；美国专利6,147,080和5,945,418，授予Vertex Pharmaceuticals公司；美国专利6,251,914、5,977,103和5,658,903，授予Smith-Kline Beecham公司；美国专利5,932,576和6,087,496，授予G.D.Searle&Co.；WO 00/56738和WO01/27089，授予Astra Zeneca；WO 01/34605，授予Johnson&Johnson；WO 00/12497(作为p38激酶抑制剂的喹唑啉衍生物)；WO 00/56738(用于相同目的的吡啶和嘧啶衍生物)；WO 00/12497(论述了p38激酶抑制剂之间的关系)；以及WO 00/12074(用作p38抑制剂的哌嗪和哌啶化合物)。
本发明提供了治疗与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将某些吡咯并三嗪化合物对需要它的病人进行给药。本发明进一步提供了挑选的吡咯并三嗪化合物，包括5-甲基和5-三氟甲基吡咯并三嗪-6-羧酰胺化合物，其可用作激酶抑制剂，特别是激酶p38α和β抑制剂。
用作酪氨酸激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物公开在美国专利申请09/573,829中，2000年5月18日提交，转让给本受让人。据报道，用酸性基团取代的吡咯并三嗪化合物具有sPLA₂抑制活性，其公开在WO 01/14378 A1中，Shionogi&Co.Ltd，2001年3月1日日语公开。这里提到的每个专利申请、专利和出版物都在此引入作为参考。
发明概述
本发明涉及治疗一种或多种与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将一种或多种药物活性化合物或者其药学可接受的盐、前药或溶剂合物对需要它的病人进行给药，所述化合物具有式(I)：

其中：
R₃是氢、甲基、全氟甲基、甲氧基、卤素、氰基或NH₂；
X选自-O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO₂-、-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-NR₁₀C(＝O)NR₁₁-、-NR₁₀CO₂-、-NR₁₀SO₂-、-NR₁₀SO₂NR₁₁-、-SO₂NR₁₀-、-C(＝O)NR₁₀-、卤素、硝基和氰基，或者没有X；
Z选自O、S、N和CR₂₀，其中当Z是CR₂₀时，所述碳原子可以与R₄和R₅形成任选取代的双环芳基或杂芳基；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂选自：
a)氢，条件是如果X是-S(＝O)-、-SO₂-、-NR₁₀CO₂-或NR₁₀SO₂-则R₂不是氢；
b)烷基、烯基和炔基，其任选被高达四个R₂₆所取代；
c)芳基和杂芳基，其任选被高达三个R₂₇所取代；和
d)杂环基或环烷基，其任选被酮基(＝O)、高达三个R₂₇所取代，和/或具有3-4个碳原子的碳-碳桥；或者
e)如果X是卤素、硝基或氰基则没有R₂；
(i)R₄是取代的芳基、被NHSO₂烷基所取代的芳基、取代的杂芳基或任选取代的双环7-11元饱和或不饱和的碳环或杂环，和
R₅是氢、烷基或取代的烷基，除了当Z是O或S时没有R₅，或者，
(ii)R₄和R₅与Z一起形成任选取代的双环7-11元芳基或杂芳基；
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
R₁₀和R₁₁独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基和取代的杂环基；
R₇、R₈、R₂₁、R₂₄、和R₂₅独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基和取代的杂环基；
R₂₀是氢、低级烷基或取代的烷基，或者如果R₂₀连接的碳原子与R₄和R₅一起成为不饱和的二环芳基或杂芳基的一部分，则可以没有R₂₀；
R₂₂是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基或取代的杂环基；
R₂₆选自卤素、三氟甲基、卤代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、-SR₂₈、-OR₂₈、-NR₂₈R₂₉、-NR₂₈SO₂、-NR₂₈SO₂R₂₉、-SO₂R₂₈、-SO₂NR₂₈R₂₉、-CO₂R₂₈、-C(＝O)R₂₈、-C(＝O)NR₂₈R₂₉、-OC(＝O)R₂₈、-OC(＝O)NR₂₈R₂₉、-NR₂₈C(＝O)R₂₉、-NR₂₈CO₂R₂₉、＝N-OH、＝N-O-烷基；任选被一个至三个R₂₇所取代的芳基；任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的环烷基；和任选被酮基(＝O)、一至三个R₂₇所取代或具有3-4个碳原子的碳-碳桥的杂环基；其中每个R₂₈和R₂₉各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基和C_3-7杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环；并且其中每个R₂₈和R₂₉又各自任选被高达两个烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基所取代，和
R₂₇选自烷基、R₃₂、以及被一至三个R₃₂所取代的C_1-4烷基，其中每个R₃₂基团独立地选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-SR₃₀、-OR₃₀、-NR₃₀R₃₁、-NR₃₀SO₂、-NR₃₀SO₂R₃₁、-SO₂R₃₀、-SO₂NR₃₀R₃₁、-CO₂R₃₀、-C(＝O)R₃₀、-C(＝O)NR₃₀R₃₁、-OC(＝O)R₃₀、-OC(＝O)NR₃₀R₃₁、-NR₃₀C(＝O)R₃₁、-NR₃₀CO₂R₃₁以及3-7元碳环或杂环，其任选被烷基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基所取代，其中每个R₃₀和R₃₁各自独立地选自氢、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C_3-7环烷基以及杂环，或者可以一起形成C_3-7杂环。
本发明进一步涉及具有作为p38激酶α和β以及TNF-α的抑制剂的令人惊讶的有利活性的化合物，其包括式(II)的化合物以及其药学可接受的盐、前药或溶剂合物：

其中：
R₃是甲基或CF₃；
R₅是氢或烷基；
Y是-C(＝O)NR₂₃、-NR₂₃C(＝O)NR₂₃-、-NR₂₃SO₂-或-SO₂NR₂₃-；
R₁₈和R₂₃选自氢、烷基、烷氧基、芳基和被一至三个R₁₉所取代的芳基，除了当Y是-NR₂₃SO₂时，R₁₈是C_1-4烷基或任选被一至三个R₁₉所取代地芳基；
在每种情况下的R₁₃和R₁₉独立地选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、烷基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基，其中每个R₁₃和/或R₁₉基团各自可被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基进一步取代；和
X、R₁、R₂和R₆如以上式(I)化合物中的定义。
发明说明
以下是对用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另外作出限定，在本说明书各处使用的术语无论单独或作为较大基团的一部分均适用这些定义。
术语“烷基”是指1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的直链或支链未被取代的烃基。表述“低级烷基”是指1-4个碳原子的未被取代的烷基。当下标和烷基或其它基团一起使用时，该下标是指所述基团可以包含的碳原子数。术语“C_0-4烷基”包括一个键和1-4个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”是指被一至四个取代基所取代的烷基，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、氧代(＝O)、烷醇基、芳氧基、烷醇酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、二取代的胺，其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷醇酰氨基、芳酰基氨基、芳烷醇酰氨基、取代的烷醇酰氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷醇酰氨基、硫醇、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳烷基硫羰、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、亚磺酰氨基例如SO₂NH₂，取代的亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基例如CONH₂、取代的氨基甲酰基例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中在氮上有两个取代基的情况，所述取代基选自烷基、芳基或芳烷基；烷氧羰基、芳基、取代的芳基、胍基和取代或未被取代的杂环基，如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。其中烷基上的取代基可被进一步取代，它可被烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代。
当术语烷基与另一个基团一起使用时，如杂环基烷基或环烷基烷基，这是指所确定的基团通过可以是支链或直链的烷基直接键合。就取代基来说，如“取代的环烷基烷基”，基团的烷基部分除了是支链或直链的以外，可以被取代，如上面对取代的烷基的叙述，和/或连接基团可以被取代，如这里对那个基团的叙述。
术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
术语“芳基”是指环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳烃基团，如苯基、萘基、联苯基和二苯基。当所述芳基被取代时，芳基的每个环都可以被取代。
术语“取代的芳基”是指被一至四个取代基所取代的芳基，所述取代基选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、二烷基氨基、烷醇酰基氨基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、烷基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基。所述取代基可进一步被羟基，烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、取代的烷基或芳烷基所取代。
术语“芳烷基”是指通过烷基直接键合的芳基，如苄基，其中所述烷基可以是支链或直链的。就“取代的芳烷基”来说，基团的烷基部分除了是支链或直链的以外，可以被取代，如上面对取代的烷基的叙述，和/或其芳基部分可以被取代，如对取代的芳基的叙述。因此，术语“任选取代的苄基”是指基团

其中每个R基团可以是氢或也可以选自烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基，及其它以上叙述的基团。这些“R”基团中的至少两个应该是氢，优选至少五个“R”基团是氢。优选的苄基包含支链的烷基部分，定义为

术语“杂芳基”是指芳基，例如4-7元单环系芳基、7-11元双环系芳基，或10-15元三环系芳基，其具有最少一个杂原子和至少一个碳原子。每个包含一个杂原子的杂芳基环可能包含一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数是四个或更少并且每个环具有至少一个碳原子。形成稠环的二环和三环基团可以仅包含碳原子，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包含至少一个完全芳香环，但是另一个稠环或环可以是芳香环或非芳香环。杂芳基可以连接在所有环的任何可利用的氮或碳原子处。
“取代的杂芳基”在任何一个或多个含有该杂芳基的环上具有一至四个取代基。所述取代基可以选自以下对杂环基团叙述的那些取代基。
示范性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基(即)、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示范性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示范性的三环杂芳基包括咔唑基、benzidolyl、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。
术语“烯基”是指具有1-4个双键的2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子的直链或支链烃基。
术语“取代的烯基”是指被一至两个取代基所取代的烯基，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷醇酰氨基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基和取代和未取代的杂环，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”是指具有1-4个三键的2-20个碳原子，优选2-15个碳原子，最优选2-8个碳原子的直链或支链烃基。
术语“取代的炔基”是指被一个取代基所取代的炔基，所述取代基选自卤素、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷醇酰氨基、硫醇、烷硫基、烷基硫羰、烷基磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、取代氨基甲酰基、胍基和取代或未取代的杂环基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳香性环状烃环体系，优选包含1-3个环，每个环3-7个碳，其可以与不饱和的C₃-C₇碳环进一步稠合。示范性的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。“取代的环烷基”是被一种或多种如上所述的烷基或取代的烷基或者一种或多种在上面描述作为烷基取代基的基团所取代。
术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”各自指完全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如其为4-7元单环系的、7-11元二环系的，或10-15元三环系的，其在含至少一个碳原子的环中具有最少一个杂原子。因此，术语“杂环”包括如上所述的杂芳基。包含杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，所述氮杂原子也可以任选被季铵化。所述杂环基团可以连接在任何杂原子或碳原子上。
示范性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-吡啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、thietanyl、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
示范性的二环杂环基团包括2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢化异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋吡啶基(如呋[2，3-c]吡啶基、呋[3，1-b]吡啶基]或呋[2，3-b]吡啶基)、二氢异氮茚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二吖嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢氮茚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
也包括较小的杂环，如环氧化物和氮丙啶。
“取代的杂环”被一个或多个如上所述的烷基或芳烷基和/或一个或多个上述作为烷基取代基的基团所取代。
除非另有陈述，当提到具体名称的杂环基或杂芳基时，所指包括具有最多非累积双键数或小于该双键最大数的那些体系。因此，例如术语“异喹啉”是指异喹啉和四氢异喹啉。术语“二氮杂”是指具有至少一个七原子环并且在该七元环中含两个氮原子的杂环，包括完全饱和的或不饱和的二氮杂。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。   术语“全氟甲基”是指被一个、两个或三个氟原子所取代的甲基，即CH₂F、CHF₂和CF₃。术语“全氟烷基”是指具有一至五个氟原子的烷基，如五氟乙基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括-OCF₃。
术语“碳环”是指饱和或不饱和的单环或双环，其中所有环的所有原子都是碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。碳环可以被取代，在这种情况下取代基选自上面对环烷基和芳基叙述的那些取代基。
在这里使用术语“不饱和的”来指环或基团时，环或基团可以是完全不饱和的或部分不饱和的。
对于各种上述与取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂环、取代的环烷基等有关的其它基团定义如下：烷氧基是-OR^a，烷酰基是-C(＝O)R^a，芳氧基是-OAr，烷醇酰氧基是-OC(＝O)R^a，氨基是-NH₂，烷基氨基是-NHR^a，芳基氨基是-NHAr，芳烷基氨基是-NH-R^b-Ar，二取代的胺或二烷基氨基是-NR^cR^d，烷酰基氨基是-NH-C(＝O)R^a，芳酰基氨基是-NH-C(＝O)Ar，芳烷酰基氨基是-NH-C(＝O)R^b-Ar，硫醇是-SH，烷硫基是-SR^a，芳硫基是-SAr，芳烷基硫基是-S-R^b-Ar，烷基硫羰是-S(＝O)R^a，芳基硫羰是-S(＝O)Ar，芳烷基硫羰是-S(＝O)R^b-Ar，烷基磺酰基是-SO_(q)R^a，芳基磺酰基是-SO_(q)Ar，芳基磺酰基胺是-NHSO_(q)Ar，烷基磺酰基胺是-NHSO₂R^a，芳烷基磺酰基是-SO_(q)R^bAr，亚磺酰氨基是-SO₂NH₂，硝基是-NO₂，羧基是-CO₂H，氨基甲酰基是-CONH₂，取代的氨基甲酰基是-C(＝O)NHR或-C(＝O)NR^cR^d，烷氧羰基是-C(＝O)OR^a，羧基烷基是-R^b-CO₂H，磺酸是-SO₃H，芳基磺酰基胺是-NHSO_(q)Ar，胍基是

脲基是

其中R^a是如上定义的烷基，R^b是如上定义的亚烷基，R^c和R^d选自烷基、芳基和芳烷基，Ar是如上定义的芳基，q是2或3。
在说明书各处，基团和取代基都可以由本领域的技术人员进行选择，以提供稳定的部分和化合物。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明范围内。优选药学可接受的(即无毒、生理学可接受的)盐，但是其它盐也有用，例如在分离或纯化本发明的化合物中有用。在这里所有对式(I)化合物的引用是用来包括而不限于式(Ia)-(1i)的化合物，以及式(II)和(IIa)-(IIh)的化合物。所有对式(II)化合物的引用是用来包括式(IIa)-(IIh)的化合物。
式(I)的化合物可以与碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺、吡啶，以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。可以如本领域技术人员所熟知的那样形成这类盐。
式(I)的化合物可以与各种有机酸和无机酸形成盐。这种盐包括与氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐，以及各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸、水杨酸盐等)。可以如本领域技术人员所熟知的那样形成这类盐。化合物的盐形式对于改善该化合物的溶解速率和口服生物有效率有利。对于选择式(I)的化合物，成功地获得了甲磺酸盐和/或硫酸氢盐(参见例如本申请中的实施例125)。发现甲磺酸盐和硫酸氢盐两者都不吸潮、高度水溶并且固态稳定。
另外，可以形成两性离子(“内盐”)。
考虑本发明化合物的所有立体异构体，其或者为混合物或者为纯或基本上纯的形式。对于本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。它包括消旋式和具有特定活性的分离的光学异构体。可以通过物理方法例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或者手性柱色谱法分离来分离消旋式。可以通过常规方法(例如与旋光活性的酸形成盐，而后结晶)从外消旋物中获得单独的光学异构体。
式(I)的化合物也可以具有前药形式。任何能在体内转化以提供生理活性剂(即式I化合物)的化合物都是本发明范围和实质中的前药。
各种形式的前药在本领域中都是众所周知的。例如此类前药衍生物，参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，卷42，309-396页，K.Widder等人编辑(Acamedic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard著，113-191页(1991)；和
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)，
每一篇文献都在此引入作为参考。
应进一步理解，式(I)化合物的溶剂合物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域中是公知的。
优选的化合物
本发明的优选实施方案包括式(I)和(II)的优选化合物，以及治疗与p38激酶活性有关的症状的方法，该方法包括将式(I)和(II)的优选化合物进行给药。
优选的化合物是式(I)的那些以及其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，

其中：
R₃是甲基、-CF₃或-OCF₃，
X选自-C(＝O)-、-CO₂-、-NR₁₀C(＝O)-和-C(＝O)NR₁₀-，或者没有X；
Z是N；
R₁是氢、-CH₃、-OH、-OCH₃、-SH、-SCH₃、-OC(＝O)R₂₁、-S(＝O)R₂₂、-SO₂R₂₂、-SO₂NR₂₄R₂₅、-CO₂R₂₁、-C(＝O)NR₂₄R₂₅、-NH₂、-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅、-NR₂₁SO₂R₂₂、-NR₂₄C(＝O)R₂₅、-NR₂₄CO₂R₂₅、-NR₂₁C(＝O)NR₂₄R₂₅、卤素、硝基或氰基；
R₂是氢、C_2-6烷基、取代的C_1-4烷基、芳基、芳烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环或取代的杂环，或者任选取代的环烷基烷基或杂环基烷基；
R₄是被一个R₁₂和零至三个R₁₃所取代的芳基或杂芳基；
R₅和R₁₀独立地选自氢和低级烷基；
R₆是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、-NR₇R₈、-OR₇或卤素；
R₁₂是氨基甲酰基、亚磺酰氨基、芳基磺酰基胺或脲基，其每个都任选被高达两个羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基和芳烷基所取代，或者R₁₂是烷基磺酰基胺；
在每种情况下的R₁₃独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR₁₄、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR₁₅R₁₆、-SR₁₅、-NO₂、-CN、-CO₂R₁₅、-CONH₂、-SO₃H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R₁₇、，-NHSO₂-烷基、-SO₂NHR₁₇、-CONHR₁₇和-NHC(＝O)NHR₁₇；
R₁₄是氢、烷基或芳基；
R₁₅是氢或烷基；
R₁₆是氢、烷基、芳烷基或烷酰基；
R₁₇是氢、羟基、烷基、取代的烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基或芳烷基；
R₇、R₈、R₁₀、R₁₁、R₂₁、R₂₄和R₂₅独立地选自氢和烷基；
而R₂₂是烷基或取代的烷基。
在式(I)化合物中，优选基团R₃是甲基、三氟甲基或甲氧基，最优选是甲基；X优选是-CO₂-、-NR₁₀C(＝O)-或-C(＝O)NR₁₀-，更优选-C(＝O)NH-；Z优选是N；R₄优选是取代的芳基或取代的杂芳基，更优选是被至少一个氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、芳基磺酰基氨基、取代的芳基磺酰基氨基、脲基或取代的脲基所取代并且任选被一或两个C_1-4烷基或卤素所取代的苯基。R₄最优选是被至少一个-C(＝O)NHO(C_1-4烷基)或-C(＝O)NH(任选取代的苯基)所取代并且任选被C_1-4烷基所取代的苯基。R₅优选是氢或低级烷基，更优选是氢。
在优选的化合物中，R₁和R₆可以选自如这里所定义的取代基；然而，有利的是，它们选自氢、CH₃、-OH、-OCH₃、卤素、硝基和氰基，最优选R₁和R₆是氢。R₂优选是烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基或取代的杂芳基，更优选直链或支链C_2-6烷基或任选取代的苄基。甲磺酸盐是盐的优选形式。
因此，优选的化合物进一步还包括式(II)的那些以及其药学可接受的盐、前药或溶剂合物，

其中：
R₃是甲基、-CF₃或-OCH₃；
X是-C(＝O)NR₁₀-、-NR₁₀C(＝O)-、-C(＝O)-或-CO₂-；
Y是-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)NH-或-NHSO₂-；
R₁₀是氢或低级烷基；
R₁₈选自氢、烷基、烷氧基、芳基和被一至三个R₁₉所取代的芳基，除了当Y是-NHSO₂-时，R18是C_1-4烷基、芳基或任选被R₁₉所取代的芳基；
R₁₃与苯环A的任一可用的碳原子相连，在每种情况下的R₁₃均独立地选自烷基、取代的烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、-OR₁₄、-C(＝O)烷基、-OC(＝O)烷基、-NR₁₅R₁₆、-SR₁₅、-NO₂、-CN、-CO₂R₁₅、-CONH₂、-SO₃H、-S(＝O)烷基、-S(＝O)芳基、-NHSO₂-芳基-R₁₇、-SO₂NHR₁₇、-CONHR₁₇和-NHC(＝O)NHR₁₇，
R₁₄、R₁₅、R₁₆和R₁₇是氢或烷基；
每种情况下的R₁₉选自烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷醇基、烷醇酰氧基、硫醇、烷硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰、芳基硫羰、芳基磺酰基胺、磺酸、烷基磺酰基、亚磺酰氨基和芳氧基，其中每个基团R₁₉可以进一步被羟基、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代；
n是0、1或2，和
R₁、R₂和R₆如以上式(I)化合物中的定义。
更优选的化合物是式(IIa)或(IIb)的化合物以及其药学可接受的盐、前药或溶剂合物：

其中：
R₃是甲基；
R₁和R₁₀是氢或-CH₃；
R₂选自氢；直链或支链C_2-6烷基；环烷基，任选被酮基和/或高达两个R₂₇所取代；苯基，任选被高达两个R₂₇所取代；杂环，任选被酮基和/或高达两个R₂₇所取代；和C_1-4烷基，其被高达三个卤素、三氟甲基、氰基、OR₂₈、NR₂₈R₂₉、CO₂R₂₈、芳基、杂环和/或环烷基所取代，其中芳基、杂环和/或环烷基又任选被高达两个卤素、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基和烷基所取代；
R₁₈是羟基、C_1-4烷氧基、苯基或被一或两个R₁₉所取代的苯基；
R₁₃和R₁₉选自低级烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、C_1-4烷氧基、硝基和氰基；
每种情况下的R₂₇均独立地选自氢、烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；
每种情况下的R₂₈和R₂₉独立地选自氢、烷基、烯基、苯基和苄基；和
n是0、1或2。
当R₂是杂环基时，有利的是，它选自二氮杂基、吗啉基、哌啶基和吡咯烷基，所述杂环任选被C_1-4烷基、苯基和/或苄基所取代。
最优选的是下式的化合物，

其中R_13a和R_13b是氢、CH₃、OH、OCH₃、CF₃、氰基或卤素，R₂是C_2-6烷基或任选取代的苄基，R33是低级烷基，n是0或1。
应用
本发明的化合物是p38激酶活性的选择性抑制剂，特别是同工型p38α和p38β的选择性抑制剂。因此，式(I)的化合物在治疗与p38激酶活性有关的症状中有用。此类症状包括其中细胞因子水平由于经由p38显现的胞内迹象而被控制的疾病，特别是与细胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α的超量产生有关的疾病。如这里所用，术语“治疗”包括响应性措施和预防措施之一或这两种措施，例如用来抑制或延迟疾病或紊乱的发作，达到症状或疾病状态完全或部分的减少，和/或减轻、改善、缩小或治愈疾病或紊乱和/或其症状。当在这里提到“p-38α/β激酶”的抑制时，这是指p38α和/或p38β激酶被抑制。因此，抑制p38α/β激酶的IC₅₀值是指化合物具有抑制p38α和p38β激酶的至少一种或两种的有效性。
由式(I)的化合物作为p-38α/β激酶抑制剂的活性看来，它们可用于治疗与p-38有关的症状，这些症状包括但不限于炎症性疾病、自身免疫疾病、破坏性骨骼机能障碍、增生性紊乱、血管生成紊乱、传染病、神经变性疾病以及病毒性疾病。
更特别是，可以用本发明化合物治疗的特定症状或疾病包括但不限于，胰腺炎(急性的或慢性的)、哮喘、变应性、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、血管球性肾炎、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮病、硬皮病、慢性甲状腺炎、Grave氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、异位性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣、对受体移植疾病、内毒素诱发的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣关节炎、莱特尔氏病、痛风、外伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞病；以大量嗜中性白细胞渗透为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎及其它关节炎症状、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、由于传染的发烧以及肌痛、二级传染的恶病质、meloid形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、pyresis、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎以及有关多发性骨髓瘤的骨骼机能障碍、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、脓毒性休克以及志贺氏菌病；阿尔茨海默氏病、帕金森氏疾病、由跌打损伤所引起的大脑局部缺血或神经变性疾病；血管生成紊乱，包括实性肿瘤、眼部弃生血管以及幼儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎传染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV传染以及CMV视网膜炎、AIDS＜ARC或恶性肿瘤，以及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的局部缺血、脏器hyposia、血管增生、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板凝聚、内毒素血症和/或中毒性休克综合症，以及与前列腺素内型过氧化物酶合成酶-2有关的症状。
另外，本发明的p38抑制剂会抑制前炎症性蛋白质如前列腺素内型过氧化物合成酶-2(PGHS-2)(也称为环加氧酶-2(COX-2))的表达。因此，另外的与p38有关的症状包括浮肿、痛觉丧失、发烧和疼痛，如神经肌肉痛、头痛、由肿瘤所引起的痛、牙痛和关节炎痛。本发明的化合物也可用于治疗兽医学的病毒感染，如慢病毒传染，包括但不限于马传染性贫血病毒；或逆病毒感染，包括猫科动物免疫缺陷病毒、牛类免疫缺陷病毒以及犬科免疫缺陷病毒。
在这里使用“p38相关症状”或“p38相关疾病或紊乱”时，每一个都用以包括所有上述症状(恰如详细地重复)，以及任何受p38激酶活性影响的其它症状。
因此，本发明提供了治疗此类症状的方法，该方法包括将有效量的至少一种式(I)的化合物或其盐对需要它的患者进行给药。治疗与p38激酶相关的症状的方法可以包括将式(I)的化合物单独或彼此结合和/或与其它对治疗此类症状有用的适当药物结合进行给药。上述其它药物的例子包括皮质甾类、咯利普兰、calphostin、CSAIDs、4-取代的咪唑并[1，2-A]喹喔啉，如美国专利4,200,750中公开的，以及公开在S.Ceccarelli等人，“Imidazo[1，2-a]quinoxalin-4-amines：A Novel Class of Nonxanthine A1-Adenosine ReceptorAntagonists”，European Journal of Medicinal Chemistry，卷33，(1998)943-955页中的；白细胞间介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮及其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，如脱氧精液蛋白(DSG)；非甾族的消炎药物(NSAIDs)，如布洛芬、塞内克西布和罗福西布；甾族化合物，如强的松或地塞米松；抗病毒药，如阿波卡韦；抗增殖剂，如氨甲喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司，Prograf)；细胞毒类药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普、抗TNF抗体或可溶的TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或Rapamune)或其衍生物。
当与本发明的化合物结合使用时，上述其它药物的使用量可以为，例如Physicians′Desk Reference(PDR)中所示的量，或者如本领域普通技术人员所确定的量。在本发明的方法中，可以在将本发明的化合物进行给药之前、同时或之后将上述的其它药物进行给药。
本发明也提供了能治疗与p38-激酶相关的症状的药物组合物，所述症状包括TNF-α、IL-1和/或IL-8中介的症状，如上所述。本发明的组合物可以包含如上所述的其它药物，并且可以根据药物制剂领域中众所周知的技术，通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及药物添加剂来进行配制，所述药物添加剂的类型适合于所希望的给药方式，所述药物添加剂如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等。
式(I)的化合物可以通过任何适合于待治疗的症状的方式进行给药，这取决于对定位治疗的需要或待传递的药物量。对于有关皮肤的疾病、以及优选用于癌症或癌症前的症状的全身治疗，通常优选局部给药。例如，化合物可以口服，如以片剂、胶囊、颗粒剂、粉末或液剂(包括糖浆)的形式口服；局部给药，如以溶液、悬浮液、凝胶或油膏的形式给药；舌下给药；面颊给药；非肠道给药，如通过皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸骨内注射或者输液技术(例如无菌可注射的水溶液或非水溶液或悬浮液)给药；经鼻给药，如通过吸入喷雾给药；局部给药，如以膏状物或油膏形式给药；直肠给药，如以栓剂形式给药；或者脂质体给药。可以将包含无毒、药学可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂进行给药。可以将化合物以适合于立即释放或持续释放的形式进行给药。利用适当的药物组合物可以实现立即释放或持续释放，或者(特别是在持续释放的情况下)利用如皮下植入或渗透泵之类装置来实现。
用于局部给药的示范性的组合物包含局部载体，如PLASTIBASE(用聚乙烯凝胶的矿物油)。
用于口服的示范性的组合物包括悬浮液和立即释放的片剂，所述悬浮液可以包含例如，用于给予主体的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂或增香剂，如本领域中已知的那些；而立即释放的片剂可以包含例如，微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、补充剂、崩解剂、稀释剂以及润滑剂，如本领域中已知的那些。本发明的化合物也可以用例如模制的、压缩的或冻干的片剂通过舌下和/或面颊给药来进行口服传递。示范性的组合物可以包含迅速溶解的稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。也可包含在这种制剂中的是高分子量赋形剂，如纤维素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘着的赋形剂，如羟基丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酐共聚物(例如GANTREZ)；以及控制释放的试剂，如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL934)。也可加入润滑剂、助流剂、香料、着色剂以及稳定剂，以便于制造和使用。
用于鼻用气溶胶或吸入给药的示范性的组合物包括溶液，所述溶液可以包含例如，苯甲醇或其它适当的防腐剂、增强吸收和/或生物利用率的吸收促进剂、和/或其它增溶剂或分散剂，如本领域所公知的那些。
用于非肠道给药的示范性的组合物包括可注射的溶液或悬浮液，其可以包含例如，适当的无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、生理盐水、等渗氯化钠溶液，或其它适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示范性的组合物包括栓剂，其可以包含例如，适当的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但是在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的有效量可以由本领域的普通技术人员来确定，其用于哺乳动物的示范性的剂量为每天约0.05-100mg/kg体重的活性化合物，其可以以单一剂量或以单独的分开剂量(如每天1-4次)的形式来给药。应理解，对于特定患者的具体用药量以及用药频率可以变化，这取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长短、患者的物种、年龄、体重、总的健康状态、性别和患者饮食、给药方式和时间、排泄速度、结合使用的药物以及具体症状的严重程度。优选被治疗的患者包括动物，最优选哺乳动物，如人类，以及家畜如狗、猫、马等。因此，在这里使用术语“患者”时，该术语用来包括所有受p38酶水平的调节影响的患者，最优选哺乳动物。
式(I)的化合物，包括在此的例子中描述的化合物，已经在如下所述的一个或多个检验中进行了试验，并显示出作为p38α/β酶以及TNF-α的抑制剂的活性。
生物检验
产生p38激酶
通过PCR克隆人类p38α、β和γ同功酶的cDNAs。在pGEX表达载体(Pharmacia)中亚克隆这些cDNAs。GST-p38融合蛋白标记物在大肠杆菌中表达，并且使用谷胱甘肽琼脂糖通过亲合色谱法从细菌小粒中提纯。通过用构成活性的MKK6的培养来活化p38融合蛋白标记物。通过亲合色谱法将活性p38与MKK6分离。根据Raingeaud等人的[Mol.Cell.Biol.，1247-1255(1996)]来制成构成活性的MKK6。
通过LPS-刺激的PBMCs产生TNF-α
从健康的志愿者身上获得肝素化的人类全血。通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心分离法从人类全血中提纯外周血单核细胞(PBMCs)，并且将其以5×10⁶/ml的浓度悬浮在检验介质(RPMI介质，包含10％的胎牛血清)中。用50μl的试验化合物(4倍浓缩在包含0.2％的DMSO的检验介质中)在96孔组织培养平皿中培养50μl的细胞悬浮液，在室温下进行5分钟。然后向该细胞悬浮液中加入100μ1的LPS(200ng/ml物料)，将该平皿在37℃下培养6小时。培养后，收集培养介质并且储存在-20℃下。使用标准ELISA试剂盒(Pharmingen-San Diego，CA)定量该介质中的TNF-α浓度。通过线性回归分析计算TNF-α的浓度和试验化合物的IC₅₀值(能抑制50％由LPS刺激产生的TNF-α的化合物浓度)。
p38检验
在V形底96孔平皿中进行检验。最终的检验体积为60μl，通过将酶、基质(MBP和ATP)和试验化合物各20μl加入检验缓冲剂(50mM Tris pH7.5，10mM MgCl₂、50mM NaCl和1mM DTT)来制备。在引发与基质的反应前，将细菌表达的活化p38用试验化合物预培养10分钟。在25℃下将反应物培养45分钟，并通过向每个样品中加入5μl的0.5M EDTA来终止反应。使用Skatron Micro96细胞收集器(Skatron公司)将反应混合物抽到预湿的过滤垫上，然后用PBS洗。然后在微波炉内干燥过滤垫1分钟，用MeltilLex A闪光(Wallac)处理，并且在Microbeta闪烁计数器Model 1450(Wallac)上进行计数。使用Prizm(GraphPadSoftware)按照非线性最小二乘回归法分析抑制数据。检验中的试剂的最终浓度为ATP，1μM；[γ-³³P]ATP，3nM，；MBP(Sigma，#M1891)，2μg/孔；p38，10nM；和DMSO，0.3％。
通过LPS-刺激的老鼠产生TNF-α
用悬浮在无菌盐水中的50μg/kg脂多糖(LPS；大肠杆菌菌株0111：B4，Sigma)对老鼠(Balb/c雌性，6-8周龄，Harlan Labs；n＝8/试验组)进行腹膜内注射。九十分钟后，通过使老鼠吸入CO₂∶O₂而镇静，获取血样。分离血清，按制造商的说明书通过商售的ELISA检验(R&D Systems，Minneapolis，MN)来分析其TNF-α浓度。
在LPS注射之前的多个时间，口服试验化合物。将该化合物配制为在各种媒介物或增溶剂中的悬浮液或溶液。
缩写词
为便于引用，在这里(包括下述的制备方法和实施例)使用了下列缩写词：
Ph＝苯基
Bz＝苄基
t-Bu＝叔丁基
Me＝甲基
Et＝乙基
Pr＝丙基
Iso-P＝异丙基
MeOH＝甲醇
EtOH＝乙醇
EtOAc＝乙酸乙酯
Boc＝叔丁氧基羰基
CBZ＝苄氧羰基或苄酯基或苄氧基羰基
DCM＝二氯甲烷
DCE＝1，2-二氯乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基uronim六氟磷酸盐
KOH＝氢氧化钾
K₂CO₃＝碳酸钾
POCl₃＝三氯氧化磷
KOtBu＝叔丁醇钾
EDC或EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
DIPEA＝二异丙基乙基胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物
m-CPBA＝间氯过苯甲酸
NaH＝氢化钠
NaOH＝氢氧化钠
Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠
Pd＝钯
Pd/C＝碳载钯
min＝分钟
L＝升
mL＝毫升
μL＝微升
g＝克
mg＝毫克
mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔
meq＝毫当量
RT或rt＝室温
ret.t.＝HPLC保留时间(分钟)
sat或sat′d＝饱和的
aq.＝含水的
TLC＝薄层色谱法
HPLC＝高效液相色谱法
RP HPLC＝反相HPLC
LC/MS＝高效液相色谱法/质谱法
MS＝质谱法
NMR＝核磁共振
mp＝熔点
在实施例中，“HPLC条件A”是指YMC S5 ODS4.6×50mm Ballistic柱，4mL/min流速，4min线性梯度洗脱(起始溶剂％B＝0；最终溶剂％B＝100)，溶剂A＝10％ MeOH/90％ H₂O/0.2％ H₃PO₄。
制备方法
式I的化合物通常可以根据下列方案和本领域技术人员的常识来制备。在该方案中，基团R₁-R₆、R₁₀、R₁₃、R₁₈、R₂₃、X和Z如这里对式(I)化合物中的描述。
方案1

将任选取代的2-甲酰吡咯(1)与氨化试剂如羟胺-O-磺酸在室温下在含水溶剂进行反应，随后在冷却条件下用碱如KOH处理，形成化合物(2)。
化合物(2)与含水碱如KOH在室温下反应，形成化合物(3)。化合物(3)与酰化剂如甲酸在含水溶剂中进行反应，形成化合物(4)。在加热条件下用碱如甲醇中的甲醇钠将化合物(4)环化，形成化合物(5)。用例如三溴氧化磷在高温下将化合物(5)卤化，形成化合物(6)。化合物(6)与胺如苯胺在有机溶剂(如乙腈)中进行反应，形成方案1的产物(7)。
其中R₁＝卤素的方案1的化合物(7)可以通过R₁＝氢的方案1的化合物(7)在适合溶剂如乙酸中与卤化剂如溴进行反应来制备。
例如，通过与三氯氧化磷和DMF反应来甲酰化，可从取代的吡咯获得化合物(1)。例如，通过与氢化铝锂反应来还原甲酰吡咯，可获取甲基吡咯。
方案2

E＝吸电子基团，如酯、硝基或酮
X¹＝卤素
甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)(1)的阴离子与Michael受体如巴豆酸乙酯进行反应，提供了二取代的吡咯(2)。用酰化剂如三氯乙酰氯在路易斯酸如氯化铝存在下于室温到50℃处理吡咯(2)，随后用甲醇钠处理，得到三取代的吡咯(3)。将醛如乙醛与2当量的异氰酸根合乙酸乙酯在碱如DBU存在下、在有机溶剂如THF中加热，获得了化合物(3)。另一选择，化合物(3)可按照M.Suzuki、M.Miyoshi和K.Matsumoto在J.Org.Chem.1974，39(1980)中的方法获得。
用氨化试剂如二苯基磷酰基羟胺在碱如NaH存在下、于室温下、在有机溶剂如DMF中将吡咯(3)进行氨化，形成N-氨化的吡咯(4)。通过将化合物(4)与甲酰胺从120℃加热到195℃将化合物(4)环化，得到1，2，4-三嗪(5)。用卤化剂如三溴氧化磷在60-115℃下、在存在或不存在共溶剂如DCE时处理化合物(5)，得到化合物(6)。
化合物(6)与胺如苯胺在有机溶剂如DMF中进行反应，获得化合物(7)。另一选择，用杂环化合物如羟吲哚的阴离子在有机溶剂如THF中处理(6)，可以获得化合物(7)。
用碱如NaH在室温下处理TosMIC(1)的DMSO溶液，或者用六甲基二硅氮烷锂在-78℃下处理TosMIC(1)的THF溶液，得到了TosMIC(1)的阴离子。
方案3

其中P^*＝保护基；R^b＝如前所述的R₆
在室温至80℃下，可以将适合的N-保护的甘氨酸酯如带有苄基的酯加入二烷基亚甲基丙二酸酯，获得化合物(1)。
用强碱如六甲基二硅氮烷锂在-78℃到室温下、在有机溶剂如THF中进行处理，使化合物(1)环化，形成吡咯(2)。用烷基化剂如碘甲烷或硫酸二甲酯在碱如K₂CO₃存在下、在有机溶剂如丙酮或DMF中进行处理，使吡咯(2)烷基化，产生化合物(3)。
当化合物(3)任选用基团如苄基进行保护时，可在甲酸铵存在下通过用催化剂如Pd进行氢化，实现脱保护。通过环化将化合物(4)变为化合物(5)，如对方案2的化合物(5)的描述。
通过用碱如含水KOH使化合物(5)中的酯基水解。在偶合剂如DCC或PyBrop存在下，将所得的酸与胺偶合。
方案4

其中X＝NR¹⁰、NR¹⁰CO、NR¹⁰CONR¹¹、NR¹⁰COO、
NR¹⁰SO₂、NR¹⁰SO₂NR¹¹，如前所述。
通过用碱如含水KOH进行处理，可以将方案3的化合物(5)变为羧酸(1)(其中R₃是甲氧基，或如本文另外的定义)。该酸通过用二苯基磷酰基叠氮化物在醇如苯甲醇存在下、在有机溶剂如1，4-二噁烷中进行处理，发生Curtis重排，得到化合物(2)。
当化合物(2)任选用基团如CBZ进行保护时，可通过用催化剂如Pd进行氢化，使其氨基甲酸酯基团脱保护，获得化合物(3)。通过例如用羧酸在偶合剂如DCC存在下进行处理，使化合物(3)的氨基被酰化，得到化合物(4)；或者通过例如用磺酰氯进行处理，使化合物(3)的氨基被磺酰化，得到化合物(4)。另一选择，可以用卤代烃将化合物(3)的氨基进行烷基化，或者可以用醛在还原剂如氰基硼氢化钠存在下使化合物(3)的氨基进行还原氨化。
方案5

其中P^*＝保护基；R^c、R^d＝R⁶；和R₁＝H或COOR²¹、如前所述。
用二烷基草酸酯在碱如甲醇钠存在下、在有机溶剂如MeOH中进行处理，使适当保护的化合物(1)(亚氨基二羧酸酯)环化。当化合物(2)任选被叔丁基酯保护时，将其用如TFA进行选择性脱保护时，其将进行脱羧作用，得到其中R¹＝H的化合物(3)。制备其中R¹＝COOR²¹的化合物(3)时，可以省略该步骤。
通过与烷基化剂如硫酸二甲酯进行反应，使化合物(3)的羟基醚化。当化合物(4)任选用如苄基保护时，可以通过氢化使其脱保护，获得化合物(5)。然后，以类似于描述方案3的化合物(4)和方案2的化合物(4)-(7)的方式，将化合物(5)变为化合物(6)。
方案6

                        X¹＝卤素
通过例如用酚盐阴离子进行处理，使方案2的化合物(6)在4位上醚化，形成化合物(1)。用还原剂如DIBAL在有机溶剂如甲苯中将化合物(1)还原，得到醇(2)。用MnO₂在高温下、在有机溶剂如甲苯中进行处理，使醇(2)氧化，形成(3)。用氧化剂如m-CPBA、在有机溶剂DCM中处理化合物(3)，随后用碱如碳酸氢钾进行水解，得到羟基化合物(4)。
用试剂如碘甲烷在碱如NaH存在下、于室温到100℃使化合物(4)的酚基进行烷基化，得到化合物(5)。用酸如含水HCI在高温下进行处理，使化合物(5)水解，得到(6)。用类似于2方案中所述的方法，将化合物(6)变为化合物(7)。
方案7

               其中R^f、R^g＝R²，如前所述。
例如，用膦酸酯如甲基二乙基膦酰基乙酸酯在有机溶剂如DCE中、在碱如NaH存在下使方案6的化合物(3)进行Wittig反应，得到化合物(1)。用氢在催化剂如Pd存在下进行处理，使化合物(1)的双键氢化。通过类似于2方案中所述的方法，将化合物(2)变为化合物(3)。
如上所述，将酯水解，随后将所得的胺在偶合剂如DCC存在下进行偶合，得到化合物(4)。
方案8

加热条件下使市售的化合物(1)与草酰氯发生反应，然后真空浓缩，再与胺R₁₈NH₂在碱如二异丙胺存在下、在有机溶剂如DCM中进行反应，得到化合物(2)。用氢气在催化剂如Pd存在下、在醇溶剂如EtOH中、于室温下与化合物(2)进行反应，得到化合物(3)。然后如方案9中使用化合物(3)，制备方案9的化合物(6)。
方案9

可以使氯胺在醚中与3-甲基-1-吡咯-2，4-二乙酯进行反应，得到化合物(1)。用乙酸在甲酰胺中与化合物(1)反应，得到化合物(2)。用DIPEA和POCl₃在甲苯中与化合物(2)反应，得到化合物(3)。用DIPEA和化合物(4)在DMF中与化合物(3)反应，得到化合物(5)。在THF中使NaOH与化合物(5)进行反应，得到酸中间体，用HOBt、EDCI和适当的胺(NR₂R₁₀)在DMF中处理该酸中间体，得到化合物(6)。
如下制备化合物(4)：1)使市售4-氨基-3-甲基苯甲酸和N-(叔丁氧基羰基)酸酐在THF中发生反应，得到BOC-保护的苯胺中间体；2)使该苯胺中间体与(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、HOBt和DMF进行反应，随后加入甲氧胺盐酸盐和DIPEA，得到BOC保护的N-甲氧基酰胺中间体；和3)使该甲氧基酰胺中间体在HCl的二噁烷溶液中进行反应，得到盐酸盐形式的化合物(4)。另一选择，可以如方案8所示制备化合物(4)。
方案10

使取代的异羟肟酸酯(1)与酸如HCl在无水MeOH中反应，得到化合物(2)。化合物(2)与含水碱如KOH在加热条件下进行反应，形成化合物(3)。将化合物(3)与胺R₁₈NH₂在偶合剂如HATU和碱如二异丙胺存在下、在有机溶剂如N-甲基吡咯二酮(N-甲基pyrrolidinone)中进行反应，得到化合物(4)。另一选择，通常可以如方案8和9所述制备化合物(4)。
方案11

使磺酰氯在碱如TEA存在下、在有机溶剂如DCM中与市售化合物(1a)进行反应，得到化合物(2)。使氢气在催化剂如Pd存在下、在溶剂如MeOH中与化合物(2)进行反应，得到化合物(3)。使氯化物(5)(方案9的化合物3)在有机溶剂如DMF中、于室温下与化合物(3)进行反应，得到化合物(6)。使含水KOH在加热条件下与化合物(6)反应，得到化合物(7)。将化合物(7)与胺R₂NH₂在偶合剂如EDCI和碱如二异丙胺存在下、在有机溶剂如DMF中进行反应，得到化合物(8)。
方案12

将苯胺(1a)(例如方案11的化合物1)在无水DMF中、于室温下与氯代吡咯并三嗪(1)(方案9的化合物3)进行反应，得到化合物(2)。化合物(2)与含水碱如NaOH在加热条件下进行反应，得到化合物(3)。将化合物(3)与胺R₂NH₂在偶合剂如HOBt存在下、有或者没有碱如二异丙胺时、在有机溶剂如DMF中进行反应，得到化合物(4)。
使氢气在催化剂如Pd/C存在下、在有机溶剂如MeOH中与化合物(4)进行反应，得到化合物(5)。使异氰酸酯在有机溶剂如DCE中与化合物(5)进行反应，得到化合物(6)。
方案13

使羰基二咪唑和胺R₁₈NH₂在有机溶剂如DCE中与市售化合物(1a)进行反应，得到化合物(8)。使氢气在催化剂如Pd存在下、在醇溶剂如EtOH中与化合物(8)进行反应，得到化合物(9)。使氯化物(1)在有机溶剂如DMF中与化合物(9)进行反应，得到化合物(10)。使含水NaOH在加热条件下与(10)反应，得到产物(11)。将产物(11)与胺R₂NH₂在偶合剂如EDCI和碱如二异丙胺存在下、在有机溶剂如DMF中进行反应，得到化合物(7)。
方案14

X¹是卤素
在室温至80℃下将甘氨酸乙酯加入烷基烷氧基亚甲基氰基乙酸酯中，得到化合物(1)。用强碱如六甲基二硅氮烷锂在-78℃到室温下、在有机溶剂如THF中进行处理，使化合物(1)环化，形成吡咯(2)。使用亚硝酸钠在有机溶剂如DMF以及卤化物源如CuBr中将吡咯(2)变为卤化物，得到化合物(3)。使用CuCN在有机溶剂如NMP中、于高温下将化合物(3)变为化合物(4)。另一选择，使用亚硝酸钠在有机溶剂如DMF以及氰化物源如CuCN中将化合物(2)直接变为化合物(4)。然后如前面的方案所述(例如方案2的化合物3)使用化合物(3)和(4)，制成其中R₃是卤素或氰基的式(1)化合物。
另外，使用本领域技术人员公知的方法可以制备其它式1的化合物。特别是，以下实施例提供了用于制备本发明化合物的其它方法。
现在通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例都是本发明的优选实施方案。在C18反相(RP)柱上，使用水/甲醇混合物和TFA作为缓冲溶液，用HPLC进行提纯。这些实施例是用来举例说明而不是加以限制的。可以有其它的实施方案都落入所附权利要求书限定的本发明的实质和范围内。
实施例1
1-[2，3-二氢-6-(吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙烷酮

A.4-溴-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪
将50mg(0.37mmol)的吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮[按照S.A.Patil、B.A.Otter和R.S.Klein在J Het.Chem.，31，781786(1994)中所述制备]和0.5g的三溴氧化磷的混合物在氩气下进行加热，并在60℃下保持20分钟。最初获得透明的橙色熔融物，其在连续加热下固化成黄色固体。强烈搅拌下加入冰。用EtOAc将混合物萃取两次。用饱和NaHCO₃和盐水洗涤合并的萃取液，干燥(MgSO₄)并除去溶剂，得到63mg橙色油状粗化合物A，其在静置时结晶。(M+H)⁺＝198⁺，200⁺。
B.实施例1
在氩气下，将60mg(0.3mmol)的化合物A和1-乙酰基-6-氨基吲哚在1.5ml乙腈中的溶液在室温下搅拌一夜。得到白色沉淀物，通过过滤除去。滤饼悬浮在10％异丙醇/二氯甲烷中进行萃取。加入饱和的NaHCO₃并搅拌混合物直到成溶液状。分离出有机层，并用盐水冲洗、干燥(MgSO₄)并除去溶剂。用硅胶以EtOAc进行层析提纯，得到4％白色固体状的实施例1化合物。(M+H)⁺＝294。
实施例2
4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-羧酸甲酯

A.甲基吡咯-3-羧酸甲酯
在-78℃下，在45分钟内，向1.0M的六甲基二硅氮烷锂的THF(41mL，41mmol)溶液中逐滴加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(8.1g，41mmol)的THF溶液。将反应物再搅拌45分钟后，在40分钟内加入巴豆酸甲酯的THF溶液。将反应加热至25℃并搅拌5h。用EtOAc稀释反应物并用饱和含水NaHCO₃冲洗。用EtOAc将水层萃取三次、干燥(Na₂SO₄)、浓缩并在硅胶上用含20-30％ EtOAc的己烷进行梯度洗脱来色谱提纯，得到化合物A。
B.3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯
在-40℃下，在氮气中向氯化铝(106.4g，798mmol)的DCE(700mL)悬浮液逐滴加入三氯乙酰氯(89mL，798mmol)。加入化合物A(37g，266mmol)的DCE(200mL)溶液。将反应混合物逐渐加热至室温，并搅拌一个周末(65hr)。向反应混合物中加入冷的预制的氯化铝(53.2g)和三氯乙酰氯(44.6g)在DCE(450mL)中的混合物。再过24hr后，将混合物小心地倒入冰水浴(2L)中，将溶液的pH值调节到2.0。分离有机层，并用DCM萃取水层。用3N HCl、盐水冲洗合并的有机萃取液，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到深色油。将该油溶于MeOH(400mL)中，在氮气下将所得溶液冷却至0℃。向该溶液中加入甲醇钠(在MeOH中，25％，)直到溶液pH为10。1hr后，浓缩该混合物，然后用冰水(1L)稀释，将混合物的pH调节到6。用DCM(3×1L)萃取混合物。用NaHCO₃、盐水洗涤合并的萃取液，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。在硅胶上用含EtOAc的己烷进行洗脱，将所得的棕色固体进行色谱提纯，得到44.3g(84％)化合物B。MS：[M+H]^-＝196。
C.1-氨基-3-甲基吡咯-2，4-二羧酸二甲酯
在0℃下向NaH(在油中，60％，33mg，0.83mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入DMF(3mL)中的化合物B(46g，213mmol)。在0℃下10分钟后，加入二苯基磷酰基羟胺(0.19g，0.83mmol)，随后立即加入DMF(3mL)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，然后用pH7磷酸盐缓冲液(15mL)结束反应。用EtOAc(4×20mL)萃取混合物。干燥(Na₂SO₄)合并的萃取液，在硅胶上用含25-30％EtOAc的己烷进行洗脱来色谱提纯，得到38g(84％)白色固体状化合物C。ESI[M+H]^-＝213.1。
D.5-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮-6-羧酸甲酯
将化合物C(38g，179mmol)与甲酰胺(400mL)结合，并加热到165℃，持续6小时。将反应物用水(5mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。原料通过用乙醚/己烷(7/3)冲洗来提纯，得到33.4g(90％)白色固体状的化合物D。ESI MS：[M-H]-＝206.0。
E.4-氯-5-甲基-6-甲酯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪

将三氯氧化磷(2.5mL)与化合物D(100mg，0.483mmol)结合，然后在100℃加热一夜。将熔融物冷却至室温，并溶于EtOAc。用含水的NaHCO₃中和混合物，并且用EtOAc将混合物萃取两次。将合并的有机冲洗物干燥(Na₂SO₄)并浓缩，得到101mg(93％)的化合物E。MS：(M+H)⁺＝226.6。
F.实施例2
将化合物E(20mg，0.09mmol)和二氢吲哚(21mg，0.177mmol)在CH₃CN(1mL)中的混合物摇动4小时。然后加入DMF(0.2mL)，用制备HPLC提纯粗制的混合物，得到12.2mg(45％)白色固体状实施例2化合物。[M+H]⁺＝309.2；
¹H NMR(CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.20(m，1H)，7.01(m，1H)，6.93-6.91(m，2H)，4.15(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.35(s，3H).
实施例3-6

按照实施例2的方法，使用适当选择的胺化合物代替步骤F中的二氢吲哚来制备式(Id)的化合物，其中基团R₄具有列在表1中的值。
表1