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1、10申请公布号CN104107169A43申请公布日20141022CN104107169A21申请号201410337195922申请日20140712A61K9/16200601A61K31/381200601A61P25/24200601A61P13/00200601A61P3/10200601A61P25/0220060171申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海市汛桥开发区72发明人杜江永王海珍代孔恩陈浩李巧霞胡功允54发明名称一种盐酸度洛西汀药物组合物及其制备方法57摘要本发明公开了一种盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，包含A含有盐酸度洛西汀的载药微丸、B隔离层、C肠溶。
2、层、D修饰层，其中隔离层包括坍塌层和分离层。本发明还公开该药物组合物的制备方法。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104107169ACN104107169A1/1页21一种盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于包含A含有盐酸度洛西汀的载药微丸；B隔离层；C肠溶层；D修饰层，其中隔离层包括坍塌层和分离层。2根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于所述的坍塌层主要由水溶性成膜剂、高水溶性固体微粉赋形剂和抗粘剂组成。3根据权利要求2所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于所述的坍塌层。
3、中的水溶性成膜剂是低浓度的，其浓度最高不超过25W/W。4根据权利要求3所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于所述的坍塌层的用量是盐酸度洛西汀含药微丸用量的2545W/W。5根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于包围坍塌层的分离层中的水溶性成膜剂是高浓度的，其浓度最低不低于50。6根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于分离层相对于坍塌层的重量比为011到041。7根据权利要求2和5所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于水溶性成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。8根据权利要求2所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其。
4、特征在于高水溶性固体微粉赋形剂选自甘露醇、半乳糖、麦芽糖、乳糖及蔗糖中的一种或多种。9根据权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其特征在于所述的肠溶层选自甲基丙烯酸树脂、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯中的一种。10一种制备如权利要求1所述的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物的方法，包含如下过程A在空白丸芯上使用含有盐酸度洛西汀和粘合剂的包衣液进行包衣，得到含有盐酸度洛西汀丸芯；B在含有盐酸度洛西汀的载药微丸上使用含有水溶性成膜剂、赋形剂和抗粘剂的包衣液进行包衣，得到包有药物层和坍塌层的载药微丸；C在包有药物层和坍塌层的载药微丸上使用含有水溶性成膜剂的包衣液，得到包有药物层、坍塌层和。
5、分离层的载药微丸；D在包有药物层、坍塌层和分离层的丸芯上使用含有肠溶材料的包衣液进行包衣，得到盐酸度洛西汀肠溶丸芯；E在盐酸度洛西汀肠溶丸芯上使用具有防潮性能的胃溶型包衣液进行包衣。权利要求书CN104107169A1/5页3一种盐酸度洛西汀药物组合物及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种盐酸度洛西汀药物组合物及其制备方法。背景技术0002盐酸度洛西汀胶囊DULOXETINEHCL是由美国礼来公司ELILILLYANDCOMPANY发明的5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂SNRI双重抑制剂，用于治疗严重抑郁症、压迫性尿失禁和糖尿病周围神经性疼痛，规格为20MG、3。
6、0MG和60MG。其商品名为“欣百达”。盐酸度洛西汀分子式为C18H19NOSHCL，分子量为33388，其分子结构式如下00030004据美国药品食品监督管理局FDA所公开的礼来公司申请文件NDAAPPLNO21427，为含有盐酸度洛西汀肠溶微丸的胶囊剂，其制剂处方中含有活性成分盐酸度洛西汀DULOXETINEHCL和非活性成分羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、蔗糖、糖球、滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯、十二烷基硫酸钠、明胶、FDCBLUENO2和氧化铁黄。0005中国原研专利CN1106191C公开了甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括A由度洛西汀和可药用赋形剂构成的药芯；B可有。
7、可无的隔离层；C含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和可药用赋形剂的肠溶层；D可有可无的修饰层。该制剂使用特定的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为肠溶层，并且在使用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸的情况下，需要通过氨水中和聚合物。众所周知，氨水具有强烈的刺激性，同时氨水易挥发，生产过程中难于准确称量。0006中国专利CN100362996C提供了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法，该专利公开了一种肠溶微丸，为保证度洛西汀溶出，该专利采用固体分散技术制备的盐酸度洛西汀上药层。该技术采用泊洛沙姆溶解于适量的乙醇溶液中，加入处方量度洛西汀、右旋糖酐、半乳糖在烘箱中烘干制得度洛西汀固体分散体。该制备过程采用较复杂的固体分散。
8、体技术制备活性层，同时需使用无水乙醇有机溶剂。0007中国专利CN101686947A提供了一种度洛西汀制剂，该专利公开了一种由特定肠溶材料羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP作为肠溶材料制备的度洛西汀肠溶制剂。说明书CN104107169A2/5页40008中国专利CN101448493A提供了一种度洛西汀盐酸盐延迟释放缓释配制剂，采用至少一种特定的肠溶材料选自羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP和甲基丙烯酸共聚物肠溶材料制备而成，其中度洛西汀和聚乙烯比咯烷酮需溶解于95的乙醇和纯化水后上药包衣。由于在生产过程中使用到95乙醇，因此生产过程中需要特殊的防爆设备。0009因此，我们希望开发一种。
9、盐酸度洛西汀肠溶丸芯，它在含有盐酸度洛西汀生理活性物质的丸芯上涂布包覆上了特殊的功能性的隔离层，能够适应任意的肠溶材料，且不需要对活性物质盐酸度洛西汀采用特殊制剂的方法加以处理，而且生产过程中无需使用乙醇等有机溶剂，从而具有更广泛的生产适应性和更低的生产成本，具有更理想的商业意义。发明内容0010本发明所提供的的盐酸度洛西汀肠溶组合物，包含A含有盐酸度洛西汀的丸芯、B包围盐酸度洛西汀含药丸芯的隔离层、C肠溶层、D修饰层，其中隔离层包括坍塌层和分离层。0011对于盐酸度洛西汀肠溶制剂而言，由于盐酸度洛西汀的酸不稳定性导致的其与酸性基团的肠溶材料发生意想不到的交互反应，因此在盐酸度洛西汀与肠溶层之。
10、间需要一个分离层，该分离层可以有效的隔离盐酸度洛西汀和肠溶层，使之成为有效的肠溶制剂。0012根据本发明所提供的盐酸度洛西汀肠溶药物组合物，其中盐酸度洛西汀肠溶微丸的隔离层起特殊的双重结构作用，1起隔离肠溶层和含药层的作用，保护活性成分盐酸度洛西汀稳定于任意的肠溶材料，2起坍塌作用，促进盐酸度洛西汀的释放。0013盐酸度洛西汀具有高度的酸不稳定性，肠溶剂型是其最佳的制剂形式。但盐酸度洛西汀与许多已知的肠溶材料中的酸性基团反应，形成溶解缓慢的甚至不能溶解包衣。美国礼来公司专利US5508276公开了盐酸度洛西汀肠溶丸剂，丸中采用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS作为肠溶衣。为了减少活性物质与醋。
11、酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS酸性基团之间的反应，选用特殊的具有琥珀酰基团在428之间的同类材料，因此生产过程中需使用氨水中和部分酸性集团。本发明人经过研发发现，当盐酸度洛西汀含药丸芯外包特殊的分离层，从而保证在药物储存期内有效的分离活性成分度洛西汀和肠溶材料，达到提高盐酸度洛西汀肠溶胶囊中盐酸度洛西汀的稳定性。0014根据本发明，“分离层”指的是主要由水溶性成膜剂和高水溶性固体微粉赋形剂构成的分隔盐酸度洛西汀含药丸芯和肠溶层之间的惰性层，它可以阻止盐酸度洛西汀与肠溶材料产生交互反应，产生药物释放方面的缺陷。0015中国专利CN100362996C提供了一种度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法。
12、，该专利公开了一种肠溶微丸，为保证度洛西汀溶出，该专利采用固体分散技术制备的盐酸度洛西汀上药层。本发明人经过研究发现，采用坍塌层可以促使盐酸度洛西汀肠溶制剂的肠衣快速有效的溶解，进而能解决盐酸度洛西汀肠溶制剂药物释放方面的缺陷，并且适用于任意的常用肠溶材料，具有广泛的生产适应性，更适于进行商业化生产，其商业意义是不言而喻的。0016本发明人经过研究发现，盐酸度洛西汀载药丸芯含分离层不含坍塌层或者含坍塌层不含分离层，盐酸度洛西汀肠溶胶囊的药物释放方面均偏慢，盐酸度洛西汀载药丸芯外只有包含分离层和坍塌层后才能保证盐酸度洛西汀释放。说明书CN104107169A3/5页50017根据本发明，“坍塌层。
13、”指的是直接粘附在盐酸度洛西汀含药丸芯外容易剥离的包衣层，其特征是其膜层构成中含有水溶性成膜剂和高水溶性固体微粉赋形剂，其中水溶性成膜剂是低浓度的，高水溶性固体微粉赋形剂是高浓度的，因而具有大量的毛细管孔洞，在毛细管水化作用下能迅速溶解离开含药丸芯，同时带走表面覆盖的肠溶层，从而避免肠溶层对载药丸芯释放的影响。但坍塌层中毛细管孔洞也将导致盐酸度洛西汀肠溶制剂出现药物释放方面的缺陷，原因是小分子活性物质盐酸度洛西汀可以迁移出毛细管孔洞与活性物质接触产生不利的交互反应，影响盐酸度洛西汀肠溶制剂的释放。0018根据本发明，术语“分离层”指的是包围在坍塌层外面的包衣层，其特征是其膜层构成中水溶性成膜剂。
14、是高浓度的，因而具有高度的致密性，在“坍塌层”的外面形成一层致密的保护层，阻碍活性成分通过“坍塌层”中大量的毛细管孔洞溢出与肠溶层接触而出现药物释放方面的缺陷。从而从设计上保证了盐酸度洛西汀肠溶丸芯可以用任意的肠溶材料制备。0019根据本发明，组成“隔离层”的水溶性成膜剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇。0020根据本发明，组成“隔离层”的高水溶性固体微粉赋形剂选自甘露醇、半乳糖、麦芽糖、乳糖及蔗糖中的一种或多种。0021根据本发明，组成“隔离层”的水溶性成膜剂和高水溶性固体微粉赋形剂是通过配置成包衣溶液利用薄膜包衣工艺施加在盐酸度洛西汀含药丸芯上的。此类包衣溶液可以是配制的，也。
15、可以在市场上获得的，例如薄膜包衣预混剂OPADRYAMB、YS17006、OYB28920、03K19229，由COLORCON，LTDUS美国制造的。0022根据本发明，构成“坍塌层”的水溶性成膜剂是低浓度的，其浓度最高不超过25，优选不高于15，最优选不高于5。0023根据本发明，“坍塌层”的量为盐酸度洛西汀含药丸芯的量2545W/W、优选为3040W/W。0024根据本发明，构成“分离层”的水溶性成膜剂是高浓度的，其浓度最低不低于50，优选不低于70，最优选不低于90。0025根据本发明，“分离层”的量为坍塌层量的1040W/W，优选为1535W/W。0026根据本发明，“W/W”表示的。
16、是质量比。0027根据本发明所提供的的盐酸度洛西汀肠溶组合物，其肠溶衣选自任意的肠溶材料，优选为甲基丙烯酸树脂、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯。此类包衣溶液可以是配制的，也可以在市场上获得的，例如L30D55由EVONIKDEGUSSA，LTD德国制造的、93A18925由COLORCON，LTDUS美国制造的。0028因此，深入地说，本发明的目的在于使用特殊隔离层结构的盐酸度洛西汀肠溶丸芯可采用任意肠溶材料生产，生产适应性更好，因而更适于进行商业化生产。0029根据本发明所述盐酸度洛西汀肠溶药物组合物的制备方法，包含如下过程0030A在空白丸芯上使用含有盐酸度洛西汀和粘合剂的包。
17、衣液进行包衣，得到含有盐酸度洛西汀丸芯；0031B在含有盐酸度洛西汀的载药微丸上使用含有水溶性成膜剂、赋形剂和抗粘剂的说明书CN104107169A4/5页6包衣液进行包衣，得到包有药物层和坍塌层的载药微丸；0032C在包有药物层和坍塌层的载药微丸上使用含有水溶性成膜剂的包衣液，得到包有药物层、坍塌层和分离层的载药微丸；0033D在包有药物层、坍塌层和分离层的丸芯上使用含有肠溶材料的包衣液进行包衣，得到盐酸度洛西汀肠溶丸芯；0034E在盐酸度洛西汀肠溶丸芯上使用具有防潮性能的胃溶型包衣液进行包衣。具体实施方式0035通过以下的具体实施例，可以更具体的说明本发明。但本发明不局限于以下实施例。0036实施例00370038说明书CN104107169A5/5页70039据美国药品食品监督管理局FDA所公开的美国礼来公司申请文件NDAAPPLNO21427，采用如下的溶出测定方法评价上述制剂。00400041该结果表明，本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶微丸适用于任意的肠溶材料，有极佳的可生产性。说明书CN104107169A。