萘并噻嗪正变构的AMPA受体调节物PAARM.pdf

萘并噻嗪正变构的AMPA 受体调节物(PAARM)
    本发明是关于新颖正变构的AMPA受体调节物，其制备方法及其作为药物组合物的用途。

    在结构上类似于根据本发明化合物的化合物，描述于WO 9967242中的具有抗菌活性的卡贝培南(carbapenem)衍生物，其中萘并[1，8-de]-2，3-二羟-1，1-二氧化物-1，2-噻嗪是用作合成的成分。

    根据本发明的化合物，为通式(I)的化合物，

    

    其中

    R¹代表一个选自以下的基团：氢、可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、-SO₂H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₆-烷基、-O、苯基-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷基-NR⁶R⁷，以及-C₁-C₄-烷基-O-C₁-C₄-烷基以及C₃-C₆-环烷基，

    R²，R³可相同或不同，它代表一个选自以下的基团：氢、可任选地由1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-NO₂、-SO₂H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₆-烷基、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₄-烷基-NR⁶R⁷以及-C₁-C₄-烷基-O-C₁-C₄-烷基以及C₃-C₆-环烷基等，或

    R¹和R²可共同代表一个C₄-C₆-亚烷基桥，

    R⁶、R⁷可相同或不同，代表氢、C₁-C₄-烷基或是-CO-C₁-C₄-烷基，

    R⁸、R⁹可以相同或不同，代表氢或C₁-C₄-烷基，

    R⁴可以是相同或是不同，代表选自以下的一个基：可任选地由1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、苯基-C₁-C₄-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-SO₂H、-SO₃H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-SO₂-NR⁶R⁷、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-NR⁶R⁷，以及可任选地被卤素原子、-NO₂、-SO₂H或是C₁-C₄-烷基单取代或多取代的芳香基，

    R⁵可相同或不同，代表选自以下的一个基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、苯基-C₁-C₄-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-SO₂H、-SO₃H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-SO₂-NR⁶R⁷、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-NR⁶R⁷，以及可任选地被卤素原子、-NO₂、-SO₂H或是C₁-C₄-烷基单取代或多取代的芳香基，以及

    n、m可以是相同或是不同，并为0、1、2或3，

    其条件为萘并[1，8-de]2，3-二羟-1，1-二氧化物-1，2-噻嗪不包括在内，其可任选地为不同形式的对映体和非对映体，以及在药理学上可接受的盐类。

    优选的化合物为通式(I)中的化合物，其中R¹代表选自以下地基：氢、可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、-SO₂H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₆-烷基、-O、-C₁-C₄-烷基-NR⁶R⁷，以及-C₁-C₄-烷基-O-C₁-C₄-烷基、苄基，

    R²，R³可相同或不同，并代表一个选自以下的基：氢、可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-NO₂、-SO₂H、-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₆-烷基、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-C₁-C₄-烷基-NR⁶R⁷以及-C₁-C₄-烷基-O-C₁-C₄-烷基，或

    R¹和R²可共同代表一个C₄-C₆-亚烷基桥，

    R⁶、R⁷可以相同或不同，并可代表氢、C₁-C₄-烷基或是-CO-C₁-C₄-烷基，以及

    R⁴可相同或不同，并代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-SO₂H、-SO₃H、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基以及-NR⁶R⁷，

    R⁵可以相同或不同，并代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-SO₂H、-SO₃H、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基以及-NR⁶R⁷，以及

    n、m可以相同或不同，并表示0、1或2，

    可任选地为其对映体及非对映体，以及在药理学上可接受的盐类。

    特别优选的通式(I)的化合物，其中

    R¹代表氢、C₁-C₄-烷基或是苄基，

    R²、R³可以相同或不同，并代表氢或C₁-C₄-烷基，或是

    R¹和R²共同代表一个亚丁基桥，以及

    R⁴可以相同或不同，代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基以及-NR⁶R⁷，

    R⁵可以相同或不同，代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-CN、-NO₂、-COOH、-CO-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-CO-NR⁶R⁷、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基以及-NR⁶R⁷，以及

    n，m可相同或不同，并表示0、1或2，

    其可任选地为对映体及非对映体，以及在药理学上可接受的盐类的不同形式。

    特别优选的通式(I)的化合物，其中

    R¹、R²、R³可相同或不同，代表氢或是C₁-C₄-烷基，

    R⁴可相同或不同，代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-NO₂、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-C₁-C₆-烷基、以及-NR⁶R⁷，

    R⁵可相同或不同，代表一个选自以下的基：可任选地被1个或多个卤素原子取代的C₁-C₆-烷基、卤素、-NO₂、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-O-CO-O-C₁-C₄-烷基、-O-C₁-C₆-烷基、以及-NR⁶R⁷，以及

    n，m可相同或不同，表示0、1或2，

    其可任选地为其对映体及非对映体，以及其在药理学上可接受的盐类形式。

    根据本发明特别重要的是通式(I)中的化合物，其中R¹代表甲基、乙基、异丙基、正丁基或是苄基，

    可任选地为其对映体及非对映体，以及其在药理学上可接受的盐类的不同形式。

    特别优选的通式(I)的化合物，其中

    R¹代表甲基，

    可任选地为其药理学上可接受的盐类的形式。

    也特别优选的通式(I)中的化合物，其中

    R¹代表甲基，

    R²、R³代表氢，

    R⁴、R⁵可相同或不同，可代表卤素，优选为氟、氯、溴，最佳则为氟或氯，以及

    n，m可相同或不同，并表示0、1或2，优选为0或是1，可任选地为其药理学上可接受的盐类。

    除非另有指定，否则所用的烷基，为具有1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子的支链以及直链烷基，实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基以及己基，甲基，乙基、丙基或丁基也可任选地以缩写Me、Et、Pr或Bu表示。除非另有指定，否则定义丙基、丁基、戊基以及己基也包括所提及的其所有可能的异构体形式。因此，例如，丙基包括正-丙基和异丙基；丁基包括异丁基、仲丁基以及叔丁基等等。

    在上述烷基中，1个或多个氢原子可任选地被氟、氯、溴或碘等卤素原子所取代，优选取代基为氟及氯，取代基氟最佳。如需要，烷基中的所有氢原子都可以被取代。

    在苯基-C₁-C₄-烷基中所提及的烷基，可以是支链或直链形式，除非另有指定，苄基和苯乙基为优选的苯基-C₁-C₄-烷基基团，苄基特佳。

    在-SO₂-C₁-C₆-烷基、-SO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₆-烷基、-CO-C₁-C₄-烷基、-C₁-C₄-烷基-NR⁶R⁷、-C₁-C₄-烷基-O-C₁-C₄-烷基、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-O-CO-C₁-C₄-烷基、-CO-O-C₁-C₄-烷基或是-O-CO-O-C₁-C₄-烷基中所提到的烷基，可以是具有1至6个碳原子的支链或直链，以1至4个碳原子优选，1至3个碳原子较佳，最好为1至2个碳原子。

    除非另有指定，否则C₄-C₆-亚烷基桥可以是具有4至6个碳原子的支链及直链的亚烷基基团，例如n-亚丁基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基等等，n-亚丁基桥为特佳。芳香基为一个具有6至10个碳原子的芳香环，优选为苯基。

    在上述的芳香基中，1个或多个氢原子可任选地被卤素原子、-NO₂、-SO₂H或是-C₁-C₄-烷基所取代，优选为氟、氯、-NO₂、乙基或是甲基，最佳为氟或甲基所取代。

    C₃-C₆-环烷基代表具有3至6个碳原子的饱和环烃碳基，例如环丙基、环丁基、环戊基或是环己基。

    除非另有指定，卤素是指氟、氯、溴及碘，优选为氟、氯及溴，较佳为氟及氯，最佳为氟。

    如所述的，通式(I)的化合物或其不同的对映体及非对映体，可以转化成其盐类，特别是在药物上使用的，转化成为生理上以及药学上可接受的盐类。这些盐类一方面是式(I)的化合物和无机酸或有机酸形成在生理学上以及药物学上可接受的酸加成盐的形式；另一方面，其中R¹为氢的式(I)中化合物，可以通过与无机碱反应，而转化成生理学上以及药物上可接受的盐并以碱金属或是碱土金属阳离子作为抗衡离子。这些酸加成盐类可以例如，使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸而进行制备，也可以使用上述酸的混合物。在制备其中R¹代表氢的式(I)化合物的碱金属以及碱土金属盐时，优选使用碱金属及碱土金属的氢氧化物及氢化物，碱金属的氢氧化物及氢化物，特别优选是钠及钾，而氢氧化钠以及氢氧化钾为特佳。

    根据本发明的化合物，可以以本身已知的方法进行制备，以下的一般合成法1及2示于下列图解1以及2中，是不受其内容限制而说明本发明的方法。

     方法1

     图解1

    

    由式(II)的化合物开始，通过磺化后再氯化，制备式(III)的化合物，与氨基乙酸的衍生物缩合后得到式(IV)化合物，并加入磷酸环化而得到目的化合物(I)。

    根据本发明的化合物的一般制备法，与图解1一起详细描述于以下。

     萘的磺化(II)：

    取约10毫摩尔的萘衍生物于2至100毫升，优选为3至80毫升，最佳约4毫升的乙酸酐中，并在0至50℃，优选在5至20℃，特佳约18℃下，加入10至100毫摩尔，优选11至80毫摩尔，特佳11毫摩尔的浓硫酸，在20至100℃之下，优选约25℃下，搅拌2至16小时后，优选约5小时后，将混合物注入饱和的NaCl溶液中，分离所形成的结晶。

    乙酸酐可以用二氯甲烷、二异丙醚、乙酸乙酯、氯仿、甲苯、苯或是1，4-二氧芑替代，同时可使用发烟硫酸、三氧化硫、硫酸氯(chlorine sulphate)或是其组合物作为浓硫酸的替代物。

     萘-1-磺酸氯化物的合成(III)：

    将约10毫摩尔的萘-1-磺酸，与10至500毫摩尔，优选佳约90毫摩尔的三氯氧化磷，以及8至50毫摩尔，优选约10毫摩尔的亚氯化磷，相继合并，并且在20至100℃下，优选在回流下，加热2至16小时，优选约5小时，然后将反应混合物蒸发并与水组合，以有机稀释剂萃取后，干燥合并的有机萃取物，并从溶剂中脱出，所得的粗制产物可不进行净化，而用于在随后的步骤中。

    可使用亚硫酰氯、五氯化磷、磷酸/氯的混合物或是光氯代替三氯氧磷/五氯化磷混合物。反应也可以在稀释剂乙酸乙基酯、水、乙腈、N，N-二-甲酯乙酰胺、环丁砜、DMF、己烷或是二氯乙烷中进行。

     萘-1-磺酰基-氨基乙酸的合成：

    将约10毫摩尔的氯硫酰-萘，10至100毫摩尔，较佳为11至30毫摩尔，最佳约12毫摩尔的氨基乙酸，以及10至100毫摩尔，优选11至30毫摩尔，最佳约12毫摩尔的氢氧化钠，溶解于水以及甲苯中，将反应混合物在0至110℃，优选约65℃下搅拌2至16小时，然后进行相分离，将液相酸化并萃取，将合并的有机萃取物进行干燥并蒸发，可以色层分析法进行纯化。

    可以使用三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或是氢化钠以代替氢氧化钠，而可以使用四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、二氧芑、丙酮、苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或乙腈，以代替甲苯。

     萘-1-磺酰-氨基乙酸的环化(IV)

    将约10毫摩尔的萘-1-磺酰-氨基乙酸，与10至200克，优选约40克的多磷酸相结合，并且在20至110℃，优选在75至95℃，最佳约80℃下，搅拌2至16小时，优选约5小时，然后将反应混合物注入水中并萃取，将合并的有机萃取物进行干燥并蒸发，将残留物进行纯化。

     方法2

     图解2

    

    将作为方法1的中间产物得到的式(III)化合物，与伯胺反应而得到式(V)化合物，然后在强酸存在下加入式R²R³C＝O的化合物进行环化，而得到目的化合物(I)。

    为了制备其中R¹以及R²代表氢的式(I)化合物、可使用低聚甲醛、三噁烷或福尔马林，并可使用甲磺酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸或多磷酸作为强酸。

    根据本发明化合物的一般制备法，参阅图解2详细描述于下。

     萘-磺酰胺的合成(V)：

    将约10毫摩尔的氯磺酰-萘(III)与伯胺的酒精溶液(10至1000毫摩尔于5至200毫升中，例如，200毫摩尔于50毫升的乙醇中)合并，然后加热至0至100℃2至16小时，优选约5小时，优选进行回流，然后将反应混合物蒸发并进行纯化。

    也可使用甲苯、苯、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氢呋喃、水、乙腈、乙酸酐、丙酮、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二氧芑、或己烷以替代乙醇溶剂。

     环化萘-1-磺酰胺(V)以形成目的化合物(I)：

    将约10毫摩尔的萘-1-磺酰胺加入到0至100毫升，优选20至80毫升，最佳约40毫升的甲基磺酸中，并且与3至50毫摩尔，优选为4至30毫摩尔，最佳5毫摩尔的三噁烷在0至100毫升，优选约12毫升的三氟乙酸中的溶液相合并。反应混合物在20至100℃，优选在30至80℃，最佳在35℃下，搅拌2至16小时，优选5小时，然后注入冰水中，将合并的有机萃取物进行萃取并干燥后再将溶液蒸发，将粗制产物进行纯化。

    可以使用低聚甲醛或福马林取代三噁烷；并可使用三氟二乙醚硼、乙酸、多磷酸、磷酸或硫酸取代三氟乙酸；乙酸酐或二氯甲烷可用作稀释剂。

    通式(I)的新颖化合物可以以类似于以下的合成实施例而进行合成，无论如何，这些实施例仅仅作为方法实例以说明本发明，并不限制其主要方法。

     2-甲基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物的合成(实施例1)：

    将2.21克的N-甲基-1-萘磺酸酰胺，在35℃下溶解于25毫升的甲基磺酸中，并且与0.30克的三噁烷在8毫升的三氟乙酸中的溶液合并，在室温下搅拌2小时后，将反应混合物注入于300毫升的冰水中，通过过滤将固体分出，以100毫升的水洗涤并干燥过夜，从甲基环己烷中结晶后分离出白色固体产物，产量：2.20克，熔点：136℃。

     6-氯基-2-甲基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物的合成(实施例2)：

    将0.45克的5-氯-萘-1-磺酸-N-甲酰胺，在35℃下溶解于6.8毫升的甲基磺酸中，并与0.07克三噁烷在2毫升三氟乙酸中的溶液合并，在35℃下搅拌2小时后，将反应混合物注入100毫升的冰水中，并且以乙酸乙酯萃取水相，收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，在真空下蒸发然后以色层分析进行纯化，产量：0.41克，熔点：150℃。

     2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物的合成(实施例3)：

    萘-1-磺酸叔丁酰胺：

    将8毫升的叔丁胺置入50毫升的氯仿中，冷却至0℃，并逐滴加入在45毫升氯仿中的5.75克的1-萘酸氯化物，然后将混合物在室温下搅拌24小时，在真空下蒸馏浓缩后，将所得的残留物溶解于二氯甲烷中，并以2N盐酸洗涤，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，在真空下蒸发，产量：5.48克。2-叔-丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-3-酮：

    将4.36克的萘-1-磺酸叔丁基酰胺置入80毫升的四氢呋喃中，冷却至-10℃，并小心地滴加29毫升的N-丁基锂(1.6摩尔在己烷中的溶液)，混合物首先在-10℃下搅拌0.5小时，然后在室温下3小时，然后冷却至-5℃，并在0.25小时内导入由干冰所得的CO₂。反应混合物在室温下搅拌2.5小时然后与水合并。将溶液注入4N盐酸中并且以乙酸乙酯萃取，将收集的有机萃取物以硫酸钠进行干燥，并在真空下蒸发后以色层法进行纯化，产量：0.42克。2-叔-丁基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物：

    将0.17克的2-叔-丁基-1，1-二氧代-1，2-二氢-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-3-酮在室温下悬浮于2毫升的四氢呋喃中，加入1.17毫升的硼烷-四氢呋喃复合物(1摩尔溶液)，然后将混合物搅拌下回流100小时，再将总量为8.2毫升的1M硼烷-四氢呋喃复合物溶液分数次加入，反应混合物与2毫升的2N盐酸及2毫升甲醇合并，然后搅拌下回流12小时，加入2毫升氨水并滤出任何晶体，以乙酸乙酯萃取滤液，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，在真空下蒸发后，得到的残留物以色层法进行纯化，产量：0.06克。

    2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物：

    将0.06克的2-叔-丁基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物溶解于1毫升的二氯甲烷中，并加入0.02毫升的三氟乙酸，然后在回流温度下将混合物搅拌总共22小时，并在室温下搅拌96小时，同时在此期间将总共0.07毫升的三氟乙酸加入，将反应混合物在真空下蒸发并以色层法纯化，产量：0.034克，熔点：206-207℃。

     [2-(1，1-二氧代-1H-3H-1λ⁶-萘并[1，8-de]噻嗪-2-基)乙基]二甲胺的合成(实施例4)：

    将0.028克的氢化钠悬浮在0.5毫升的二甲基甲酰胺中，并加入0.073克的2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物在1毫升的二甲基甲酰胺中的溶液，然后分批加入0.053克的二乙基氨基乙基氯氯化氢。反应混合物在室温下搅拌18小时然后注入冰水中，混合物以二氯甲烷萃取，并将收集的有机萃取物，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发后得到的残留物以色层法纯化，产量：0.035克，熔点：97-98℃。

     N-(2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-6-基)-乙酰胺的合成(实施例5)：

    5-乙酰氨基-萘-1-磺酰氯：

    将1.40克的5-乙酰氨基-萘-1-磺酸与2.23克的五氯化磷相合并，并在60℃下搅拌4小时，然后将溶液注入冰水中并以二氯甲烷萃取，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，产量：1.10克。

    N-(5-甲基氨磺酰-萘-1-基)-乙酰胺：

    将1.10克的5-乙酰氨基-萘-1-磺酰氯溶解于8毫升的乙醇中，并滴加8毫升的甲胺在乙醇中的溶液，然后将所得混合物在回流温度下搅拌3.5小时，并且在真空下蒸馏掉溶剂，残留物以色层法纯化，产量：0.50克。

    N-(2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-6-基)-乙酰胺：

    将0.25克的N-(5-甲基氨磺酰-萘-1-基)-乙酰胺在35℃下溶解于3.4毫升的甲基磺酸中，并与0.027克三噁烷在1毫升三氟乙酸中的溶液相合并，在35℃下搅拌6小时后，将反应混合物注入冰水中并且以乙酸乙酯萃取水相，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，在真空下蒸发并以色层法纯化，产量：0.136克，熔点：189-190℃。

     2-(1，1-二氧代-1H，3H-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-2-基)-乙酰胺的合成(实施例6)：

    8-叔-丁基氨磺酰-萘-1-羧酸：

    将4.36克的萘-1-磺酸叔丁酰胺置入80毫升四氢呋喃中，冷却至-10℃，并小心地滴加29毫升的N-丁基锂(1.6摩尔的己烷溶液)，混合物首先在-10℃下搅拌0.5小时，然后在室温下3小时，然后冷却至-5℃，并且在0.25小时内导入由干冰所得的CO₂，反应混合物在室温搅拌2.5小时并与水合并，溶液注入4N盐酸中并且以乙酸乙酯萃取，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，并在真空下蒸发后以色层法纯化，产量：1.19克。

    1，1-二氧代-1，1-二氢-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-3-酮：

    取0.25克的多磷酸并加入0.15克8-叔-丁基氨磺酰-萘-1-羧酸，混合物在150℃下搅拌4小时，然后将反应混合物注入冰水中并且以乙酸乙酯萃取水相，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，并在真空下蒸发，产量：0.07克。2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物：

    将0.07克的1，1-二氧代-1，1-二氢-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-3-酮溶解在2毫升的四氢呋喃中，然后小心地逐滴加入1.2毫升的1摩尔硼烷-四氢呋喃复合物，混合物在回流温度下搅拌18小时，反应混合物与1.5毫升2N盐酸及2毫升甲醇相合并，然后在回流温度下搅拌2小时，加入2毫升氨水，并滤掉任何形成的晶体，以乙酸乙酯萃取滤液，将收集的有机萃取物以硫酸钠干燥，在真空下蒸发后，产量：0.06克。

    2-(1，1-二氧代-1H，3H-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-2-基)-乙酰胺：

    将0.011克的氢化钠悬浮于0.5毫升的二甲基甲酰胺中，并加入0.06克的2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物在1毫升二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在室温下搅拌1小时然后分批加入0.042克的2-溴乙酰胺，然后混合物在室温下搅拌18小时，将反应混合物注入冰水中并以二氯甲烷萃取，将收集的有机萃取物，以硫酸钠干燥，并在真空下蒸发后以色层法纯化，产量：0.043克，熔点：195-196℃。

     7-羟基-2-甲基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物的合成(实施例7)：

    将0.6克7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物溶解在23毫升的二氯化甲烷中，并将溶液冷却至-78℃，滴加2.3毫升三溴化硼(1摩尔于二氯化甲烷中的溶液)，然后将混合物在室温下搅拌24小时，在真空下蒸发并且将残留物以色层法纯化，产量：0.36克，熔点：245-246℃。

     2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ⁶-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-7-基羧酸甲基酯的合成(实施例8)：

    将0.11克的7-羟基-2-甲基-2，3-二氢-萘并[1，8-de][1，3]噻嗪-1，1-二氧化物和0.061毫升的三乙胺置于2毫升甲苯中并冷却至0℃，滴加0.037毫升的氯甲酸甲酯，然后将混合物在室温下搅拌5小时，然后将悬浮液注入冰水中并以乙酸乙酯萃取，将收集的有机萃取物，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发后以色层法纯化，产量：0.065克，熔点：161-162℃。

    特别是类似于上述程序得到以下式IA的化合物。

    

    表1

    实施例      R¹         R²        R³      R⁴      R⁵     R⁶      熔点[℃]

    9           CH₃        H          H        H        H       Br       226-227

    10          CH₃        NO₂       H        H        H       H        264-265

    11          CH₃        H          H        OCH₃    H       H        174-175

    12          CH₃        H          H        F        H       H        129-130

    13          CH₃        H          H        Br       H       H        163-164

    14          CH₃        H          H        CH₃     H       H        142-143

    15          CH₃        H          H        I        H       H        192-193

    16          CH₃        H          I        H        H       H        160-161

    17          CH₃        H          NO₂     H        H       H        169-170

    18          CH₃        H          OH       H        H       H        160-161

    19          CH₃        N(CH₃)₂  H        H        H       H

    20          CH₃        H          H        H        H       N(CH₃)₂

    21          CH₃        i-Pr       H        H        iso-Pr  H

    22          CH₃        H          OCOMe    H        H       H

    23          CH₃        H          F        H        H       H

    已发现通式(I)的化合物具有在治疗领域上广泛使用的特性，特别要提到的是，在这些应用中，起AMPA受体的正调节作用。

    根据本发明化合物作为AMPA受体调节剂的效应，可在由表现AMPA受体功能的细胞上以电生理学测得，已进行的研究是视测试物质是否对诱导激动剂电流有正变构影响。

    测试是在0.3微摩尔和300微摩尔间的浓度下进行。

    表2：诱导激动剂电流的强化(+活性良好，++活性极佳)    实施例    活性    1    +    2    ++

    这种新颖化合物也可用于治疗其中神经性网络因功能受损或其功能受限而需要AMPA受体的疾病状况下。

    因此通式(I)的化合物可使用于痴呆症、神经变性的或是精神性疾病，并用于神经性变性紊乱和不同起源的大脑局部性缺血，优选是用于精神分裂症或是学习和记忆紊乱。

    以下也包括在内：癫痫、低血糖、缺氧、缺氧症、大脑创伤、脑水肿、肌萎缩性侧索硬化、亨庭顿氏症、老年痴呆症、性功能障碍、感觉/运动功能紊乱、记忆构成、运动机能亢进(特别是儿童)、低血压、心脏缺损、脑压(颅内压增加)、局部缺血性以及出血性中风、心脏阻滞的整体性大脑局部缺血、急性和慢性神经痛、糖尿病性多神经症、耳鸣、产期窒息、精神病、帕金森氏症以及忧郁症，以及相关的焦虑症。

    这种新颖化合物也可和使用于相同适应症的其他活性物质相组合，或例如类精神安定剂、脑代谢改善剂、精神兴奋剂等等，它们可以是局部给药、口服、经皮给药、经鼻给药、胃肠外给药或是吸入给药，此外，通式(I)的化合物或其盐类也可以与其他种类的活性物质相组合。

    通式(I)的化合物可单独给药或与根据本发明物的其他活性物质相组合，也可以与药理学上的其他活性物质相组合，适当的制剂包括，例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、注射用的特定溶液(皮下注射、静脉注射、肌肉注射)以及输液剂、酏剂、乳剂或是散状粉剂。药理学上的活性物质(s)的含量范围必须占总组合物的0.1至90wt.-％之间，优为0.5至50wt.-％之间，即，其总量必须足以达到以下说明的测量范围。适当的片剂可以由，例如将活性物质(s)与已知辅剂相混合而取得，辅剂例如碳酸钙、硫酸钙或乳糖的惰性稀释剂；诸如玉蜀淀粉或藻酸的崩解剂；诸如淀粉或明胶的粘结剂；诸如硬脂酸镁或是滑石的润滑剂和/或用以延迟释放的制剂，如甲基纤维素、苯二甲酸酯酸、纤维素或是聚乙烯醋酸盐，片剂也可以包含有多层。

    包衣片剂可通过将类似于片剂制备的芯使用一般用于药片包衣的物质，例如可立丁或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖包覆而制备，要达到延迟释放或防止不相容性则芯可以包覆多层，同样地，片剂的包衣可以包含多层以达到延迟释放，可以使用上述片剂用的助剂。

    含有活性物质或本发明的组合物的糖浆或酏剂，可以另外含有如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖的甜味剂以及增味剂；例如香草醛或是橙萃取物的调味剂。它们也可以包含悬浮助剂或诸如羧甲基纤维素钠的增稠剂；诸如脂肪酸与环氧乙烷的缩合产物的润湿剂；或是如对-羟基苯甲酸盐的防腐剂。

    注射用溶液以及输液用溶液以一般的方式制备，例如添加等渗剂、如p-羟基苯甲酸盐的防腐剂、或如乙二胺四乙酸的碱金族盐类的稳定剂，也可以选择使用乳化剂和/或分散剂，当使用水作为稀释时，例如有机溶剂也可任选地用作溶剂化物或是溶解助物，并转移至注射小瓶或安瓿或是注入用瓶中。

    包含一种或多种活性物质或是活性物质的组合物的胶囊，可通过例如混合活性物质和诸如乳糖或山梨糖醇的惰性载体，并将其包装至明胶胶囊内而制备。

    适合的栓剂则可例如通过和用于此目的的载体，如中性脂肪或是聚乙二醇或其衍生物混合而制造，可以使用的辅剂包括，例如，水、药理学上可接受的有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、蔬菜油(例如花生油或芝麻油)、单元醇或多元醇(如乙醇或甘油)、例如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)的载体、合成矿物粉(例如高分散性的硅酸以及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖以及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸盐液、甲基纤维素、淀粉以及聚乙烯吡烷酮)以及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸以及月桂硫酸钠)。

    制剂可通过一般方式给药，优选为口服或是经皮途径，特佳为口服。口服用片剂，当然除了上述的载体外可含有如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙的添加物，以及和不同的添加剂如淀粉，优选为土豆粉、明胶及其类似物一起。此外，同时在制片剂工序中可以使用如硬脂酸镁、月桂硫酸钠以及滑石的润滑剂，如果呈水状悬浮剂的情况下，则除了上述助剂外活性物质还可与不同的增味剂或染料组合。

    对于非经胃肠途径，则可以使用具有适当液态载体的活性物质的溶液。

    静脉用的剂量为每小时由1至1000毫克，优选为每小时5以及500毫克之间。

    无论如何，有时必须依据体重、给药途径、个人对药物的反应、制剂的特性以及给药时的时间或间隔，而偏离所指定的药量，因此，在某些情况下，使用低于以上所给的最小剂量便已足够，然而在其他状况下则反而必须超过上限。当大量给药时，可将药量分为数次较小的剂量而分配在一天内较为适合。

    以下的制剂实施例是说明本发明，并且不限制其范围。

     药物制剂的实施例

    A)片剂每片含量

      活性物质                100毫克

      乳糖                    140毫克

      玉米淀粉                240毫克

      聚乙烯吡咯烷酮          15毫克

      硬脂酸镁5毫克

                              500毫克

    将细磨的活性物质与乳糖和一些玉米淀粉相混合，将混合物过筛，然后以溶于水中的聚乙烯吡咯烷酮溶液润湿，捏和，使成湿粒状并干燥，将粗粒、剩下的玉米淀粉以及硬脂酸镁过筛后并且混合。将混合物压制以制造出适当外形及大小的片剂。

    B)片剂每片含量

      活性物质                80毫克

      乳糖                    55毫克

      玉米淀粉                190毫克

      微晶纤维素              35毫克

      聚乙烯吡咯烷酮          15毫克

      羧甲基钠淀粉            23毫克

     硬脂酸镁2毫克

                             400毫克

    将细磨的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，将混合物过筛并与剩下的玉米淀粉以及水一起处理，使之形成粒状，并干燥及过筛，加入羧甲基钠淀粉以及硬脂酸镁并混合，将混合物压制以形成适当大小的片剂。

    C)安瓿溶液

      活性物质                50毫克

      氯化钠                  50毫克

      注射用水                5毫升

    将活性物质溶于自身pH值，或任选在pH值5.5至6.5下的水中，并且加入氯化钠使之等渗，将所得溶液滤去除热原，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，然后消毒并融合密封，安瓿含有5毫克、25毫克以及50毫克的活性物质。